龍?jiān)俜f 趙燕霞 孫達(dá)

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（龍?jiān)俜f、趙燕霞）；315000寧波，中國(guó)人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（孫達(dá)）

·病例報(bào)告·

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)一例

龍?jiān)俜f 趙燕霞 孫達(dá)

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（龍?jiān)俜f、趙燕霞）；315000寧波，中國(guó)人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（孫達(dá)）

乳腺疾??；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；99m锝甲氧基異丁基異晴

1 患者資料

患者女性，62歲，3年前無意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房有約“雞蛋”大小腫物，無不適，未診治，3年來腫物無明顯變化。2014年6月16日因無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)乳房局部紅腫，3 d后入院。既往無慢性病、腫瘤及傳染病病史。入院后進(jìn)行了體格檢查，右側(cè)乳腺可觸及約7 cm×6 cm大小的腫塊，邊界清晰，可活動(dòng)，余未見陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、血沉、腫瘤標(biāo)志物均正常。腹部和盆腔CT、顱腦MRI、全身骨掃描均未見明顯異常；彩色多普勒超聲檢查右側(cè)乳腺探及一個(gè)7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實(shí)性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號(hào)，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高（圖1中A）。CT圖像顯示右側(cè)乳腺有一個(gè)橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm（圖1中B）。99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像（breast-specific gamma imaging，BSGI）顯示右側(cè)乳腺可見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高影，其切面厚度為1.0～1.5 cm，T/N=2.79；圓形內(nèi)部呈6.4 cm×5.1 cm×4.8 cm放射性缺損區(qū)，缺損區(qū)中心部位T/N=1.39（圖2）。術(shù)后病理診斷為右側(cè)乳腺團(tuán)灶狀小細(xì)胞伴大片壞死，符合高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征（圖3），免疫組化顯示增殖活性較低，Ki-67增殖活性＜2%。

圖1 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前的彩色多普勒超聲和CT掃描圖 圖中，A：彩色多普勒超聲檢查右側(cè)乳腺有7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實(shí)性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號(hào)，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高；B：CT示右側(cè)乳腺有橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm。

圖2 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前的99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像顯像圖 圖中，右側(cè)乳腺見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高區(qū)，A：上下位；B：右側(cè)位；C：上下位放大圖像［增高區(qū)部位（a）T/NT=2.79；中心部位（b）T/NT=1.39；c為正常乳腺組織對(duì)照區(qū)］。

圖3 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后的病理圖 圖中，右側(cè)乳腺團(tuán)灶狀小細(xì)胞（A）伴大片壞死（B），符合高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征（蘇木精-伊紅染色，放大倍數(shù)分別為10×10，10×4）。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常罕見，其起源細(xì)胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，可以發(fā)生在人體的多個(gè)器官組織，以消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域最常見[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤難以早期診斷，通常在發(fā)生轉(zhuǎn)移后才被發(fā)現(xiàn)。淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。在組織學(xué)上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低（1級(jí)）、中（2級(jí)）和高（3級(jí)）三個(gè)分級(jí)。其中1級(jí)和2級(jí)為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，包括類癌和不典型類癌（2級(jí)）。3級(jí)為分化差的腫瘤，世界衛(wèi)生組織將其命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。1級(jí)和2級(jí)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤比3級(jí)（亦稱為癌）有更好的預(yù)后[2]。

核醫(yī)學(xué)功能性顯像探查神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的放射性藥物主要包括代謝（18F-DOPA、18F-FDG、11C/18F-HTP）和受體介導(dǎo)化合物（68Ga-DOTA-肽）兩大類[3]。與傳統(tǒng)的影像學(xué)比較，核素功能顯像可以顯示神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的代謝和內(nèi)分泌特征，具有獨(dú)特的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤具有高密度生長(zhǎng)抑素受體，這就為開發(fā)不同的放射性標(biāo)記生長(zhǎng)抑素肽類似物作為顯像劑和核素治療提供了基礎(chǔ)。其中常用的有99Tcm或111In標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像（SRS）[2]，以及68Ga標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物68Ga-DOTA-SSTA、68Ga-DOTANOC顯像等[2，4]。然而，迄今為止18F-FDG PET在探查全身不同部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中仍然發(fā)揮著重要作用[2，5-7]。Kaira等[8]報(bào)道的34例早期肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者治療前的18F-FDG檢查顯示，從低等級(jí)典型和非典型的類癌瘤到高等級(jí)的大細(xì)胞和小細(xì)胞癌，18F-FDG攝取趨向于增加。腫瘤代謝活性對(duì)早期肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的預(yù)后有價(jià)值。Tlostanova等[9]對(duì)46例有不同形態(tài)學(xué)類型的肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的18F-FDG PET檢查發(fā)現(xiàn)，其在不典型類癌和大細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌的診斷中的靈敏度高，但探查典型類癌的能力有限。有研究表明，18F-FDG PET評(píng)估分化良好、生長(zhǎng)緩慢、代謝較低的低等級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的價(jià)值有限[10]。

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種較為罕見的腫瘤，占所有乳腺癌的0.3%～0.5%，多發(fā)生在60～70歲的老年人[11]，本病例的年齡為62歲，正處于好發(fā)年齡段。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)通常沒有可以與其他更常見的乳腺腫瘤鑒別的顯著特征[11]，超聲、鉬靶等檢查只能提供腫塊大小、形態(tài)、血供等信息，術(shù)前很難做出診斷。免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)該病的診斷與鑒別具有重要意義，乳腺腫瘤總的細(xì)胞群中免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)高于50%可以被驗(yàn)證為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[12]。

功能性顯像技術(shù)也已經(jīng)應(yīng)用于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的探查，但由于此病例極為罕見，涉及功能性顯像的文獻(xiàn)也很少。Leong等[13]報(bào)道了一例65歲女性的舌鱗狀細(xì)胞癌，為分期行18F-FDG PET/CT顯像，結(jié)果提示與舌癌同時(shí)并存左側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和結(jié)腸管型絨毛狀腺癌。Pagano等[11]報(bào)道了一例51歲女性的乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，行外科切除和聯(lián)合化療、激素治療大約10年后發(fā)現(xiàn)CEA升高；18FFDG PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)在左側(cè)肺門淋巴結(jié)部位有孤立的示蹤劑攝取，為明確診斷，行切除術(shù)和病理學(xué)評(píng)估，經(jīng)鑒定，突觸素和生長(zhǎng)抑素彌散性陽性，嗜鉻粒蛋白局部陽性；96%的細(xì)胞雌激素受體陽性，而孕酮受體陰性，Ki-67指數(shù)升高15%，最終確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。也有報(bào)道18F-FDG PET/CT成功地探查到經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的源自宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見乳腺和腎上腺轉(zhuǎn)移灶[6]。

目前99Tcm-MIBI腫瘤顯像也常用于探查其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶[14]。但對(duì)于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌BSGI顯像臨床上未見病例報(bào)道。本例患者發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊3年，因局部紅腫3 d就診，超聲和CT均提示巨大實(shí)性占位性病灶，為了解腫塊的增殖活性而行99Tcm-MIBI BSGI，結(jié)果顯示，右側(cè)乳腺腫塊部位的放射性分布呈典型的“炸面圈”樣，邊緣（外周）部位T/N=2.79，提示惡性病變可能性大。腫塊中心較大部位細(xì)胞增殖明顯減少或缺損，T/N=1.39，分析可能與腫瘤分化較好、增殖活性低及腫瘤組織壞死有關(guān)，與術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果相符合。

99Tcm-MIBI是一種帶正一價(jià)電荷的脂溶性化合物，經(jīng)靜脈注射后通過被動(dòng)彌散（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）進(jìn)入到細(xì)胞中，在線粒體膜內(nèi)負(fù)電位吸引下進(jìn)入線粒體。細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)量與細(xì)胞活性密切相關(guān)，惡性腫瘤細(xì)胞由于代謝活躍，線粒體更多，對(duì)示蹤劑的攝取比正常細(xì)胞高。腫瘤組織的血流灌注、細(xì)胞活性、血管生成以及腫瘤組織類型等均是影響腫瘤細(xì)胞早期聚集99Tcm-MIBI的重要因素。因此，在99Tcm-MIBI早期顯像中乳腺腫瘤的T/NT值可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖活力，即惡性程度。本例患者術(shù)后病理證實(shí)為高分化小細(xì)胞癌，增殖活性較低，又伴有大片壞死。99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)為腫塊周邊呈“炸面圈”樣放射性攝取輕度增高影，而腫塊內(nèi)部呈大片放射性缺損區(qū)，與其病理結(jié)果相符。正如文獻(xiàn)所示，對(duì)于不聚集18F-FDG的低等級(jí)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，99Tcm-MIBI的乳腺閃爍顯像也有其臨床應(yīng)用價(jià)值[15]。本病例使用的BSGI是一種在傳統(tǒng)伽瑪照相機(jī)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，配置有高分辨率小視野數(shù)字探測(cè)器，空間分辨率達(dá)3 mm，能探查到直徑僅為2～3 mm的微小病灶，對(duì)亞厘米或不能觸及的病灶有很高的應(yīng)用價(jià)值，且不受乳腺致密組織、植入假體及術(shù)后瘢痕等因素的影響，為乳腺癌的早期診斷、準(zhǔn)確分期、療效判斷和預(yù)后提供有效的信息[16-17]。

99Tcm-MIBI是一種非特異性腫瘤顯像劑，不是神經(jīng)內(nèi)泌癌特異靶點(diǎn)結(jié)合劑，由于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例較少，其對(duì)臨床診斷的指導(dǎo)意義還需要在以后的工作中進(jìn)一步積累。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 龍?jiān)俜f、趙艷霞負(fù)責(zé)實(shí)施操作、論文撰寫等工作；孫達(dá)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的查閱、論文審閱工作。

上述文中直接使用的縮略語：DOPA：L 3，4代二羥苯丙氨酸；HTP：3-（4-氯芐基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并吡喃（3，4-c）吡啶-5-酮；DOTA：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-肽；SSTA：生長(zhǎng)抑素類似物；DOTANOC：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽；CEA：癌胚抗原

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龍?jiān)俜f，Email：longzaiying55@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.016

2016-05-28）