吳春峰 高曉瑩 鄧善銀

摘 要：命題者常以某種物質(zhì)的實(shí)際工業(yè)制備為背景，通過新穎的構(gòu)思、巧妙的設(shè)計將一些重要的合成思想和策略與中學(xué)階段學(xué)生熟知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化流程融為一體。教師應(yīng)該加強(qiáng)鉆研，注重命題的真實(shí)性，選擇性地向?qū)W生展現(xiàn)某些有機(jī)合成的真實(shí)面貌，這樣才更利于學(xué)生創(chuàng)造力的培養(yǎng)和綜合素養(yǎng)的提高。

關(guān)鍵詞：導(dǎo)向基；有機(jī)合成；官能團(tuán)轉(zhuǎn)化流程

縱觀近幾年各地的高考試題，以碳負(fù)離子來構(gòu)建碳—碳鍵的有機(jī)合成試題反復(fù)出現(xiàn)[1]。2014年的流程式高考有機(jī)合成試題在命題方面出現(xiàn)一個新的亮點(diǎn)——利用基礎(chǔ)原料結(jié)合相關(guān)信息通過構(gòu)建碳—氮鍵來合成胺類目標(biāo)分子。筆者在整合這類合成試題時，發(fā)現(xiàn)其中一道試題在設(shè)計上存在值得商榷的問題，據(jù)此談?wù)勛约簻\顯的看法，并通過引入導(dǎo)向基順利解決了問題。

題目：[2014年 浙江省理綜高考第29題（6）]某興趣小組以苯和乙烯為主要原料，采用以下合成路線合成藥物普魯卡因，如圖1。

（6）通常采用乙烯為原料制得環(huán)氧乙烷后與X反應(yīng)合成D，請寫出以乙烯為原料制備X的合成路線（無機(jī)試劑任選）。

一、試題分析與商榷

該題以普魯卡因的工藝流程路線為情境，通過精心設(shè)計將物質(zhì)的推斷、信息的甄別與使用、合成路線的設(shè)計融為一體，考查學(xué)生解決實(shí)際問題的能力。通過合理的切斷，采用逆向合成分析易推斷出X為二乙胺（CH3CH2—NH—CH2CH3）。如何合成二乙胺呢？大部分學(xué)生想到在碳—雜原子（氮）處切斷得到相應(yīng)帶相反電荷的合成子CH3CH2 和 NH ，結(jié)合題給信息鹵代烷氨解法推出對應(yīng)的合成試劑為CH3CH2Br和氨氣，得到相應(yīng)的合成路線（圖2）。

針對該合成路線，有學(xué)生提出既然鹵代烴（溴乙烷）能與氨在一次取代的基礎(chǔ)上再進(jìn)行二次取代得到合成產(chǎn)物二乙胺，若按照該反應(yīng)的原理應(yīng)該能進(jìn)行第三次取代得到三乙胺，導(dǎo)致產(chǎn)物二乙胺中混有較多雜質(zhì)且產(chǎn)率很低，該合成路線不太合理需改進(jìn)。也有同學(xué)提出可以通過控制溴乙烷和氨的投料比使反應(yīng)停留在第二步取代，果真如此嗎？筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)鹵代烷氨解法合成乙胺涉及的反應(yīng)如下[2]：

該反應(yīng)的機(jī)理為親核取代反應(yīng)，由于乙基的供電子效應(yīng)使得產(chǎn)物一級胺的親核性增強(qiáng)，會進(jìn)一步烷基化生成更加復(fù)雜的二級胺、三級胺和季銨鹽，只有在合成位阻較大的胺時才可以獲得較好的產(chǎn)率。溴乙烷與氨氣反應(yīng)生成乙胺、二乙胺、三乙胺和季銨鹽，不會停留在二乙胺這一步。結(jié)合文獻(xiàn)分析，此法生成物復(fù)雜、分離工藝不便而難以發(fā)展。筆者認(rèn)為本題預(yù)設(shè)的合成路線與目前生產(chǎn)實(shí)際脫節(jié)，建議命題者在命題時回避該知識，采用給予其他相關(guān)信息來合成，對學(xué)生后續(xù)學(xué)習(xí)的正確知識的輸入起到更好的引導(dǎo)作用。目前合成胺類物質(zhì)更加常見的方法是通過和羰基化合物反應(yīng)來代替烷基化。通過羰基化合物反應(yīng)生成亞胺，再進(jìn)行還原胺化，這是制備胺類化合物的最為重要的方法。譬如給出以下拓展信息后（如圖3），讓學(xué)生利用乙烯為基礎(chǔ)有機(jī)原料來合成二乙胺。

利用羰基化合物與氨或胺類物質(zhì)反應(yīng)，此類反應(yīng)通常只發(fā)生一次，大多數(shù)時候不會再次發(fā)生，因?yàn)樯傻漠a(chǎn)物亞胺比原料胺的親核性低很多，這一反應(yīng)特征是有別于胺與鹵代烷的烷基化反應(yīng)的，此時我們只需將得到的亞胺化合物還原為目標(biāo)胺分子即可。譬如合成CH3CH2NHCH2CH3分子，結(jié)合信息應(yīng)用C—N鍵的切斷前，需要引入碳—氮雙鍵構(gòu)成亞胺，在氨基的α-C上“借”一個雙鍵，使得反應(yīng)在特定的位置進(jìn)行，反應(yīng)完成后再“還”，即還原其原來的面目，將“借”來的基團(tuán)去掉。上述策略在有機(jī)合成中稱之為導(dǎo)向基引入。本題借助導(dǎo)向基可得如圖4所示的合成路線[3]：

在有機(jī)合成路線的設(shè)計中，經(jīng)常需要用到導(dǎo)向基來引導(dǎo)原子或原子團(tuán)進(jìn)入到某些（個）特定的位置，使反應(yīng)定向進(jìn)行，然后再將導(dǎo)向基消除，得到合成產(chǎn)物。它既可由專門的官能團(tuán)起作用而導(dǎo)向；也可以利用堵塞基的堵塞作用對特定位置進(jìn)行導(dǎo)向；或者利用活化作用（鈍化作用）而導(dǎo)向的活化基（鈍化基）進(jìn)行導(dǎo)向?？v觀近幾年的流程式高考有機(jī)合成試題，2014年福建卷、2014年全國新課標(biāo)卷等均涉及導(dǎo)向基在有機(jī)合成中的選擇性控制，高中化學(xué)競賽也常涉及該合成策略的考查，有必要將這部分知識稍加介紹，拓寬視野。

二、例析導(dǎo)向基在有機(jī)合成中的應(yīng)用

（一）鈍化導(dǎo)向基

例 1 [2014 年福建高考第32 題（4）節(jié)選]葉酸是維生素B族之一，可以由下列甲、乙、丙三種物質(zhì)合成。如圖5，甲可以通過下列路線合成（分離方法和其他產(chǎn)物已經(jīng)略去）：

步驟Ⅰ和步驟Ⅳ在合成甲過程中的目的是 。

分析：該問題提供的參考答案為：保護(hù)氨基。筆者認(rèn)為由于氨基對苯環(huán)的推電子的共軛效應(yīng)（+C），使得苯環(huán)的鄰、對位的電子云密度增大，一般氨基在苯環(huán)的親電取代反應(yīng)中是很強(qiáng)的鄰、對位取代基。但若未設(shè)計步驟Ⅰ而直接進(jìn)行步驟Ⅱ的甲酰化反應(yīng)時，由于苯環(huán)上的氨基存在，氨基上的孤電子對先與催化劑AlCl3作用形成配合物，使氨基失去活性（鈍化），變成間位定位基，使得親電取代將發(fā)生在間位。所以苯胺在進(jìn)行Gattermann-Koch甲?；磻?yīng)時，必須先引入乙?；鶎被Ｗo(hù)起來，機(jī)理見圖5[4]。且苯環(huán)上有強(qiáng)給電子基的—OH、—NH2的芳香化合物往往得不到芳醛，這是由于生成的芳醛，其醛基活性大，可繼續(xù)發(fā)生加成反應(yīng)[5]。綜上，將氨基轉(zhuǎn)化為乙酰氨基通過鈍化來降低氨基的活性，才能在苯環(huán)上只引入一個甲酰基且為氨基的對位；并且避免了氨基與醛基的繼續(xù)反應(yīng)，從這個意義上說，轉(zhuǎn)化氨基也可看成是防止氨基反應(yīng)而進(jìn)行保護(hù)。反應(yīng)機(jī)理如圖6所示。

評價：官能團(tuán)的保護(hù)一般是指有機(jī)物中有多個化學(xué)性質(zhì)相似（或相同）的官能團(tuán)，在遇到某一試劑時可能同時反應(yīng)，而實(shí)際合成只需要其中的某個官能團(tuán)反應(yīng)，因此往往必須使用保護(hù)基團(tuán)將暫不參加反應(yīng)的官能團(tuán)保護(hù)起來，反應(yīng)結(jié)束后再恢復(fù)。筆者認(rèn)為此處進(jìn)行Gattermann-Koch反應(yīng)時，轉(zhuǎn)化氨基既能達(dá)到防止氨基參與反應(yīng)而進(jìn)行保護(hù)，也可以對苯環(huán)上甲?；奈恢眠M(jìn)行導(dǎo)向與控制，減少副反應(yīng)。

（二）活化導(dǎo)向基

例2 [2006年全國高中學(xué)生化學(xué)競賽第10題] 以氯苯為起始原料，用最佳方法合成1-溴-3-氯苯（限用具有高產(chǎn)率的各反應(yīng)，標(biāo)明合成的各個步驟）。

分析：在三鹵化鐵作催化劑時，苯與氯單質(zhì)、溴單質(zhì)可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成一鹵代苯、二鹵代苯等。二鹵代苯主要是鄰位和對位取代產(chǎn)物[6]，可見鹵素是一個鄰、對位定位基。本題產(chǎn)物中的氯原子和溴原子互居間位，可以推測需要在氯原子的對位引入一個新的鄰、對位定位基，且定位效應(yīng)需比鹵素原子強(qiáng)。由于產(chǎn)物中沒有這個定位基，所以在合成中引入，在任務(wù)完成后再去掉，即“召之即來，揮之即去”。聯(lián)系所學(xué)知識可以在氯原子的對位引入氨基活化其鄰位的氫原子，使其更易取代（通過活化作用起導(dǎo)向作用）。由于氮原子與苯環(huán)的共軛作用，使得氨基的鄰位、對位的致活作用太強(qiáng)，溴代時容易在鄰位引入兩個溴取代基。此時可以在氨基上引進(jìn)吸電子基團(tuán)—乙酰基，使得氮原子與苯環(huán)的共軛作用減弱，對鄰位的致活作用適中，進(jìn)行一溴代反應(yīng)后再行脫除酰氨基。具體合成路線見圖7。

評價：該合成路線的設(shè)計通過活化導(dǎo)向基氨基使得苯環(huán)致活，然后將其轉(zhuǎn)化為乙酰氨基，使苯環(huán)的活性適中，溴代時可以將一個溴原子導(dǎo)至一個固定位置。

（三）堵塞基

例 3 [2015年上海徐匯區(qū)一模第9題節(jié)選]化學(xué)物Ⅰ是治療失眠癥藥物雷美替胺的中間體，其合成路線如圖8（其中A～E的合成步驟省略）。

若合成路線中未設(shè)計加Br2這一步反應(yīng)，則化合物I中可能混有雜質(zhì)，該雜質(zhì)同樣含有一個六元環(huán)和兩個五元環(huán)，其結(jié)構(gòu)簡式為

。

分析：顧名思義，堵塞基就是通過封閉特定位置起導(dǎo)向作用的一類基團(tuán)。本題的F→G引入兩個溴取代基，然后就進(jìn)行傅克反應(yīng)（Friedel—Crafts reaction），這樣?；荒芤氲奖江h(huán)的某一特定位置，若缺少F→G這一步設(shè)計，可想而知酰基引入的位置還有其他位置，這樣就形成了副產(chǎn)物（雜質(zhì)）。結(jié)合題設(shè)信息，該雜質(zhì)同樣含有一個六元環(huán)和兩個五元環(huán)，問題迎刃而解，結(jié)構(gòu)簡式為■。

評價：合成路線的設(shè)計經(jīng)常需要對特定的位置加以封閉，通過引入特定的基團(tuán)達(dá)到“先來居上”的效果，待反應(yīng)完成后再設(shè)法消除。

并非任何基團(tuán)都能在合成過程中起到導(dǎo)向定位作用，要起到這種作用，在導(dǎo)向基的“借”與“還”上還需要滿足“八字方針”，即“招之即來，揮之即去” [7] 。導(dǎo)向基的引入在直鏈有機(jī)物和芳環(huán)有機(jī)物的合成中均可能涉及，該控制策略在芳環(huán)化合物的合成中更加常見，本文通過相關(guān)例題作了一些淺顯思考，期望與同行一起分享。

三、結(jié)語

有機(jī)合成往往需要綜合考慮多種合成策略才能形成合理有效的路線設(shè)計。本文討論的導(dǎo)向基在合成中的應(yīng)用雖然在教學(xué)大綱和考試大綱中不作要求，但是命題者常以某種物質(zhì)的實(shí)際工業(yè)制備為背景，通過新穎的構(gòu)思、巧妙的設(shè)計將一些重要的合成思想和策略與中學(xué)階段學(xué)生熟知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化流程融為一體，彰顯命題者的匠心獨(dú)具，很好地體現(xiàn)了課程改革的新理念和高考改革的新舉措。教師應(yīng)該加強(qiáng)鉆研，注重命題的真實(shí)性，選擇性地向?qū)W生展現(xiàn)某些有機(jī)合成的真實(shí)面貌，而不是只顧分析一些 “標(biāo)準(zhǔn)答案式”“教條式”的合成路線，這樣才更利于學(xué)生創(chuàng)造力的培養(yǎng)和綜合素養(yǎng)的提高，若將教學(xué)中“偶遇”的一些重要合成思想和策略通過典例進(jìn)行歸類、分析與討論，對學(xué)生來講具有重要的認(rèn)知價值。

參考文獻(xiàn)：

[1] 吳春峰，高曉瑩. 淺析碳負(fù)離子在構(gòu)建有機(jī)分子碳—碳鍵中的應(yīng)用[J]. 化學(xué)教學(xué)，2014（9）：69.

[2] 曾昭瓊. 有機(jī)化學(xué)[M]. 北京：高等教育出版社，2004：90.

[3] 開原化肥廠. 常壓氣相催化法生產(chǎn)二乙胺簡介[J]. 遼寧化工技術(shù)通訊，1973（4）：55.

[4] 唐曉飛. 幾種芳香醛的合成工藝研究[D]. 青島：青島科技大學(xué)，2014.

[5] 趙瑩，譚曉燕，湯林，等. AlCl3在催化有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中的應(yīng)用方式及其原理[J]. 化學(xué)試劑，2004，26（2）：82.

[6] 王祖浩. 普通高中課程標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)教科書·化學(xué)（有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)）[M]. 南京：江蘇教育出版社，2008：51.

[7] 巨勇，席嬋娟，趙國輝. 有機(jī)合成化學(xué)與路線設(shè)計 [M]. 北京：清華大學(xué)出版社，2007：69-82.