李敏 朱家勝

摘要：腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依賴于其新生的脈管系統(tǒng)為其提供充足的營(yíng)養(yǎng)并帶走其代謝產(chǎn)物，而這些脈管系統(tǒng)生長(zhǎng)主要受到血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控，而在這些調(diào)控因子中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族及其受體與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移聯(lián)系最為緊密。VEGF高表達(dá)涉及胃癌的診斷、治療及預(yù)后等諸多方面。醫(yī)學(xué)的發(fā)展為胃癌治療帶來了新的希望，隨之針對(duì)VEGF家族的靶向治療也是近些年研究的熱點(diǎn)問題。未來是否能夠通過針對(duì)該家族成員的治療途徑來達(dá)到治愈胃癌的目的仍是一個(gè)值得研究的問題。

關(guān)鍵詞：胃癌；侵襲轉(zhuǎn)移；淋巴管；VEGF

Research Progress of VEGF with Invasion and Metastasis of Gastric Cancer

LI Min，ZHU Jia-sheng

（The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241000，Anhui，China）

Abstract：Tumor growth and metastasis depend on its new vascular system to provide adequate nutrition and take away its metabolites， the vasculature growth mainly be regulated and controled by vascular growth factors， vascular endothelial growth factor and its receptor family most closely associated with the invasion and metastasis of gastric cancer in the control factor.High VEGF expression in the diagnosis，treatment and prognosis of gastric cancer，and many other aspects.The development of medicine in the treatment of gastric cancer has brought new hope， then the target therapy aimed at VEGF family is also a hot issue of research in recent years.Whether can pass for the members of the family's future treatment way to achieve the purpose of cure the cancer of the stomach is still a problem worth studying.

Key words：Gastic cancer；Invasion and matastasis；Lymfhatic；VEGF

胃癌（Gastric cancer）早已成為全球共同關(guān)注的健康問題，其發(fā)病率、死亡率均排在全球惡性腫瘤前列。胃癌起源于胃粘膜上皮，并且可以發(fā)生于胃的任何部位，約占胃全部惡性腫瘤95%以上。其發(fā)病率、死亡率均處較高水平。胃癌的發(fā)病遍及世界各地，但不同國家或同一國家不同地區(qū)間發(fā)病率存在較大差異。有調(diào)查顯示全球胃癌發(fā)病率總體有下降的趨勢(shì)，但在亞洲，尤其中國仍是胃癌高發(fā)地區(qū)。盡管絕大部分胃癌患者接受了不同程度、不同手段的治療，得到治療的胃癌患者，生存期較前有所提高，但這些患者的預(yù)后仍舊很差，尤其在進(jìn)展期胃癌，這些患者往往死于腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[1～3]。Dicken BJ等[4]研究報(bào)道顯示未經(jīng)任何治療的進(jìn)展期胃癌患者中位數(shù)生存期僅5.4個(gè)月，經(jīng)過相關(guān)治療后中位數(shù)生存期可延長(zhǎng)至8.1個(gè)月。在我國由于缺乏較系統(tǒng)、明確的早期胃癌診斷篩查指南，加上早期胃癌癥狀的非特異性，大部分胃癌患者確診時(shí)已處胃癌進(jìn)展期，胃癌已發(fā)生不同程度轉(zhuǎn)移[5，6]。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）由Dvorak等于1979年首次提出，并于1989年由Ferrara等[7]體外培養(yǎng)獲得。它是一種特異的能夠促進(jìn)和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂的因子。從生化角度來說，它是一種通過二硫鍵連接的由兩個(gè)分子量均為23KD的亞單位組成的肝素結(jié)合型糖蛋白。其編碼基因由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，全長(zhǎng)約14kb，定位于6p21.3。VEGF在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮、淋巴管形成等方面起到重要的作用，不僅能在胚胎時(shí)期刺激血管形成，而且能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲作用。由于能夠刺激休眠狀態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞形成新的毛細(xì)血管[8]，由此從結(jié)構(gòu)上為腫瘤生長(zhǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求提供途徑，從而為腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了可能性[9]。

目前已發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族成員主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及PIGF（placenta growth factor）等7種。研究顯示七位成員均各自在癌癥中扮演著不同的角色。其中，VEGF-A在血管擴(kuò)張、滲透及新生中起到關(guān)鍵作用，其功能主要是能夠有效地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增值、遷移及促進(jìn)形成血管腔[10]；有研究表明VEGF-B在調(diào)節(jié)脂肪酸的運(yùn)輸、缺血性心肌血管再生中及保護(hù)神經(jīng)元等方面均能起到重要作用[11～13]。VEGF-C參與了腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等過程中的淋巴管的再生[14]。VEGF-D也同樣在血管生成及淋巴管的生成方面起到一定作用。VEGF-E能夠改變血管通透性并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生。PIGF主要發(fā)揮作用于成人病理性血管新生中[15]。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體

VEGF受體（VEGFR）是一種與VEGF家族成員息息相關(guān)的因子，它能夠特異性的與VEGF結(jié)合從而發(fā)揮介導(dǎo)增加血管的通透性和淋巴管的形成等生物學(xué)效應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面是VEGFR主要分布區(qū)，目前發(fā)現(xiàn)的VEGFR主要有四種：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)（neuropilins，NRP）。從本質(zhì)上來說這些受體都是受體酪氨酸激酶超家族的一種免疫球蛋白，含有七個(gè)細(xì)胞外單跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)跨膜結(jié)構(gòu)域[16]，具有酪氨酸激酶活性，不同的VEGF家族成員與不同的VEGFR結(jié)合產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)也大不相同。VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合時(shí)能促進(jìn)血管生成，與VEGFR-3結(jié)合時(shí)能促進(jìn)淋巴管形成。VEGFR-1自身促分裂作用比較弱，但是一旦與VEGFR-2聯(lián)合后作用就會(huì)大大增強(qiáng)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)的作用。有研究表示VEGF不僅可以通過自分泌形式促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，也可以通過旁分泌的形式促進(jìn)其生長(zhǎng)[17]。Evgeny N [18]等研究發(fā)現(xiàn)，其報(bào)道中29例胃癌患者，11例于三年內(nèi)復(fù)發(fā)，其余18例三年內(nèi)未復(fù)發(fā)。然而在這些患者中VEGFR高表達(dá)者均處于復(fù)發(fā)組，VEGFR低表達(dá)者均未見復(fù)發(fā)。研究結(jié)果顯示VEGFR高表達(dá)與胃癌差預(yù)后聯(lián)系緊密。

3 VEGF的表達(dá)與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

胃癌的轉(zhuǎn)移方式很多，較常見的方式包括：血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、直接侵襲等，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌主要且發(fā)生較早的轉(zhuǎn)移途徑。胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度與胃癌分期、手術(shù)方式及預(yù)后等多方面聯(lián)系緊密。有統(tǒng)計(jì)研究顯示胃癌患者生存期隨著其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組數(shù)升高而呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，由此可見二者呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系[19]。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素相關(guān)的步驟復(fù)雜的生物過程，惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是胃癌的兩大特點(diǎn)，也是當(dāng)今治療失敗的主要原因之一。美國哈佛大學(xué)的Folkman博士于1971年提出的Folkman理論指出，腫瘤若要生長(zhǎng)必須依賴新生的血管來提供必要的營(yíng)養(yǎng)。胃癌的每一步生長(zhǎng)都需要依賴新生的脈管系統(tǒng)來提供充足的營(yíng)養(yǎng)并帶走其代謝產(chǎn)物。沒有了新生的脈管系統(tǒng)，腫瘤的直徑甚至長(zhǎng)不過2mm[9]。從VEGF各家族成員的生物作用可以看出VEGF-A強(qiáng)大的促血管生成作用在胃癌的生長(zhǎng)方面作用顯著，而VEGF-C因其促淋巴管生成的作用在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的促進(jìn)作用明顯。

1996年Joukov等[20]首次通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3（VEGFR-3）親和層析法從人類前列腺癌細(xì)胞株中PC-3的細(xì)胞外基質(zhì)中得到一種能夠刺激VEGFR-3酪氨酸磷酸化的因子，之后通過分離純化并克隆其cDNA得到并命名為VEGF-C。人類VEGF-C基因定位于第四對(duì)染色體短臂上（4q34），含有7個(gè)外顯子，能夠編碼一種含有419個(gè)氨基酸的蛋白。其主要功能是調(diào)控血管、淋巴管的生成及這些脈管管壁的通透性，同時(shí)它還具備刺激胃癌細(xì)胞生成的作用[21]。VEGF-C在人體許多器官、臟器（如：胚胎、胎盤、成人淋巴結(jié)、心臟、小腸、卵巢、甲狀腺及外周血等）都有所表達(dá)。另外，也可見其在一些惡性腫瘤如肺癌、胃腸道腫瘤、胰腺癌、肝癌、淋巴瘤等組織中高度表達(dá)。研究證實(shí)VEGF-C高表達(dá)與胃癌轉(zhuǎn)移聯(lián)系緊密。He等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C與其受體特異性結(jié)合后能夠產(chǎn)生調(diào)控淋巴管生成的主要信號(hào)通路，通過該信號(hào)通路促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的存活和增殖，進(jìn)而形成淋巴管的增殖回路，誘導(dǎo)淋巴管的生成及胃癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移。Schimanski CC 等[23]通過檢測(cè)胃癌患者手術(shù)切除的標(biāo)本中VEGF-C的表達(dá)，并將其表達(dá)水平與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、病理分期及腫瘤復(fù)發(fā)率之間作比較后發(fā)現(xiàn)，VEGF-C的表達(dá)與后者呈正相關(guān)。Weiling He等和Weiguo Cao等通過臨床病理資料及隨訪研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者切除標(biāo)本中VEGF-C表達(dá)明顯增高，這些患者往往胃癌病期較晚，預(yù)后也較差，隨訪資料顯示生存期也較短[24，25]。另外還有一些研究[26]中，Gao P等分別選取了大量的已行胃癌切除的早期胃癌及進(jìn)展期胃癌患者，通過特異性標(biāo)記物對(duì)胃癌標(biāo)本淋巴管進(jìn)行標(biāo)記，再運(yùn)用免疫組化法觀察胃癌組織中微淋巴管密度并檢測(cè)其VEGF-C表達(dá)情況，隨后對(duì)這些患者進(jìn)行了約長(zhǎng)達(dá)5年半的隨訪，最終他們得到的結(jié)果顯示腫瘤周邊的微淋巴管密度明顯高于腫瘤內(nèi)部，并且腫瘤周邊的組織VEGF-C的表達(dá)水平也明顯高于其內(nèi)部，并可見腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)VEGF-C表達(dá)水平與這些患者總生存期、無復(fù)發(fā)生存期有著密切的關(guān)聯(lián)。由此可見VEGF-C對(duì)腫瘤周邊淋巴管的生成起到了促進(jìn)作用，為胃癌轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件，所以VEGF-C已經(jīng)被科學(xué)家們認(rèn)為是當(dāng)前胃癌治療的靶點(diǎn)之一。研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也取得了一定成果，即通過抑制VEGF-C的表達(dá)能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)；而且通過抑制VEGF相關(guān)的多種激酶能夠有效地控制腫瘤血管的生成，從而達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的作用[27，28]。

4 與VEGF相關(guān)的胃癌治療

傳統(tǒng)的胃癌治療方法包括：手術(shù)治療、化療、放療等。隨著人們對(duì)于胃癌及VEGF的不斷深入的研究，越來越多的研究人員投入了通過阻斷VEGF及其受體形成的信號(hào)通路，從而阻斷胃癌淋巴轉(zhuǎn)移途徑，進(jìn)而達(dá)到遏制胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的研究中。VEGF已經(jīng)成為當(dāng)前抗癌治療研究的靶點(diǎn)之一。經(jīng)過近些年的不斷研究，越來越多的抗VEGF家族藥物不斷被研發(fā)，抗VEGF治療在許多惡性腫瘤治療中取得了比較滿意的效果[29]。

目前，已經(jīng)有兩種抑制VEGF信號(hào)通路的研究達(dá)到了臨床開發(fā)。一種是直接針對(duì)VEGF本身的單克隆抗體（貝伐單抗），在一些二期臨床試驗(yàn)中，貝伐單抗被證明對(duì)延長(zhǎng)胃癌患者的生存期有效。另一種直接作用于血管生成的有關(guān)受體，酪氨酸激酶受體抑制劑及VEGFR抑制劑在試驗(yàn)中也分別取得了一定進(jìn)展。另外，研究者們正在嘗試從基因的角度著手，試圖通過該途徑抑制癌基因的過渡表達(dá)從而達(dá)到治療胃癌的目的。在過去的幾十年，越來越多的與胃癌相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，胃癌的治療迎來了新的契機(jī)。RNA干擾（RNAinterference，RNAi）技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的運(yùn)用為癌癥的治療提供了新思路。RNA干擾是由雙鏈DNA（double-stranded RNA，dsRNA）引發(fā)的轉(zhuǎn)錄后基因靜默基質(zhì)，可抑制基因的表達(dá)。1998年，F(xiàn)ire等[30]首次發(fā)現(xiàn)RNA干擾技術(shù)。從此，RNAi技術(shù)被廣泛運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，并有越來越多的疾病相關(guān)的基因被列入該技術(shù)治療行列。RNAi技術(shù)在治療癌癥等疾病的運(yùn)用過程中有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，即高度的特異性、高效性、高穩(wěn)定性、高靶向性、高針對(duì)性及較少的不良反應(yīng)，可減少長(zhǎng)期化療帶來的耐藥性的產(chǎn)生。有研究顯示RNAi技術(shù)可以通過沉默癌基因、抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子、抑制腫瘤血管的生成、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲、抑制腫瘤的抗凋亡基因、抑制耐藥基因的表達(dá)等途徑抑制腫瘤的生長(zhǎng)[31，33]。

RNAi已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中。 Zhou J[34]等研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用RNAi技術(shù)抑制卵巢癌細(xì)胞VEGF表達(dá)能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，并降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。Zhao X[35]等發(fā)現(xiàn)運(yùn)用慢病毒介導(dǎo)的RNAi在體內(nèi)外試驗(yàn)中顯示通過靶向VEGF能夠抑制胰腺癌生長(zhǎng)季血管形成，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。鑒于VEGF在胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移中所起的生物學(xué)作用，研究人員正投身于利用該技術(shù)治療胃癌的研究中。Sun P[36]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用慢病毒介導(dǎo)的RNAi抑制胃癌細(xì)胞的VEGF表達(dá)，并將siRNA注入裸鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)裸鼠腫瘤的大小較對(duì)照組明顯縮小、重量也明顯減輕。同時(shí)發(fā)現(xiàn)sirtuinl，survivin和Bcl-2表達(dá)下降，而抑癌基因P53、P21表達(dá)升高，提示在胃癌細(xì)胞siRNA抑制VEGF，可能通過抑制前三者而導(dǎo)致抑癌基因表達(dá)被激活，從而促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的凋亡。由此可見，RNAi抑制VEGF表達(dá)為抑制胃癌生長(zhǎng)提供了一種可行的策略。利用該技術(shù)針對(duì)胃癌的基因治療也成為近些年的熱點(diǎn)研究項(xiàng)目。相信未來基因技術(shù)不斷成熟，胃癌的治療將取得巨大進(jìn)展。

5 結(jié)語

綜上所述，VEGF家族以其在血管生成、淋巴管生成等方面的生理作用參與了腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及炎性反應(yīng)，尤其與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。關(guān)于VEGF與胃癌的研究對(duì)胃癌的治療價(jià)值頗高。隨著VEGF的生物特性被研究得越來越清楚，加之分子生物學(xué)及生物技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)VEGF的胃癌治療研究也越來越多。如果我們通過充分利用這些新的技術(shù)方法，并且規(guī)避這些方法帶來的負(fù)面影響，不斷繼承與創(chuàng)新，隨著未來生物技術(shù)的發(fā)展，胃癌的治療將更富成效，攻克胃癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移問題是否將成為可能。

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