李漢堂 編譯(曙光橡膠工業(yè)研究設計院,廣西 桂林 541004)

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醫(yī)療器械用橡膠部件的性能和安全性要求

李漢堂 編譯
(曙光橡膠工業(yè)研究設計院,廣西 桂林 541004)

摘 要:橡膠具有密封性、屈撓性和高彈性等優(yōu)點,所以被廣泛應用于醫(yī)學領域。然而,近年來,加工方便且具有與橡膠同樣性能的熱塑性彈性體的用量與日俱增。例如,最新推出的尿道球形導管就全部采用熱塑性彈性體制造。

另外,保證醫(yī)用橡膠使用安全,對事故進行管控和最大限度地降低事故發(fā)生率是必不可少的,但前提條件是必須根據(jù)ISO 10993(≒JIS T0993-1:2012)的附錄A對其進行生物學評估,以證明醫(yī)用橡膠材料是安全的。天然膠乳鑒于其過敏性,所以不提倡將它用于可植入體內的醫(yī)療器械上。

關鍵詞:醫(yī)用器械;橡膠和熱塑性彈性體;生物相容性;天然橡膠過敏原

1 醫(yī)用橡膠的應用實例

用于醫(yī)療用途的橡膠制品早已不是什么新鮮事,之后不久,熱塑性彈性體也被用于制造許多種醫(yī)用制品。文中概略地掃描了一下這些制品的應用實例。

1.1 用于封閉針孔的硫化膠

病患者輸液時,要把輸液組合件(圖2)上的瓶針(不銹鋼或塑料制)刺入位于輸液袋(圖1)下部的橡膠塞里,進行緩慢滴液。在滴液過程中需要加入少量的藥劑,可在輸液組合件的橡膠管(或彈性球)、側管的橡膠帽或三通活塞(圖3)的混合帽(圖4)的中心設置一個橡膠件,這樣注射針才能刺入并投放藥劑。另外,在輸液袋(瓶)上要安裝一個用于混合其它藥劑的橡膠塞(圖1的上部),這樣便可將注射針刺入以投放藥劑。投藥后從橡膠塞里拔出注射針,該橡膠塞上的針孔會自行封閉,細菌便不能進入輸液袋(瓶)。

圖1 輸液袋(瓶)

圖2 輸液組合件

圖3 三通活塞

圖4 三通混合帽

患者驗血時,要把血液抽入真空抽血管。在這之前,先要把針頭刺入病人血管。在針的另一端上帶有橡膠塞,這樣就構成了真空抽血管(根據(jù)抽血量可進行減壓的試管)。將針頭與該真空抽血管連接起來便組成了采血針(圖6)。有時也采用可避免針頭刺入病人血管時,因病人手臂晃動,而發(fā)生事故的附帶有軟管的葉片采血針。在連接真空抽血管之前,要用橡膠套管套在真空抽血管一側的針頭上,以防止病人的血液泄漏。一旦將針頭插入真空抽血管,則針頭會刺穿橡膠套管和橡膠塞,病人的血液會減壓并流入試管內。采血結束后,將針頭從試管的橡膠塞里拔出,橡膠套管恢復原狀,針孔封閉,血管里的血液不會流出來,橡膠塞封閉針孔,血液也不會從真空抽血管里泄漏出來。另外,為了保持負壓,真空抽血管的橡膠塞要采用氣密性優(yōu)異的丁基橡膠塞。

圖5 抽血針

圖6 采血針

1.2 利用橡膠彈性性能的醫(yī)療器械

在注射器(圖7)上有一個部件叫密封墊,它可將注射器內部的藥液推出,或者將藥液吸入其內部,它的功能是防止液體或氣體透過,其原材料為硫化橡膠或彈性體。30多年前,已改用苯乙烯類彈性體制造。

圖7 注射器

向病人的食道和胃輸送流汁時,系采用與上述輸液組合件相類似的營養(yǎng)軟管組合件之類的醫(yī)用器材。采用異戊二烯橡膠導管將流汁與盛放容器連接起來。

當幾個部件組裝在一起時,為了防止其中的液體泄漏,可使用配備了異戊二烯橡膠或硅橡膠制O型密封圈的醫(yī)用器材。另外,為了防止藥劑或血液逆流,有的醫(yī)用器材上還配備了用異戊二烯橡膠或硅橡膠制的鴨嘴形單向閥。此外,護罩類器材有時也采用橡膠制造。作為必須要具有彈性的配件,有血壓計中用于充氣并施加壓力的橡膠球和扎緊胳膊的繃帶等,它們都要用彈性最好的橡膠制造。

1.3 純橡膠制醫(yī)用器械

很久以前,人們就用馬來西亞天然橡膠制造一種醫(yī)用器械—球形導尿管(圖8)。在病人實施手術或住院后要求采集尿樣時,要把管狀導尿管插入人的尿道,并通過導尿管端部的球體膨脹而固定下來。為此,導尿管整體要柔軟,要采用富有彈性的橡膠制造。所以,幾十年前人們就開始制造和銷售用硅橡膠制造的醫(yī)用器械和用苯乙烯系彈性體制造的球形導尿管。

圖8 球形導尿管

1.4 用熱塑性彈性體制造的醫(yī)用器械部件

除了上述介紹的注射器密封墊圈和球形導尿管外,還有采用彈性體制造的其他部件。聚烯烴類聚合物雖然柔軟,但拉伸強度低。而比聚烯烴類聚合物更柔軟的彈性體,其拉伸強度適中,所以也被用作制造醫(yī)用制品的原材料。例如,為了對血管內部進行診斷和治療,需要把導管插入血管內,但不能傷及血管的內壁,導管的頭部和外層必須質地柔軟,必須具備一定的強度而不致導管破裂,所以往往采用聚酰胺類、聚氨酯類和聚酯類彈性體制造這類導管。

2 對醫(yī)用器械的安全性要求

2.1 從控制風險角度所要求的安全性

制造和銷售醫(yī)用器械的生產商,必須執(zhí)行以醫(yī)用器械標準體系ISO 13485為基準的日本厚生省的有關法規(guī)。在獲取出口歐洲的歐盟(СЕ)標識和出口美國及其它國家的醫(yī)用器械申請時,也必須采用和遵守ISO 13485標準。因此,從產品開發(fā)伊始就要考慮依據(jù)ISO 14971的風險防范問題。

可以從不同的角度(見表1)考慮風險性。就橡膠和熱塑性彈性體等原材料而言,必須確認兩個方面:(1)化學安全性;(2)生物學安全性。所以,表1中列示了使風險降至最低程度的方法。

表1 從管控角度考慮的風險性

2.1.1 化學安全性

在以各種醫(yī)用器械為對象的JIS和ISO標準中,包括了溶出物試驗和材料化學試驗等項目。可以說通過適當?shù)脑囼?即可證實化學安全性方面的風險是最小的。溶出物試驗要對制品或部件進行滅菌處理,所以先要制備試樣,用蒸餾水進行加溫、抽提并實施以下試驗項目,所以必須注意界面活性劑(發(fā)泡劑)、易析出低分子碳氫化合物(高錳酸鉀)、鹽類、重金屬及其他水溶性物質的使用。硫化膠中,含有多種添加劑(例如硫化劑、硫化促進劑和穩(wěn)定劑等),因它們很容易溶解于水中,故不適合作溶出物試驗。由于材料化學試驗無需制作試樣,所以不推薦采用重金屬類化合物對添加劑進行試驗。盛放藥品的橡膠容器不是醫(yī)用器械,如果也將它歸入日本藥典上的輸液用橡膠塞試驗方法,則可使風險降至最低程度。

溶出物試驗項目主要包括:外觀、發(fā)泡、рН值、高錳酸鉀消耗量、蒸發(fā)殘留物、紫外線(UV)吸收、重金屬(比色)、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物(求取與空白試驗的差異的項目不占少數(shù))。

材料化學試驗項目主要包括:燒灼殘留物、重金屬、鉛、鎘、錫。

2.1.2 生物學安全性

關于醫(yī)用器械的生物學安全性,在日本政府發(fā)布的規(guī)定(藥食機發(fā)0301第20號,2013年3月1日)中,要求進行依據(jù)JIS Т0993-1:2012或ISO 10993標準體系的生物學安全性評估,并在藥品申請文件中記述評估結果。

如上所述,生物學安全性也是醫(yī)用器械的風險評估內容之一。在JIS Т0993-1:2012“在風險管控過程中的評估和試驗"中就規(guī)定了要力求將風險降至最低,即要確認醫(yī)用器械的部件以何種方式與病人接觸以及進行何種試驗,才可以使風險降至最低。另外,JIS Т0993-1:2012是參照ISO 10993-1:2009標準的結果,在表2中列示了其中的附錄А“應該考慮的生物學安全性試驗項目"。相關醫(yī)用器械或組合件與病人接觸可分為8種情況,即醫(yī)用器械與皮膚、粘膜、傷患表面進行的表面接觸,與血液流動的間接接觸(例如與點滴藥液接觸,即藥液被輸入病人的血管),與組織/骨骼/牙齒接觸,與循環(huán)血液(例如將透析者的血液抽出體外再使之回到體內)接觸這樣的體內和體外相連接,與組織/骨骼接觸,醫(yī)用器械進入血液中等等。至于接觸時間,則分為24 h以內(А)、24 h～30 d以內(В)、超過30d(С)三種情況,24個檔次,列示了確認風險級別的試驗項目。如果醫(yī)用器械不與病人接觸,就不存在風險。作為“非接觸狀態(tài)",就沒有必要進行生物學安全試驗。試樣最好從制品上切取,所以較理想的是從經過滅菌處理的成品部件上切取的試樣。無需對每個部件都進行試驗,而是在所有制品中選擇要求最嚴格的品種進行試驗。

表2 應該考慮的生物學安全性試驗項目

(表未完)

(續(xù)表)

有關醫(yī)用器械的生物學評估(Вiоl(xiāng)оgiсаl еvаluаtiоn оf mеdiсаl dеviсе)的ISO 10993標準體系各部分的標題列于表3。在該體系中,除了生物學安全性的各種試驗方法[遺傳毒性、血液適應性、細胞毒性、植入試驗、皮下反應、過敏性、全身毒性(急性毒性、發(fā)燒性)、亞急性毒性和免疫毒性]外,還涵蓋了總論、物質的特性說明、物質的老化、分解生成物的鑒定和定量化、試樣制備、標準物質和動物保護等方方面面。

表3 ISO 10993標準體系的構成(醫(yī)用器械的生物學評估)

(表未完)

(續(xù)表)

被稱為ТС194的ISO技術委員會對ISO 10993進行了標準化審查。此前還審議了各國、各地區(qū)實施的試驗方法。作為一項國際標準,文本中記載了一種或多種相應的試驗方法。在日本,1995年由厚生省公布了生物學試驗指南,日本藥品申請書上要求寫入試驗方法。隨后,由于該試驗指南中提出的試驗方法被ISO 10993標準體系所采用,因此,用該方法進行的試驗結果也被國際所承認。日本試驗指南中提出的試驗方法的主要特征是過敏性和遺傳毒性試驗。該方法中采用的有機溶劑比醫(yī)用器械使用的要求更嚴格,從試樣中抽提出物質,并將其濃縮,作為被檢驗物質進行試驗,在試驗中容易顯現(xiàn)毒性。試驗結果是,除聚合物外的所有化學物質的溶出物都顯示出最大毒性,換言之,是危險物質?？筛鶕?jù)醫(yī)用器械的使用狀況,考慮全部化學物質的溶出概率,并考察由毒性產生的風險。

各項生物學安全性試驗往往可以從各個目錄列出的試驗方法中選用一種進行試驗,而血液適應性和遺傳毒性試驗,則有必要根據(jù)情況施行多種試驗。血液適應性試驗可分為血栓形成、血液凝固系、血小板系、血液學項目和替補體系5類,分別列出各種試驗方法和評估項目。可根據(jù)相應的醫(yī)用器械和組合件的使用狀況,選擇存在風險的試驗項目并進行評估。雖然在日本早就進行過溶血毒性試驗,但這只是血液學項目之一。遺傳毒性是由在細胞中產生的DNА障礙中派生出來的,所以有可能以細胞或個體的形式誘發(fā)基因突變或染色體發(fā)生異常,導致癌癥產生或畸形嬰兒出生,將異?；蜻z傳給下一代。遺傳毒性試驗是以檢出遺傳毒性為目的,它包括采用細胞的復原突變試驗,采用培養(yǎng)細胞的染色體異常試驗,小核試驗和口腔淋巴瘤ТK試驗中2～3項試驗。

為了使生物學安全性的風險減至最低程度,還要進行表2上所列示的各項試驗。除了確認驗證這些試驗是否適宜的方法以外,還可以以這些醫(yī)用器械、組合件和原材料的臨床實用效果、文獻調查結果以及理化分析等為基礎,進行考察。通過考察確認生物學安全性評估的結果。另外,從愛護動物的角度出發(fā),在ISO 10993標準體系中也提出了沒有必要將動物用于試驗這樣的意見。所謂臨床實用效果,是以病人使用醫(yī)用器械時,不產生有關生物學安全性方面的問題的報告為基礎進行考察的一種方法。文獻調查與生物學安全性試驗有關,與臨床實用效果有關,宜參考JIS Т0993-1 (2012)的附錄С“推薦的文獻調查程序"。理化分析證明,被確認的生物學安全性與分析結果是同等的,宜根據(jù)ISO 10993-18:2005“物質的化學特性說明"中的附錄С“判斷毒性學同等性的原則"加以判斷。

藥品容器和容器里的橡膠塞的生物安全性,在日本藥典(世界各國也都有藥典)的藥品容器試驗法和輸液用橡膠塞試驗方法中,都有所表述。

表2上所列示的過敏性是一種變態(tài)反應,全部24種類型的過敏性均注有“○"符號?？梢哉f,對于醫(yī)用器械來說,有過敏性的原材料和組合件均有風險。眾所周知,天然膠乳有過敏性(變態(tài)反應原),故不要將天然橡膠用于醫(yī)用器械上。實際上,醫(yī)院會向醫(yī)用器械制造商詢問,是否使用天然橡膠,以避免病人接觸它。

2.2 今后的努力方向(結束語)

就藥品容器和醫(yī)用器械而言,病人要求使用這樣的部件,即注射針刺入或拔出后,針孔自行封閉以阻止細菌侵入。此外,醫(yī)用部件還要具備柔軟性和彈性。這些部件必須符合生物學安全性、溶出物試驗和材料化學試驗的化學安全性標準。采用合成橡膠和熱塑性彈性體可以達到這些要求。但是,不要采用可溶解于水的水溶性添加劑和重金屬。因此,不要采用硫磺硫化,而是采用過氧化物硫化更加適宜。

考慮到醫(yī)用器械的安全性要求,由于天然橡膠有過敏性 (變態(tài)反應原),所以不能將它用于與病人接觸的醫(yī)用器械。

插入病人體內的導管要柔軟,同時還必須具有不致斷裂的強度,因此,可以用熱塑性彈性體作為替補材料。

參考文獻:

[1]石川健次.醫(yī)療機器用???材料に求められる性能と安全性[J].日本???協(xié)會志,2014,87(10):416-421.

[責任編輯:張啟躍]

收稿日期:2015-04-05

中圖分類號:TQ 336.6

文獻標志碼:В

文章編號:1671-8232(2016)01-0043-07