劉水蓮，宿　烽，李速明

(1.青島科技大學 高性能聚合物研究院，山東 青島266042)(2.法國蒙彼利埃二大歐洲薄膜研究院，蒙彼利埃 34095)

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合成水凝膠材料在組織工程中的應用

劉水蓮1，宿烽1，李速明2

(1.青島科技大學 高性能聚合物研究院，山東 青島266042)(2.法國蒙彼利埃二大歐洲薄膜研究院，蒙彼利埃 34095)

宿　烽

摘要：水凝膠材料因其高保濕、高吸水等特點，在組織工程、生物醫(yī)藥等領域具有廣闊的現實意義和應用前景，特別是作為藥物緩釋劑、組織填充劑、酶的包埋劑、人造皮膚等方面。按原料來源分，水凝膠材料可分為天然水凝膠材料和合成水凝膠材料。盡管天然水凝膠材料的生物相容性、生物降解性優(yōu)于合成水凝膠材料，但合成水凝膠材料具有相對較高的機械性能，備受研究者青睞。近年來，如何將兩種類型的水凝膠材料的優(yōu)點結合在一起應用成為研究熱點。大量關于水凝膠材料的改性研究相繼開展，并取得了一定進展。主要概述了以聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺為基礎合成的水凝膠材料的研究及發(fā)展狀況，并對幾種水凝膠材料進行了初步生物學評價，探討了此類水凝膠在組織工程中的應用。

關鍵詞：合成水凝膠；生物相容性；機械性能；組織工程

1前言

水凝膠(Hydrogel)是以水為分散介質的交聯(lián)聚合物，由疏水基和親水基組成，構成一種高分子的網絡體系，能吸收大量的水，但不溶解，從而保持了一定的流體形狀[1]。親水性的高分子材料通過化學或物理交聯(lián)[2]，均可形成水凝膠,其特點是高保濕、高吸水，被廣泛應用于整容[3-4]、農業(yè)[5]、工業(yè)[6]、生物醫(yī)藥[7-8]、組織工程[9-11]、傳感器[12-13]等領域。應用領域不同,選用的高分子原料也各異，以此滿足各自的不同功用。

按原料來源不同，可將水凝膠分為天然水凝膠和合成水凝膠。天然水凝膠原料包括纖維素、殼聚糖、葡聚糖、膠原蛋白等等，以其良好的生物相容性、生物降解性受到研究者的青睞，但其力學性能較差，性能重復可靠性不好，而合成高分子水凝膠可以克服其缺點。由合成高分子制備的水凝膠不僅力學性能有很大的提高，且生物相容性也較好，近年來受到材料研究者的廣泛關注。本文概述了以聚乙二醇(Poly(ethylene glycol), PEG)、聚乙烯醇(Poly(vinyl alcohol), PVA)、聚丙烯酰胺(Polyacrylamide, PAAM)為基礎制備的水凝膠的研究及應用狀況，探討了此類水凝膠在組織工程中的應用。

2聚乙二醇基水凝膠

聚乙二醇(PEG)由乙二醇脫水縮聚反應得到，分子量一般在數萬以下。而聚氧乙烯(Poly(ethylene oxide), PEO)則是環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合反應制備，分子量可達數百萬。二者分子鏈結構完全一樣，僅末端基團不同。PEG末端基為羥基，而PEO末端基則取決于引發(fā)劑。PEG是一種無毒、水溶性好、生物相容性好的高分子聚合物，其末端羥基活性基團很容易發(fā)生化學反應，進行各種化學改性。由PEG制備的水凝膠，能夠響應多種環(huán)境刺激(如pH、溫度、磁場等的變化)，被廣泛應用于生物醫(yī)學和藥學材料等領域[14-17]。PEO水凝膠可塑性強，無免疫原性，經化學修飾后，在紫外線作用下能夠從液態(tài)轉為預先設定好的固態(tài)結構[18]。體內代謝研究發(fā)現該聚合物在體內能被周圍組織吸收，其代謝產物經腎臟排泄出體外，是一種理想的細胞種植材料。注射植入生物體后對組織損害程度小，且治療效果顯著。Sims等[19]采用PEO水凝膠對軟骨細胞進行包埋，將形成的復合物注射到裸鼠皮下培養(yǎng)6～12周后形成了新的軟骨，說明此水凝膠的細胞相容性較好，可為細胞提供生長所需的環(huán)境。

研究者將PEG或PEO與其他高分子復合以制備性能更好的水凝膠[20-21]。PEG可以與天然高分子材料，例如殼聚糖、牛血清蛋白(BSA)、肝素等，共聚形成水凝膠。Uwe Freudenberg[22]使用星形PEG材料與肝素通過共價鍵交聯(lián)改性，制作生物雜化水凝膠(圖1)。此種水凝膠結合RGD蛋白和生長因子，可以應用于神經元細胞的替換過程，對于治療帕金森氏病以及亨廷頓癥有一定的意義。

圖1　以EDC/sulfo-NHS為交聯(lián)劑交聯(lián)星形聚乙二醇和肝素形成的生物雜化水凝膠結構示意圖Fig.1　Schematic illustration of biohybrid gels formed by EDC/sulfo-NHS activated heparin with amine end-functionalized star-PEG

聚乳酸(Poly(lactic acid), PLA)是一種良好的生物可降解高分子材料，在醫(yī)學上用作醫(yī)用免拆外科手術縫合線、骨修復材料、人造皮膚、眼科植入材料等[23]，但PLA是疏水性物質，韌性較差，研究者一般將其與其它高分子共聚成共聚物后再作研究[24-25]。李衛(wèi)平等[26]以三維多孔聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物(Poly(lactide-co-glyco-lide), PLGA)和聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物Pluronic-F127凝膠作為支架材料，復合制備骨軟骨復合物，并用裸鼠驗證其可行性。2個月后有新生軟骨組織形成，且形態(tài)正常、組織分布均勻，證明其可作為軟骨支架材料，用于軟骨組織的形成。孫俊等[27]用新型可注射溫敏型聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)和聚乙二醇(PEG)，復合制備了PEG-PLA-PEG水凝膠細胞培養(yǎng)支架，對兔骨髓基質干細胞在體外進行三維共培養(yǎng)。觀察細胞的形態(tài)結構，發(fā)現細胞在水凝膠中生長狀況及功能檢測均較為理想，細胞凋亡數目少，說明PEG-PLA-PEG水凝膠是一種良好的三維培養(yǎng)材料，可作為組織工程中種子細胞的載體。李賓斌[28]運用自由基共聚法接枝制備了含有IKVAV(細胞黏附多肽)的PLA/PEG水凝膠，與BMMSCs (骨髓間充質干細胞)共培養(yǎng)后發(fā)現，細胞的OD值呈增大趨勢，細胞活力較強，說明該材料對細胞增殖有促進作用，可以作為脊髓損傷修復材料。Cui等[29]合成了聚乳酸(PLA)-聚乙二醇(PEG)-聚乳酸(PLA)立體復合物水凝膠(圖2)， 將這種可注射水凝膠與軟骨細胞共培養(yǎng)后，細胞活力增強、數目增多，說明其細胞相容性好，有望成為潛在的組織工程支架材料。

盡管以聚乙二醇為基的水凝膠性質優(yōu)良，但是也有其不足之處，如力學強度不夠、締合的網絡結構不夠穩(wěn)定等，今后還需要對其進行進一步的改性研究，提高其可調控性，以期得到性能更加優(yōu)良的水凝膠體系。

3聚乙烯醇基水凝膠

圖2　共聚物分子鏈之間的多重交互作用示意圖Fig.2　Schematic illustration of intermolecular multi-interactions between copolymer chains

聚乙烯醇(PVA)是由聚乙酸乙烯酯醇水解得到的水溶性聚合物，由于其成膜性好、乳化性高、遇熱穩(wěn)定等特點，被廣泛應用于油田、膠粘劑、功能高分子、造紙工業(yè)等領域[30-31]。研究者利用化學交聯(lián)或物理交聯(lián)方法將聚乙烯醇合成水凝膠，因其具有與關節(jié)軟骨相似的結構和力學性能，可作為人工軟骨材料來替代病變損傷的關節(jié)軟骨[32-36]。單一的PVA水凝膠力學強度低、耐用時間短，對于修復組織損傷有一定的局限性。Norihiko等[37]采用物理共混法制備了PVA/殼聚糖復合水凝膠，原有的PVA水凝膠本來就具有高彈性、高強度，由于殼聚糖的加入，復合型水凝膠具有了良好的細胞粘附性，能夠促進細胞的生長。吳佳奇等[38]采用乳化發(fā)泡-冷凍干燥-去除表面活性劑工藝制備了多孔PVA、PVA/納米羥磷灰石(Nano-hydroxyapatite, n-HA)、PVA/殼聚糖(Chitosan, CS)水凝膠，并對3種材料進行了力學性能測試、細胞毒性測試、肌肉植入實驗檢測材料性能和生物相容性評價，經測試，材料無細胞毒性，肌肉植入后炎癥反應小且能觀察到大量肌肉組織生長于材料孔隙中，而且加入n-HA和CS后材料的孔徑和力學性能均有一定改變，說明這種復合水凝膠材料有望在組織工程中或作為組織填充物進一步發(fā)揮作用。Hatice等[39]用PEG作為膠凝劑，使PVA形成物理交聯(lián)水凝膠網絡，通過冷凍循環(huán)使AAM在PVA中聚合形成PVA-AAM半互穿網絡水凝膠結構(圖3)，研究了其機械性能及潤滑性。實驗結果表明，此種水凝膠烘干物的結晶度增加，抗蠕變力加強，潤滑能力提高，作為合成關節(jié)軟骨的支架材料具有良好前景。為了制備修復軟骨損傷的全新替代物，Shokrgozar等[40]用聚氨酯預聚物(Urethane Pre-polymer, PPU)為交聯(lián)劑制備了PVA-PPU水凝膠，觀察到材料與軟骨細胞共培養(yǎng)后，細胞形態(tài)呈球形且分泌出蛋白多糖；將材料注入兔體內與自體軟骨細胞培養(yǎng)發(fā)現，有新生軟骨組織形成，結果證明在PVA-PPU上培養(yǎng)的軟骨細胞保持了原有的形態(tài)與作用，此種水凝膠材料可以用于軟骨組織工程。Jimena等[41]用凍融交聯(lián)法將PVA與羥磷灰石(Hydroxyapatite, HA)交聯(lián)制備了PVA/HA水凝膠，并研究了其物理、化學、機械性能，由于HA的存在，水凝膠的抗壓縮強度、材料張力及硬度等性能均得到提高。結果表明，此種水凝膠可以用于修復損傷軟骨。Lee等[42]采用電子束輻射交聯(lián)法制備了N,O-羧甲基殼聚糖(N,O-carboxythyl Chitosan , NOCC)/PVA/PEG水凝膠支架，并對其機械性能、細胞相容性等進行了評價，該材料的孔徑大小利于細胞粘附和增殖，與軟骨細胞共培養(yǎng)后，細胞活力增強，可見NOCC的加入提高了PVA/PEG水凝膠的物理和生物兩方面的特性，該材料有望作為軟骨細胞生長的支架材料，應用到組織工程中。

圖3　PVA-AAM半互穿網絡水凝膠的形成過程示意圖Fig.3　Schematic illustration of PVA-AAm gel formation: (a) PVA-water mixture at 90℃ is a uniform solution, (b) as the solution is cooled down phase separation begins and forces the PVA to form crystalline domains, (c) with further cooling to near room temperature phase separation results in the formation of pores containing water and AAm monomer surrounded by PVA-rich regions and (d) the gels are heated to polymerize the PAAm in the semi-crystalline PVA host network

單一的聚乙烯醇水凝膠耐用時間短，難以滿足損傷組織修復的要求，盡管研究者對聚乙烯醇做了大量改進研究，并取得一定的成果，但復合后的水凝膠的生物降解性還有待進行評價，可以通過改進制備工藝或開發(fā)新的制備技術，以便滿足組織修復等臨床應用的需要。

4聚丙烯酰胺基水凝膠

聚丙烯酰胺(PAAM)是丙烯腈在銅催化劑作用下，水合得到丙烯酰胺單體，然后又在引發(fā)劑K2S2O8作用下聚合而得到的水溶性高分子材料，其活性官能團較多，易通過接枝或交聯(lián)得到支鏈或網狀結構等多種改性物，被廣泛應用于石油開采、水處理、造紙、醫(yī)藥、農業(yè)等領域[43-44]。以丙烯酰胺為單體、N, N’-二異丙基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑、過硫酸銨為引發(fā)劑交聯(lián)制備的聚丙烯酰胺水凝膠，臨床上作為可注射填充的硅膠材料，用于美容整形[45-46]。金寶玉等[47]對這種水凝膠材料的生物相容性進行了評價，將其與小鼠成纖維細胞株L929共培養(yǎng)未發(fā)現細胞溶解，細胞核膜清晰，表明無細胞毒性。將水凝膠植入豚鼠體內，短期內出現輕微炎癥反應，2個月后炎癥細胞明顯減少，12個月后纖維細胞排列整齊，周圍組織無壞死現象發(fā)生，進一步說明其組織相容性良好。由此可見，聚丙烯酰胺水凝膠是一種既安全又有效的醫(yī)用可注射軟組織填充材料。為了提高聚丙烯酰胺水凝膠的機械性能，拓寬其在組織工程中的應用，2012年，劉展晴[48]將聚苯胺(Polyaniline, PANI)和羧基碳納米管(Carboxylic Multi-Walled Carbon Nanotubes, MWNTs-COOH)引入到聚(丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸)(P(AAM-co-MAA))(圖4) 網絡中制備了PAAM-co-MAAPANIMWNTs-COOH新型雜合水凝膠，由于PANI的存在，此類雜合水凝膠表現出比純聚丙烯酰胺水凝膠更好的力學性能和更強的pH敏感性(圖5)，有望應用于醫(yī)學領域。吳貴生等[49]用共混法制備了殼聚糖/聚丙烯酰胺水凝膠，將其作為基底材料培養(yǎng)HepG2細胞，24 h后發(fā)現細胞粘附、正常貼壁生長，說明材料細胞相容性良好，且基底材料的硬度不同，對細胞的彈性有一定的影響，根據此種特性可以通過制備不同軟硬度基底模擬體內微環(huán)境硬度變化，研究物理因素對細胞的影響，從而為臨床疾病診斷提供幫助。

圖4　PAAm和PMAA之間形成的氫鍵結構Fig.4　Probable structure for hydrogen bonding between PAAm and PMAA

圖5　PANI在酸性和堿性溶液中的質子化和去質子化機理Fig.5　Dipole-dipole interactions between PANI molecules at different acid/basic conditions

對聚丙烯酰胺進行接枝共聚后形成的水凝膠力學強度高、環(huán)境敏感性強，有望成為組織工程中的一種新型材料，從而擴展水凝膠在醫(yī)學領域的應用范圍。

5結語

水凝膠具有良好的生物相容性，其三維網狀結構利于細胞粘附，且能促進細胞增殖分化，在修復損傷組織中起到了重要的作用。大量功能高分子經過物理或化學交聯(lián)合成的水凝膠材料以其力學強度高、應用范圍廣泛略優(yōu)于天然水凝膠材料，但是其弊端也不可避免，如生物降解速度慢，不能完全達到組織相容性等。因此，在提高水凝膠性能的同時也要考慮到其生物降解性，可以尋找性能更接近細胞外基質的材料來制備水凝膠體系。大多數研究者致力于用聚乳酸來改性材料，將水凝膠材料應用于組織工程支架、藥物載體、基因載體、組織填充物等，如意大利 Pavia 大學的Asti Annalia教授[50-51]、法國蒙彼利埃二大的李速明教授[52-55]、浙江大學的高長有教授[56-58]等。生物可降解聚乳酸的加入可以明顯提高材料的降解性能，使水凝膠在組織工程中發(fā)揮更好的優(yōu)勢，拓寬水凝膠的應用范圍。隨著超臨界化學和點擊化學的發(fā)展，水凝膠的合成速率將大幅度提升，可以在現有的基礎上，繼續(xù)開發(fā)利于形成水凝膠的活性官能團，利用先進的物理或化學技術誘導反應進行，通過設計優(yōu)良的水凝膠合成路線，滿足組織工程應用的不同需求。

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(編輯惠瓊)

《青年園地》特約撰稿人

撰稿人劉　剛

劉剛：男，1975年生，教授，博導，德國洪堡學者，西安交通大學騰飛特聘教授。2002于西安交通大學材料學院獲博士學位，2003～2005在清華大學材料系進行博士后研究工作，2005年被聘為西安交通大學材料學院副教授，2008年晉升為教授，2006年入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”，2008～2009受德國洪堡基金資助，在萊布尼茲固體材料研究所(IFW-Dresden)從事科研工作，獲國家自然科學基金委優(yōu)秀青年基金，陜西省中青年科技創(chuàng)新領軍人才，西安交通大學青年拔尖人才。研究領域主要有非均質金屬材料的強韌化與變形斷裂，時效鋁合金強韌化與微觀組織調控，金屬薄膜/多層膜材料的力學性能表征。已在NatureMaterials、PhysicalReviewLetters等期刊發(fā)表論文100余篇，SCI他引1 700余次。獲得授權國家發(fā)明專利16項，參與編寫英文書籍一部。先后主持國家自然科學基金青年和面上項目4項、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金1項、863重點項目課題1項、973專題1項、教育部新世紀優(yōu)秀人才支持項目和博士點基金博導類項目等國家級科研項目，并以研究骨干的身份參加了“973”項目以及國家自然科學基金重點項目的研究。榮獲2012年度教育部技術發(fā)明一等獎1項和2013年度國家技術發(fā)明二等獎1項。主要研究方向為高性能鋁合金、鉬合金和金屬薄膜/多層膜材料的微觀組織調控和強韌化設計。

撰稿人李洪義

李洪義:男，1977年生，副教授，碩士生導師，北京工業(yè)大學金屬材料系副系主任。2006年于清華大學獲博士學位，在MIT做為期1年的訪問學者，2015年入選首屆“北京市高層次創(chuàng)新人才計劃”青年拔尖人才。2014年入選北京市市屬高等學校高層次人才引進與培養(yǎng)三年行動計劃青年拔尖人才。兼任國家基金委通訊評審專家，美國材料研究學會(MRS)會員等，以及ChemicalSocietyReviews等期刊審稿人。主要從事金屬材料表面改性的研究和教學工作，通過在種植體表面組裝金屬氧化物納米管陣列，顯著提高了種植體的生物相容性；在金屬基柔性太陽能電池、燃料電池用新型鉑電極的研究方面取得了重要進展。主持國家自然科學基金、北京市教委科技計劃項目等重要課題10余項，在Biomaterials、NanoResearch等發(fā)表論文近百篇，其中SCI收錄80余篇，特邀報告及SCI等他引近500次；獲教育部技術發(fā)明獎1項，國家級精品課程骨干成員，申請國家發(fā)明專利30余項，已授權15項。主要研究方向：閥金屬的陽極氧化；染料敏化太陽能電池、燃料電池用關鍵材料；種植體表面改性及生物相容性。

Applications of Synthetic Hydrogels in Tissue Engineering

LIU Shuilian1, SU Feng1，LI Suming2

(1.Institute of High Performance Polymers, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042,China)( 2.Institut Europeen des Membranes, UMR CNRS 5635, Universite Montpellier II, Montpellier 34095)

Abstract：Hydrogels have practical significance and broad application prospects in the field of tissue engineering , biomedicine, etc., especially as drug delivery agents, tissue filling agent, enzyme-embedding agent and artificial skin, because of their high moisturizing ability and high water absorption. It can be divided into two types according to their raw material source, natural hydrogels and synthetic hydrogels. Although natural hydrogels have better biocompatibility, biodegradability than synthetic hydrogels, synthetic hydrogel materials have relatively high mechanical properties that attract researchers’ eyes. In recent years, it has become a research hotpot to combine the benefits of two types. A lot of researches on modification of hydrogels have emerged one after another, and some progress has made. This paper reviews the researches, development, biological evaluation of synthetic hydrogels based on poly(ethylene glycol), poly(vinyl alcohol), and polyacrylamide. Peculiar attention is paid to the applications in tissue engineering.

Key words：synthetic hydrogel; biocompatibility; mechanical properties; tissue engineering

中圖分類號：R318.0+8

文獻標識碼：A

文章編號：1674-3962(2016)03-0227-06

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.03.09

通訊作者：宿烽，女，1965年生，博士，副教授，碩士生導師，Email：qdkdsufeng@hotmail.com

收稿日期：2014-11-13

第一作者：劉水蓮，女，1989年生，碩士研究生