段俊婷, 彭定瓊, 董　斌, 劉　鳳, 茅李莉

(中國民航總醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 北京, 100123)

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西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者血糖水平及心血管事件發(fā)生率的影響

段俊婷, 彭定瓊, 董斌, 劉鳳, 茅李莉

(中國民航總醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 北京, 100123)

摘要:目的探討西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病(T2DM)的臨床療效及安全性。方法將208例T2DM患者隨機(jī)分為二甲雙胍+西格列汀組(MET/SITA組)105例和二甲雙胍+阿卡波糖組(MET/DM組)103例，分別于服藥前、服藥后第12、24、48周檢測患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。隨訪記錄不良反應(yīng)和心血管事件發(fā)生率。結(jié)果MET/SITA組BMI顯著低于治療前和MET/DM組(P<0.01)。治療24和48周后，MET/SITA組FBG、2h PPG和HbA1c顯著低于治療前和MET/DM組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。隨訪發(fā)現(xiàn)，MET/SITA組心血管事件發(fā)生率顯著低于MET/DM組，且生存周期較長。結(jié)論西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM療效佳，且安全性高。

關(guān)鍵詞:2型糖尿病; 西格列汀; 二甲雙胍; 心血管事件

隨著社會發(fā)展，2型糖尿病(T2DM)已成為一種全球慢性流行病，發(fā)病率逐年升高。T2DM并發(fā)癥高發(fā)，易導(dǎo)致危及生命的心血管疾病，極大影響了患者的生活質(zhì)量。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，早于2006年已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床治療T2DM。西格列汀(Sitagliptin)作為最早的DPP-4抑制劑[1], 于2009年被中國批準(zhǔn)用于臨床。其可通過選擇性抑制腸促胰島激素來增加血漿內(nèi)活性形式的胰高血糖素樣多肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的濃度，從而有效降低空腹血糖(FBG)和餐后血糖，控制T2DM[2-3]。但西格列汀是否對患者心血管有影響一直存在爭議。本研究探討了西格列汀及二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM的臨床療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年6月―2012年6月在中國民航總醫(yī)院門診或住院的T2DM患者208例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)BG<11.1 mmol/L, 糖化血紅蛋白(HbA1c)7%～10%, 未出現(xiàn)顯著并發(fā)癥表現(xiàn)，無嚴(yán)重心腦血管病變及肝腎功能損害；排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病并發(fā)癥、應(yīng)激反應(yīng)、任何感染癥狀，以及心肺功能不全者。將患者隨機(jī)分為2組，其中二甲雙胍+西格列汀組(MET/SITA組)(n=105)，男59例，女46例；年齡40～64歲，平均(50.32±3.21)歲；病程(51.76±4.81)周；二甲雙胍+阿卡波糖組(MET/DM組)(n=103), 男55例，女48例；年齡42～66歲，平均(48.88±2.91)歲；病程(52.16±5.09)周。2組性別、年齡等一般資料無差異，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

所有患者入院后均經(jīng)健康宣教，控制飲食并積極運(yùn)動鍛煉，MET/SITA組采用口服西格列汀100 mg/d, 二甲雙胍1 500 mg/d(500 mg/片, 3次)治療；而MET/DM組給予二甲雙胍1 500 mg(500 mg/片, 3次)，阿卡波糖片150 mg/d(50 mg/片, 3次)。2組均長期服藥，治療期間，不使用其他類似降糖、降壓和降脂藥物。

1.3觀察指標(biāo)

分別于服藥前、服藥后第12、24、48周評估2組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h 血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，F(xiàn)INS代表空腹胰島素含量。

隨訪2年，觀察患者飲食控制情況，收集不良反應(yīng)及心血管事件資料。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，生存分析采用Kaplan-meier檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后血糖指標(biāo)比較

治療前，2組患者各項指標(biāo)均無顯著差異(P>0.05), 治療24周后，MET/DM組FPG、2 h PPG和HbA1c顯著高于MET/SITA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); MET/SITA組治療后BMI呈下降趨勢，而MET/DM組略有增加，且治療24周后顯著高于MET/SITA組(P<0.01), 見表1。

表1　2組治療前后血糖指標(biāo)變化

與同期MET/DM組比較, **P<0.01。

2.22組治療前后血脂指標(biāo)比較

治療前, 2組患者各項指標(biāo)均無顯著差異(P>0.05), 治療1年后, MET/SITA組患者HOMA-IR和HbA1c顯著低于MET/DM組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01); MET/SITA組TG、TC、LDL-C略低于治療前和MET/DM組，但無顯著差異(P>0.05), 見表2。

表2　2組治療前后血脂指標(biāo)變化

與同期MET/DM組比較，**P<0.01。

2.3隨訪情況

隨訪2年，不良反應(yīng)事件MET/DM組發(fā)生18例，MET/SITA組8例，其中2組不良事件中腹瀉發(fā)生率最高；而低血糖作為降血糖藥物最常見的不良反應(yīng)事件，在2組中發(fā)生率均較低。MET/DM組心血管事件發(fā)生率為5.82%, 顯著高于MET/SITA組的1.85%。MET/SITA組心血管事件發(fā)生率較MET/DM組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表3。對其進(jìn)行Kaplan-meier檢驗(yàn)，顯示MET/SITA組生存周期長于MET/DM組。見圖1。

表3　2組不良反應(yīng)事件和心血管事件發(fā)生情況比較[n(%)]

與MET/DM組比較, *P<0.05。

圖1 2組生存分析比較

3討論

2014年中國疾病控制預(yù)防控制中心在全國31個省、直轄市和自治區(qū)選取的162個監(jiān)測點(diǎn)得到數(shù)據(jù)顯示，中國成人糖尿病患病率11.6%，糖尿病前期人群達(dá)50.1%。這將意味著糖尿病嚴(yán)重影響全社會人群的生活[4]。大慶地區(qū)研究顯示[5]，在嚴(yán)重胰島素抵抗和肥胖的T2DM患者中僅采用生活方式干預(yù)，治療效果不如胰島素抵抗較輕的患者。因此，采用藥物干預(yù)治療糖尿病是必要且有效的。有研究顯示，采用二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病療效顯著優(yōu)于非藥物干預(yù)。但是部分患者經(jīng)治療，血糖的各項指標(biāo)得不到控制，同時阿卡波糖作為糖尿病首選藥物，常伴有腹脹，腹瀉等不良反應(yīng)[6]。因此，選擇不同治療方案來提高患者療效、增加其依從性尤為重要。

西格列汀是一種高效二肽基肽酶-4抑制劑，可在24h內(nèi)抑制二肽基肽酶-4，減少內(nèi)源性腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放，使腸促胰島素升高2～4倍[7]。西格列汀以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島B細(xì)胞合成與釋放胰島素，抑制胰細(xì)胞釋放胰高血糖素，進(jìn)而顯著降低患者FBG和餐后血糖，顯著改善胰島素分泌指數(shù)和B細(xì)胞功能[8]。

部分T2DM患者在通常情況下都伴有肥胖或超重，而體質(zhì)量的增加可能會造成患者心理壓力增加，發(fā)生焦慮或抑郁，從而影響治療依從性[7]。有研究顯示，二甲雙胍通過抑制肝臟葡萄糖輸出，促進(jìn)骨骼肌攝取并抑制腸道吸收葡萄糖，改善胰島素抵抗，在降低血糖的同時可減輕體質(zhì)量[8-9]。西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用，為降糖機(jī)制的互補(bǔ)，可增強(qiáng)降糖效果，而不增加胃腸不良反應(yīng)[10]。MET/SITA組患者與治療前相比BMI顯著降低，且低于同期MET/DM組，然而MET/DM組BMI略有增加趨勢，提示MET/SITA組服藥后體質(zhì)量逐漸減輕，有利于后續(xù)治療方案的實(shí)施。本研究MET/SITA組顯著降低了糖尿病患者FBG和2 h PPG, 且隨服藥時間的增加，血糖指標(biāo)進(jìn)一步降低。此外，二者聯(lián)用時，不良反應(yīng)事件發(fā)生率顯著低于MET/DM組，而腹瀉發(fā)生率高可能是由于二甲雙胍的常見不良反應(yīng)引起的，提示西格列汀療效顯著，且安全性高。

從糖尿病慢性并發(fā)癥角度看，血壓血脂異常在糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。有研究[11]顯示，二甲雙胍與西格列汀聯(lián)用時，能夠有效降低患者TG、TCH、LDL-C水平，從而達(dá)到降壓和調(diào)脂的作用。本研究中MET/SITA組TG、TCH、LDL-C均低于治療前和MET/DM組，但無顯著差異。

HbA1c是糖尿病患者血糖總體控制情況的關(guān)鍵指標(biāo)，可判斷患者否發(fā)生心腦血管疾病。西格列汀能夠改善T2DM患者的脂蛋白水平，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生率[12]。國外薈萃分析[13-14]顯示，DPP-4抑制劑心血管安全性良好，存在潛在心血管保護(hù)作用，并且與其他DPP-4抑制劑相比，西格列汀的潛在心血管獲益更大。DPP-4抑制劑心血管保護(hù)的潛在機(jī)制是通過GLP-1途徑及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)途徑產(chǎn)生心血管保護(hù)作用[15]。本研究中，MET/SITA組與MET/DM組相比能顯著降低HbA1c。同時在為期48周的研究周期中，MET/SITA組心血管事件發(fā)生率較MET/DM組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，行Kaplan-meier檢驗(yàn)，顯示MET/SITA組生存周期長于MET/DM組，究其原因可能是樣本有限，其次是研究周期較短，無法完整收集病例，提示服用西格列汀和二甲雙胍治療T2DM可能對生存質(zhì)量改善有一定臨床意義。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM具有良好的療效和安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Drucker D J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes：preclinical biology and mechanisms of action[J]. Diabetes Care, 2007, 30(6): 1335-1343.

[2]Best J H, Rubin R R, Peyrot M, et al. Weight-related quality of life, health utility, psychological well-being, and satisfaction with exenatide once weekly compared with sitagliptin or pioglitazone after 26 weeks of treatment[J]. Diabetes Care, 2011, 34(2): 314-319.

[3]Chawla S, Kaushik N, Singh N P, et al. Effect of addition of either sitagliptin or pioglitazone in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus on metformin: A randomized controlled trial[J]. J Pharmacol Pharmacother, 2013, 4(1): 27-32.

[4]熊艷, 滕云杰, 殷小紅, 等. 利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2015, 34(3): 190-196.

[5]李吉, 孫家忠, 李廣森, 等. 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果的系統(tǒng)評價[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 13(7): 836-843.

[6]陳紅英. 二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2型糖尿病的效果觀察[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2014, 21(6): 80-81.

[7]Phung O J, Scholle J M, Talwar M, et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes[J]. JAMA, 2010, 303(14): 1410-1418.

[8]Barnett A, Allworth J, Jameson K, et al. A review of the effects of antihyperglycaemic agents on body weight: the potential of incretin targeted therapies[J]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(7): 1493-1507.

[9]Scirica B M, Bhatt D L, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2013, 369(14): 1317-1326.

[10]Patil H R, Al Badarin F J, Al Shami H A, et al. Meta-analysis of effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Cardiol, 2012, 110(6): 826-833.

[11]萬里燕, 張策, 郭偉宏, 等. 西格列汀治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2013, 15(6): 306-313.

[12]焦秀敏, 許秀萍, 趙晶, 等. 磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病的臨床觀察[J]. 臨床薈萃, 2013 (1): 44-45.

[13]Mannucci E, Dicembrini I. Incretin-based therapies and cardiovascular risk[J]. Curr Med Res Opin, 2012, 28(5): 715-721.

[14]Hattori S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes[J]. Endocr J, 2011, 58(1): 69-73.

[15]梁春艷, 譚淑英, 王運(yùn)林. 維格列汀(DPP-4) 抑制劑聯(lián)合口服藥降糖藥物治療2型糖尿病84例臨床療效觀察[J]. 實(shí)用糖尿病雜志, 2015, 11(1): 49-50.

Effect of sitagliptin plus melbine on blood glucose and incidence rate of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus

DUAN Junting, PENG Dingqiong, DONG Bin, LIU Feng, MAO Lili

(DepartmentofEndocrinology,CivilAviationGeneralHospital,Beijing, 100123)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of sitagliptin plus melbine in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). MethodsA total of 208 patients with T2DM were randomly divided into sitagliptin plus melbine group (MET/SITA group, n=105) and melbine plus acarbose group (MET/DM group, n=103). Before administration and 12, 24 and 48 weeks after administration, the following indexes were detected in two groups, including body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial glucose (2h PPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), triacylglycerol (TG), cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR). The incidence rate of adverse reactions and cardiovascular events were recorded in follow-up period. ResultsBMI in MET/SITA group was significantly lower than that before administration and in MET/DM group (P<0.01). 24 and 48 weeks after administration, the levels of FBG, 2 h PPG and HbA1c in MET/SITA group were significantly lower than those before administration and in MET/DM group (P<0.01). In follow-up period, the incidence rate of cardiovascular events in MET/SITA group was still lower than that in MET/DM group, and the survival time of patients in MET/SITA group was longer. ConclusionFor patients with T2DM, sitagliptin plus melbine has better clinical efficacy and higher safety.

KEYWORDS:type 2 diabetes mellitus; sitagliptin; melbine; cardiovascular events

中圖分類號:R 587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-018-04

DOI:10.7619/jcmp.201605006

收稿日期:2015-11-23