周風(fēng)舉

·綜述與講座·

重組人白介素-2治療惡性腫瘤研究進(jìn)展

周風(fēng)舉

白介素-2是惡性腫瘤生物免疫治療的重要藥物之一，本文通過(guò)重組人白介素-2在惡性腫瘤臨床治療中的應(yīng)用觀察，對(duì)應(yīng)用重組人白介素-2治療惡性腫瘤作出總結(jié)，以供臨床參考。

重組人白介素-2；惡性腫瘤

1 作用機(jī)制

IL-2是調(diào)控免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖和分化的一種重要的細(xì)胞因子，通過(guò)與細(xì)胞表面IL-2受體(IL-2R)結(jié)合激活胞質(zhì)內(nèi)多種非受體型蛋白質(zhì)酪氨酸激(PTK)，繼而啟動(dòng)3種主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：控制基因轉(zhuǎn)錄的Jak-STAT途徑；導(dǎo)致細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的Ras-MAPK途徑以及與抗凋亡和細(xì)胞骨架布局有關(guān)的PI3K途徑，從而發(fā)揮生物活性[3]。IL-2是重要的免疫調(diào)節(jié)因子之一，能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖、分化并發(fā)揮功能；可激活NK細(xì)胞提高其活性；能增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的細(xì)胞毒性；通過(guò)誘導(dǎo)新型殺傷細(xì)胞LAK和激活腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子及其受體；IL-2還能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞增殖和分化并能提高其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性；此外IL-2還能誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子、干擾素、細(xì)胞集落刺激因子，通過(guò)協(xié)同作用加強(qiáng)NK細(xì)胞活性；在已知有抗腫瘤活性的6種免疫活性細(xì)胞(效應(yīng)細(xì)胞)中，有5種細(xì)胞的產(chǎn)生、活化和增殖需要IL-2參與。

2 IL-2的基因工程研究

人的IL-2 產(chǎn)生細(xì)胞包括末梢血淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、脾細(xì)胞、扁桃腺細(xì)胞和人白血病來(lái)源的傳代jurkat細(xì)胞系。人體內(nèi)白介素主要由活化的Ⅰ型輔助淋巴細(xì)胞THI 細(xì)胞分泌。天然人IL-2為分子量大約有15 kDa 的糖基化蛋白，是一個(gè)133個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。

1983年人的IL-2的cDNA被Taniguchi首次克隆成功，為IL-2的大量生產(chǎn)和研究奠定了基礎(chǔ)。之后利用DNA重組技術(shù)在大腸桿菌、酵母、猴COS細(xì)胞和昆蟲(chóng)細(xì)胞中獲得表達(dá)有活性IL-2。目前人IL-2的生產(chǎn)已經(jīng)全部采用基因工程的方法。20世紀(jì)90年代初基因重組人IL-2在美國(guó)問(wèn)世。中國(guó)科學(xué)院上海生化研究所和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院1991年承接了“八五”重點(diǎn)攻關(guān)課題——基因重組IL-2。1994年此課題獲批一類新藥證書(shū)，衛(wèi)生部批準(zhǔn)按照GMP標(biāo)準(zhǔn)試生產(chǎn)，并在指定醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)，隨后基因重組IL-2通過(guò)衛(wèi)生部組織的Ⅲ期臨床審定并首批獲得正式生產(chǎn)文號(hào)，這是我國(guó)繼干擾素之后第二個(gè)正式進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的基因工程高科技藥品[4]。

我國(guó)已有若干廠家生產(chǎn)基因重組IL-2，第125位半胱氨酸突變?yōu)楸彼岬男滦椭亟MAla125 IL-2和第125位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸的新型重組Ser125 IL-2。

3 臨床應(yīng)用

可采用重組人IL-2治療的腫瘤主要有：腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、皮膚T細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、毛細(xì)胞白血病、髓樣母細(xì)胞白血病、癌性胸腹腔積液、非霍奇金淋巴瘤等。

3.1 實(shí)體腫瘤 覃慶平等[5]將104例腎癌根治性切除術(shù)后的患者分為治療組(A組)和對(duì)照組(B組)，A組又分A1組及A2組。A1組36例術(shù)后予以α-干擾素(α-Interferon，α-IFN)治療；A2組33例采用IL-2聯(lián)合α-IFN治療；B組35例未行免疫治療。結(jié)果A組3、5年生存率均顯著高于B組(P<0.01)A1,A2：組間3年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但5年生存率A2組高于A1組(P<0.05)。α-IFN聯(lián)合IL-2免疫治療應(yīng)用于腎癌根治性切除術(shù)后患者療效肯定，應(yīng)用安全，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得推廣。楊鵬等[6]將150例肺癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，觀察IL-2聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示IL-2在非小細(xì)胞肺癌的治療中與化療有協(xié)同作用，同時(shí)能有效提高患者的生存質(zhì)量。Bersanelli等[7]發(fā)表于癌癥雜志上的一篇研究顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的吉非替尼方案中增加IL-2后，患者的緩解率增加為原來(lái)的3倍。增加IL-2可以加強(qiáng)吉非替尼的療效，而對(duì)不良反應(yīng)沒(méi)有負(fù)面影響。王春峰等[8]隨機(jī)分組30例晚期惡性腫瘤患者，探討提高晚期惡性腫瘤患者免疫功能的有效方法，研究結(jié)果顯示IL-2能明顯增強(qiáng)晚期惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能。

3.2 惡性漿膜腔積液

3.2.1 胸腔積液:惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤導(dǎo)致的惡性胸腔積液為晚期惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥之一，研究表明，50%的癌癥轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)惡性胸腔積液，24%～50%的滲出性胸腔積液系惡性病變。肺癌、乳腺癌和淋巴瘤分別為惡性胸腔積液前3位病因[7]。IL-2應(yīng)用于體質(zhì)差、有大量胸腔積液而不能進(jìn)行全身化療或腔內(nèi)化療的中晚期癌癥患者尤為適宜。于秋影[9]采用胸腔注入重組人IL-2治療惡性胸腔積液的患者38例，結(jié)果有效的控制胸水，改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。申建宇等[10]應(yīng)用IL-2 聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液36例，結(jié)果顯示療效確切，毒副作用可耐受。賈春麗等[11]采用胸腔內(nèi)注入IL-2聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液患者122例，觀察胸腔積液量的變化。結(jié)果其能有效地控制惡性胸腔積液，提高患者生活質(zhì)量。張忠山等[12]將48例惡性胸腔積液患者隨機(jī)分組，觀察發(fā)現(xiàn)IL-2 聯(lián)合順鉑(DDP)治療惡性胸腔積液的近期療效肯定。李春穎等[13]選取同期住院的惡性胸腔積液患者82例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組41例，前者胸腔內(nèi)序貫注入順鉑和IL-2、香菇多糖，后者僅注入順鉑，每2周注藥1次，連用2次進(jìn)行療效、毒副作用及生活質(zhì)量評(píng)定等對(duì)比分析，結(jié)果表明順鉑序貫IL-2、香菇多糖提高了胸水的控制率和患者生存質(zhì)量，未增加治療的毒副反應(yīng)。郭志強(qiáng)[14]經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管胸腔內(nèi)注射復(fù)方苦參注射液及白介素-2治療惡性胸水有效的提高了患者的治療效果，改善了患者的生存質(zhì)量，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2 腹腔積液:惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移或腹膜原發(fā)腫瘤均可導(dǎo)致惡性腹腔積液，引起惡性腹腔積液的原發(fā)病以消化道腫瘤最常見(jiàn)，包括胃癌、肝癌、大腸癌、胰腺癌，其他可由卵巢癌、子宮癌等引起。惡性腹腔積液預(yù)后差，中位生存期20周，不同原發(fā)病灶的預(yù)后有差異，其中胃腸道來(lái)源的腹腔積液預(yù)后最差，生存期僅12～20周。褚紅山[15]采用中心靜脈導(dǎo)管腹腔灌注奧沙利鉑聯(lián)合白介素-2治療惡性腹水，取得較滿意的療效，有效率82%，毒副反應(yīng)輕微、無(wú)腎毒性。王新軍等[16]將69例因消化系統(tǒng)腫瘤引起惡性腹腔積液住院治療的患者隨機(jī)分為2組，分別接受腹腔熱化療(熱療組,n=37)和熱化療聯(lián)合IL- 2腹腔灌注治療(聯(lián)合組,n=32)，6周后評(píng)價(jià)療效、不良反應(yīng)及Karnofsky 評(píng)分改變情況，同時(shí)隨訪1年計(jì)算中位生存時(shí)間及生存率。結(jié)果提示熱化療組有效率為45.95%，聯(lián)合組有效率為77.88%；熱化療組17例(45.95%)生活質(zhì)量得到改善，聯(lián)合組23例(71.88%)改善；2組中位生存時(shí)間分別為7.5個(gè)月和 10.5個(gè)月，6個(gè)月生存率分別為64.9%和87.5%，1年生存率分別為20.6%和25.9%。除1年生存率外，2組相關(guān)情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在毒副反應(yīng)方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論證實(shí)熱化療聯(lián)合IL-2腹腔灌注是治療惡性腹腔積液的一種有效方法。

3.2.3 心包積液:惡性心包積液常常是由于惡性腫瘤晚期心包轉(zhuǎn)移引起，生長(zhǎng)迅速，很大程度影響惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者生存期，中大量的心包積液患者可出現(xiàn)氣短、咳嗽、胸悶、呼吸困難、頸靜脈充盈、紫紺、不能平臥等明顯心功能不全或心包壓塞癥狀及體征，心包填塞可短期內(nèi)危及生命。單純心包穿刺放液僅能臨時(shí)改善患者癥狀，行心包內(nèi)留置導(dǎo)管，可反復(fù)排放心包積液及向心包內(nèi)灌注藥物，避免反復(fù)心包穿刺帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。鄭德文等[17]按照隨機(jī)數(shù)字表法將50例惡性心包積液患者隨機(jī)分為白介素-2組與順鉑組，所有患者均超聲引導(dǎo)下行心包穿刺術(shù)留置中心靜脈置管(多側(cè)孔導(dǎo)管)，惡性心包積液緩慢、分次放完后，分別灌注順鉑30 mg/m2、IL-2 80萬(wàn)U/m2，1次/周，共3周，結(jié)果顯示2組療效無(wú)差異，安全性好。陳良等[18]觀察引流心包積液后給予IL-2聯(lián)合卡鉑腔內(nèi)注射治療惡性心包積液的療效及安全性,總有效率96.4%，不良反應(yīng)輕微可控。

綜上所述，機(jī)體的免疫功能失調(diào)和免疫監(jiān)視功能低下問(wèn)題在惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中是非常關(guān)鍵的。IL-2 水平在惡性腫瘤患者體內(nèi)是低下的, 因而不能介導(dǎo)免疫功能, 若幫助患者完成免疫監(jiān)視功能, 則必須人工提供外源性IL-2，這是IL-2治療腫瘤的免疫學(xué)基礎(chǔ)。隨著免疫治療的新的治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)，利用肺癌患者的免疫系統(tǒng)的概念也出現(xiàn)了新的興趣點(diǎn)，主要集中在IL-2在肺癌患者T淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化中的作用。以前應(yīng)用IL-2治療非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示了相對(duì)較長(zhǎng)的生存期。最近的研究關(guān)注于表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療和細(xì)胞因子(例如IL-2)的作用。應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合IL-2進(jìn)行治療，這樣有可能消除非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的抵抗。重組人IL-2以其相對(duì)低廉的價(jià)格，正發(fā)揮著它作為一種生物化療的重要藥物的不可替代的治療作用。同時(shí)，研究證實(shí)，重組人IL-2治療腫瘤有肯定作用與確切療效，值得推廣應(yīng)用。重組IL-2主要毒副作用為發(fā)熱、畏寒和疲乏等，個(gè)別出現(xiàn)心肌損傷、低血壓、肝功能損傷、貧血和白細(xì)胞減少癥等癥，適當(dāng)合并使用地塞米松等藥物可減輕毒副作用。由于重組人IL-2半衰期短，臨床應(yīng)用時(shí)需注意用藥方法。重組IL-2劑量較大時(shí)體液潴留增加，出現(xiàn)外周水腫、呼吸不適、急性腎衰竭等毒性反應(yīng)，因此臨床應(yīng)用應(yīng)該關(guān)注其治療劑量、毒副反應(yīng)、規(guī)范療程的研究，既注重規(guī)范給藥又兼顧個(gè)性化治療。另外，尚可注重探討具有協(xié)同作用和各類淋巴因子的復(fù)合制劑，以增強(qiáng)療效，減輕毒副反應(yīng)。

1 Morgan DA， Ruscetti FW， Gallo R.Selectibe vitro growth of Lymphocytes from normal human bonemarrows.Science,1976,193:1007.

2 Filippetti M,Torsello A,Cordiali FP,et al.IL-2 Bronchoscopic istillation and immune cell activation: preliminary results of the BRI IL-2 study for treatment of pulmonary Metastasis from renal cancer and melanoma.Clin Ter,2009,160:139-143.

3 張景迎，陳詩(shī)書(shū). 白介素-2受體及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).生命的化學(xué)，1999,19：1-4.

4 鄭建華.白介素-2研究進(jìn)展.海峽藥學(xué)，2006,18：1-3.

5 覃慶平，王偉，周毅，等. 腎癌根治術(shù)后聯(lián)合免疫治療的臨床觀察.中國(guó)醫(yī)師雜志，2013,15：710-712.

6 楊鵬, 胡華成, 李志英, 等．白細(xì)胞介素-2聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察.中國(guó)誤診學(xué)雜志,2009,9:228.

7 Bersanelli M,Buti S,Camisa R,et al.Gefitinib plus interleukin-2 in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with chemotherapy.Cancers (Basel),2014,30:2035-48.

8 王春峰, 楊衛(wèi)兵, 李寧, 等．白細(xì)胞介素-2穴位注射對(duì)晚期惡性腫瘤患者免疫功能的影響.山東醫(yī)藥,2008,48:22.

9 余秋影. 胸腔注入重組人白介素2治療惡性胸腔積液38例診治體會(huì)當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013,19：80.

10 申建宇, 史玲利. 白細(xì)胞介素-2聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液的療效觀察.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2008,21:532.

11 賈春麗, 劉云, 王海榮.白細(xì)胞介素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液122例分析.中國(guó)誤診學(xué)雜志,2009,9:663.

12 張忠山, 李國(guó)亮, 王小華,等.順鉑聯(lián)合白介素-2胸腔置管治療惡性胸腔積液的臨床觀察.湘南學(xué)院學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版,2008,10:13.

13 李春穎，李崇慧，黃仁寶,等.順鉑序貫白介素-2、香菇多糖治療惡性胸腔積液臨床觀察.中醫(yī)藥臨床雜志，2014,26：777-779.

14 郭志強(qiáng).復(fù)方苦參注射液及白介素-2治療惡性胸水的療效觀察.河南醫(yī)學(xué)研究，2013,22：499-501.

15 褚紅山. 奧沙利鉑聯(lián)合白介素-2治療惡性腹水療效觀察. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20:4625-4626.

16 王新軍，董樹(shù)園，張世杰. 熱化療聯(lián)合白介素-2腹腔灌注治療惡性腹腔積液的療效觀察.河北醫(yī)藥，2013,35：224-225.

17 鄭德文，韓玉秋.順鉑、白介素-2治療惡性心包積液療效的臨床觀察.中外醫(yī)療，2014,36:129-130.

18 陳良，張穎，張道良等.卡鉑聯(lián)合白介素-2治療惡性心包積液.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2012,32：504-507.

19 謝瑜，譚琳，吳迪,等.白介素-2聯(lián)合化療治療急性白血病療效觀察.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011,8：161-162.

20 馮翠，張華，陶曉明,等.白血病患者化療后應(yīng)用白介素-2治療的臨床觀察.華夏醫(yī)學(xué)，2014,27：15-17.

21 喬秀真.急性髓系白血病應(yīng)用重組人白介素-2聯(lián)合烏苯美司維持治療的臨床研究.河北醫(yī)藥，2013,35：3774-3775.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.043

053000 河北省衡水市，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

R 730.5

A

1002-7386(2016)08-1250-03

2015-12-23)