馬丙乾

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·短篇論著·

70例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸及療效分析

馬丙乾

筆者對采用全球基金耐多藥項目標準方案治療的70例耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果進行分析，統(tǒng)計耐多藥患者的納入治療率、治愈率、失敗率、丟失率。比較分析不同登記類型、不同用藥史、不同耐藥組合、3個月和6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)等對治愈率的影響；分析非治愈原因及如何提高納入治療率及治愈率的措施等。希望能為同道在耐多藥肺結(jié)核的防治方面提供幫助。

結(jié)核，肺/藥物療法； 抗藥性，多種，細菌； 治療方案

MDR-TB是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。我國是全球27個MDR-TB高負擔國家之一，耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)位居全球第二位[2]。據(jù)調(diào)查，我國涂陽肺結(jié)核患者耐多藥率為8.3%，據(jù)此推算我國每年新發(fā)MDR-TB患者12萬例，由此可見，未來耐藥結(jié)核病防治形勢十分嚴峻[3]。

為了控制MDR-TB疫情的蔓延，河南省濮陽市于2008年實施了全球基金MDR-TB項目，在耐多藥肺結(jié)核診斷、治療和管理方面積累了一定的經(jīng)驗。筆者分析2009年7月至2013年3月期間在濮陽市第五人民醫(yī)院確診、并納入全球基金項目治療的耐多藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸情況，探討標準化療方案的治愈率及影響治愈率的相關(guān)因素，以期對今后MDR-TB的防治提供理論依據(jù)。

對象和方法

一、患者來源

研究對象為濮陽市第五人民醫(yī)院耐多藥門診2009年7月 1日至2013年3月31日納入治療的70例耐多藥肺結(jié)核患者?；颊哔Y料來源于中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)、濮陽市全球基金耐多藥項目報表、耐多藥可疑者登記本、耐多藥肺結(jié)核患者登記本、耐多藥肺結(jié)核患者病案記錄。

二、 納入和排除標準

1.納入標準：(1)痰標本經(jīng)改良羅氏法培養(yǎng)并進行菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；(2)簽署知情同意書；(3)入選患者均經(jīng)胸片證實有肺內(nèi)病變，伴有或無空洞者。以上3點需同時滿足。

2.排除標準：(1)廣泛耐藥肺結(jié)核患者；(2)登記分類是新患者的耐多藥肺結(jié)核患者，應(yīng)用一線方案治療有效(痰菌陰轉(zhuǎn))者；(3)孕婦和授乳者，吸毒、藥癮者；(4)近3個月內(nèi)使用免疫抑制劑者；(5)對氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物過敏者；(6)伴有嚴重心、肝、腎功能異常者。以上具備其中1條即排除。

三、方法

耐多藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)和實驗室檢查均參照中國全球基金結(jié)核病項目實施細則執(zhí)行[4]。對納入治療的耐多藥患者的病案逐一分析，分別記錄患者的性別、年齡、職業(yè)、登記分類、用藥史、治療是否規(guī)律、痰涂片、痰培養(yǎng)、血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、治療方案、有無不良反應(yīng)、不良反應(yīng)的種類、是否影響治療、停止治療的原因及治療轉(zhuǎn)歸等。

1.治療方案：使用項目推薦的標準化治療方案6Z-Km(Am，Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto。根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，患者的既往治療史，尤其是氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物的治療史；藥物使用后不良反應(yīng)發(fā)生情況等，可進行藥物替代，替代的原則參照中國全球基金結(jié)核病項目實施細則執(zhí)行[4]。

2.治療監(jiān)測與督導(dǎo)：對每一例納入的耐多藥肺結(jié)核患者前6個月每月監(jiān)測1次，后18個月每2個月監(jiān)測1次。監(jiān)測的項目有痰涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、肝功能、腎功能、血尿常規(guī)、電解質(zhì)(鉀、鎂、鈣等)、X線胸部攝影、TSH(促甲狀腺激素)、體質(zhì)量等。所有治療的耐多藥肺結(jié)核患者均采取全程督導(dǎo)化療。

四、治療轉(zhuǎn)歸標準

以實驗室痰涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查作為耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸判定的主要手段，治愈、失敗、丟失等標準參照中國全球基金結(jié)核病項目實施細則執(zhí)行[4]。

五、觀察指標

1.治愈率：一定期內(nèi)治愈的耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)占納入治療的耐多藥肺結(jié)核患者總例數(shù)的百分比。

2.納入治療率：一定期內(nèi)納入治療的耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)占發(fā)現(xiàn)的耐多藥肺結(jié)核患者總例數(shù)的百分比。

3.失敗率：一定期內(nèi)治療失敗的耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)占納入治療的耐多藥肺結(jié)核患者總例數(shù)的百分比。

4.丟失率：一定期內(nèi)丟失的耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)占納入治療的耐多藥肺結(jié)核患者總例數(shù)的百分比。

六、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，組間“率”的比較采用卡方檢驗；四格表資料中，當樣本量<40，或T(理論頻數(shù))<5時，采用Fisher精確概率法檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、基本資料

納入治療的70例患者中，男54例，女16例；年齡最大80歲，最小17歲，平均年齡(43.5±16.6)歲；初治22例，復(fù)治48例；學生3例，商業(yè)服務(wù)3例，醫(yī)務(wù)人員1例，工人1例，農(nóng)民57例，家務(wù)待業(yè)2例，退休1例，其他2例。

二、治療轉(zhuǎn)歸

1.不同治療分類患者的治療轉(zhuǎn)歸情況：初治患者22例，治愈16例，完成治療1例，治愈率72.7%(16/22)。復(fù)治患者48例，治愈22例，治愈率45.8%(22/48)。兩組患者治愈率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.40，P=0.036)，見表1。

2.不同用藥史患者的轉(zhuǎn)歸情況：不同用藥史的患者治療轉(zhuǎn)歸情況不同，既往無用藥史的患者治愈率最高(72.7%，16/22)，其次是僅使用一線藥物(55.2%,16/29)，治愈率最低的是使用過一線和二線藥物(31.6%,6/19)，三者比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.97，P=0.031)，見表2。

3.不同耐藥種類患者的轉(zhuǎn)歸情況：本研究的70例患者，其中30例做了4種一線藥物(H、R、E、Sm)的藥敏試驗；40例做了4種一線藥物(H、R、E、Sm)和2種二線藥物(Ofx、Km)的藥敏試驗。30例耐一線藥物的患者治愈率為69.0%(20/29)，40例耐一線及二線藥物的患者治愈率為27.3%(3/11)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043)，見表3。

4.是否替換藥物的患者轉(zhuǎn)歸情況：全程未更換藥物患者、中途替換藥物患者的治愈率分別是53.2%(25/47)和56.5%(13/23)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.07，P=0.793)，見表4。

表1 不同治療分類患者的治療轉(zhuǎn)歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結(jié)果未知

表2 不同用藥史患者的治療轉(zhuǎn)歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結(jié)果未知

表3 不同耐藥類型患者的治療轉(zhuǎn)歸分析

注 “其他”為遷出患者，治療結(jié)果未知；采用Fisher精確概率法進行統(tǒng)計學檢驗

表4 患者中途是否替換藥物的治療轉(zhuǎn)歸分析

表5 患者3個月末痰不同痰培養(yǎng)結(jié)果的治療轉(zhuǎn)歸分析

注 采用Fisher精確概率法進行統(tǒng)計學檢驗

表6 患者6個月末不同痰培養(yǎng)結(jié)果的治療轉(zhuǎn)歸分析

注 采用Fisher精確概率法進行統(tǒng)計學檢驗

5. 治療3、6個月末不同痰培養(yǎng)結(jié)果的患者治愈率比較：3個月末痰培養(yǎng)陰性和陽性患者的治愈率分別是75.0%(36/48)和11.8%(2/17)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，見表5。 6個月末痰培養(yǎng)陰性和陽性者的治愈率分別是80.0%(36/45)和10.5%(2/19)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，見表6。但3個月末痰培養(yǎng)陰性患者的治愈率與6個月末痰培養(yǎng)陰性者的治愈率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.33，P=0.564)。

三、不良反應(yīng)情況

70例患者在治療過程中，11例無不良反應(yīng)；59例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率84.3%(59/70)；因不良反應(yīng)停藥4例，占5.7%(4/70)，見表7。

討 論

MDR-TB已經(jīng)成為威脅我國結(jié)核病控制成果的重要危險因素，在目前的條件下，控制MDR-TB流行的主要措施仍然是早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療；只有控制好傳染源，才能控制或消滅結(jié)核病。因此，如何提高耐多藥肺結(jié)核治愈率，是值得我們研究的重要課題之一。

表7 70例患者中發(fā)生不良反應(yīng)的類型及發(fā)生率

耐多藥肺結(jié)核的治愈率，國外報道為50%～70%[5-9]；國內(nèi)杜雨華等[10]報道治愈率為55.2%，丁曉艷等[11]報道治療成功率為54.29%。本研究顯示納入治療的70例耐多藥肺結(jié)核患者，治愈38例，治愈率為54.3%，與國內(nèi)報道基本一致。未治愈方面主要是失敗17例，失敗率為24.3%；其次是死亡6例，丟失和其他原因各4例。對失敗原因進一步分析發(fā)現(xiàn)，因不良反應(yīng)停藥4例，治療失敗13例。由此可見，標準方案治療無效是影響治愈的主要原因。本研究部分患者確診前未進行二線藥物的藥敏試驗，可能存在診斷MDR-TB前部分患者已是XDR-TB，造成標準方案治療無效。因此，為提高耐多藥肺結(jié)核患者的治愈率，在進行耐多藥可疑者篩查時，要同時做一線和二線藥物的藥敏試驗。

耐多藥肺結(jié)核的治療較為復(fù)雜，其治愈率受多種因素的影響。杜雨華等[10]對影響耐多藥肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸的因素進行了分析，是否規(guī)則治療、化療方案是否合理、肺部病灶空洞情況是MDR-TB患者治療失敗和死亡的主要危險因素。本研究是在全球基金項目支持下，患者的藥費及檢查費全部免費，并提供交通與營養(yǎng)補助，定期的心理支持，全程的DOTS管理，統(tǒng)一的標準方案。因此,本研究基本不存在經(jīng)濟困難、管理不善、化療方案不合理等因素。本研究顯示，治愈率與治療分類(初治、復(fù)治)、用藥史(無用藥史、僅使用一線藥物、使用一線及二線藥物)、耐藥種類(僅耐一線藥物、既耐一線又耐二線藥物)相關(guān)。因此，徹底治愈初治患者，加強二線抗結(jié)核藥物管理，減少MTB對抗結(jié)核藥物形成耐藥，對于提高MDR-TB的治愈率、降低MDR-TB的新發(fā)病率均至關(guān)重要。

耐多藥肺結(jié)核治療療程長，二線藥物不良反應(yīng)多，治療中替換藥物是無法避免的。本研究顯示，全程未更換藥物者的治愈率為53.2%，中途替換藥物者的治愈率為56.5%，差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，替換藥物并不影響治療效果，但替換藥物要堅持原則，不能頻繁調(diào)換；中途替換藥物的治愈率高于全程未更換藥物的治愈率，其原因可能與及時調(diào)換藥物的患者治療依從性好有關(guān)。

痰培養(yǎng)結(jié)果是評價耐多藥肺結(jié)核患者治療效果的重要指標，本研究分別分析了治療3、6個月末痰培養(yǎng)陰性與陽性患者的治愈率，結(jié)果痰培養(yǎng)陰性者的治愈率明顯高于培養(yǎng)陽性者的治愈率，差異有統(tǒng)計學意義。全球基金項目實施方案要求，治療6個月末痰培養(yǎng)陽性者，要進行二線藥物的藥敏試驗，依據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整化療方案。本研究顯示，治療3個月末痰培養(yǎng)陰性者的治愈率與6個月末痰培養(yǎng)陰性者的治愈率比較差異無統(tǒng)計學意義。因此，對3個月末痰培養(yǎng)陽性者進行二線藥物的藥敏試驗，以便為患者盡快調(diào)整化療方案爭取時間。

化療方案的好壞除與治愈率高低有關(guān)外，還與方案是否安全有關(guān)[12]。本研究顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率高達84.3%，與蘇偉等[13]報道結(jié)果基本一致。但因不良反應(yīng)停藥者僅4例，占5.7%。不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)最多見，其次是肝損傷、粒細胞減少等。雖然不良反應(yīng)較多，但因不良反應(yīng)停藥者少，說明標準化療方案是值得推廣應(yīng)用的。

由于本研究樣本量少，研究結(jié)果有一定偏差；另外，本研究未進行影響治愈率的多因素分析，是本研究的不足之一。筆者要在今后的研究中增加樣本量，進一步進行影響治愈率的多因素分析，為臨床耐多藥患者的治療提供參考。

[1] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015,37(5):421-469.

[2] Word Health Organization.Global tuberculosis report 2014.WHO/HTM/TB/2014.08.Geneva: World Health Organization,2014.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部.全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年).北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[4] 中國全球基金結(jié)核病項目辦公室.中國全球基金結(jié)核病項目(一期)耐多藥結(jié)核病防治領(lǐng)域?qū)嵤┘殑t.北京：中國全球基金結(jié)核病項目辦公室，2010:32-60.

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[10] 杜雨華，蘇汝釗，周蕙賢，等.116例耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸情況影響因素分析.中國防癆雜志，2012, 34(1)：19-22.

[11] 丁曉艷，許衛(wèi)國，竺麗梅，等.175例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸情況分析.中國防癆雜志，2014,36(4)：238-243.

[12] 沙巍，肖和平.未來理想的抗結(jié)核藥物與化學治療方案.中國防癆雜志，2012,34(11)：693-696.

[13] 蘇偉，阮云洲，趙津，等.91例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核不良反應(yīng)發(fā)生情況分析.中國防癆雜志，2014，36(7)：560-565.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of the treatment effect of 70 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

MABing-qian.

Multi-drugResistantPulmonaryTuberculosisClinic,theFifthPeopleHospitalofPuang,He’nanprovince,Puyang457100,China

Correspondingauthor:MABing-qian,Email:mbq63404@163.com

The author analyzed the therapeutic effect of 70 cases of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treated by the global fund multi-drug resistant project standard, statistical multi-drug resistant patients into treatment rate, cure rate, failure rate, loss rate. A comparative analysis of the different type of registration, dif-ferent medication history, different drug combination, three months and six months at the end of the negative inf-luence on the cure rate; to analyze the reasons of non healing and how to improve the treatment rate and cure rate. Hope to help friends to provide in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacteria; Treatment plan

圖1～6 患者，女，44歲。2015年8月18日在北京大學人民醫(yī)院行MRI與PET-CT檢查，圖1～2顯示：治療前PET-CT顯示椎體多部位病變；圖3 顯示：右側(cè)髂骨病變?yōu)榇┐袒顧z部位；圖4～6顯示：治療前T8、T10～12椎體及T12棘突骨質(zhì)破壞，T10～12椎旁膿腫，L2～5、S1椎體骨質(zhì)破壞

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.05.017

457100 河南省濮陽市第五人民醫(yī)院耐多藥門診部

馬丙乾，Email：mbq63404@163.com

2015-10-15)