非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）是治療門靜脈高壓癥的主要藥物。但是隨著研究的深入，該藥物在一些特定患者竟然具有增加不良預(yù)后風(fēng)險的危害。美國耶魯大學(xué)Guadalupe García-Tsao教授在APASL2015上，就“門靜脈高壓癥患者何時停用β受體阻滯劑？”的主題進(jìn)行了專題報告。她通過梳理近年來的研究證據(jù)，提出了NSBB治療門靜脈高壓癥的合理用藥建議。

門靜脈高壓癥的病理生理學(xué)機制和藥物作用機制

門靜脈高壓可致機體發(fā)生一系列病理生理學(xué)改變，包括內(nèi)臟血管舒張、有效血容量降低、神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活、鈉水滯留、心輸出量代償性增加，而由此增加的血流量又進(jìn)一步加大了門靜脈壓力。門靜脈壓力持續(xù)增高會導(dǎo)致靜脈曲張和脾大。

非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）可以減慢心率、降低門脈血流，從而降低門靜脈壓力。傳統(tǒng)的NSBB藥物包括普萘洛爾和納多洛爾?？ňS地洛是一種較新型的非選擇性β受體阻滯劑，該藥物還兼有α1受體阻滯劑的活性，通過減少肝內(nèi)和門體側(cè)支血管的阻力，降低門靜脈壓力，成為了一種很有前景的門靜脈高壓癥治療藥物。

傳統(tǒng)NSBB可有效預(yù)防靜脈曲張出血、降低死亡率

NSBB被證明可以有效預(yù)防首次代償期和失代償期患者的靜脈曲張出血。早在1991年，Povnard等發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的一篇研究報告表明，無論有無腹水，以及Child-Pugh評分高低，與安慰劑比較，NSBB均可以顯著降低靜脈曲張的2年出血率。

2009年，Villanueva等則對NSBB治療預(yù)后預(yù)測進(jìn)行了研究，結(jié)果證明，接受NSBB預(yù)防首次靜脈曲張出血的患者，肝靜脈壓力梯度（HVPG）下降>10%可以改善預(yù)后。與無應(yīng)答患者比較，NSBB治療有應(yīng)答者的生存率顯著增高。Hemandez-Gea等在2012年進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NSBB治療應(yīng)答者的腹水發(fā)生率顯著低于無應(yīng)答者。

此外，也有研究比較了納多洛爾聯(lián)合食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）與EVL單用預(yù)防靜脈曲張再出血的療效。Lo等及De la Pena等的研究均證明，聯(lián)用納多洛爾可以增加EVL預(yù)防靜脈曲張再出血的能力。

DAmico等的薈萃分析結(jié)果顯示，應(yīng)用NSBB后應(yīng)答（即HVPG降低至<12mm Hg或者較基線下降>20%）者的出血和死亡率均顯著降低。

傳統(tǒng)NSBB治療特定患者的獲益與損害爭議NSBB治療與不良預(yù)后

Sersté等的一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與未用NSBB的難治性腹水患者比較，應(yīng)用普萘洛爾的患者生存率更差。多因素分析表明，普萘洛爾治療是死亡的獨立預(yù)測因子。因此，Sersté等認(rèn)為，難治性腹水的肝硬化患者應(yīng)該禁用NSBB。另外，普萘洛爾治療患者的收縮壓顯著低于未用NSBB治療的患者，103mmHg vs.123mmHg。

Sersté等的另一項研究則證明，應(yīng)用β受體阻滯劑的失代償期肝硬化患者極易發(fā)生穿刺誘導(dǎo)的循環(huán)障礙，研究中10例患者8例發(fā)生穿刺誘導(dǎo)的循環(huán)障礙，停用β受體阻滯劑后，僅有1例患者發(fā)生穿刺誘導(dǎo)的循環(huán)障礙。

隊列研究顯示，MELD評分較高的患者使用NSBB后可致疾病預(yù)后差，包括生存率下降、無肝移植生存率下降、急性腎損傷風(fēng)險增高。Mandorder等研究證明，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者應(yīng)用NSBB后可顯著降低無移植生存率（P=0.007）。Sersté等的研究則證實，在重度酒精性肝炎患者中，NSBB治療可以導(dǎo)致更高的急性腎損傷率。

NSBB治療與預(yù)后改善

Leithead等的一項傾向評分匹配研究顯示，難治性腹水患者使用NSBB的死亡率較低。該研究共納入322例等待肝移植的腹水患者，其中117例為難治性腹水患者。結(jié)果顯示，使用NSBB治療的患者的至死亡中位時間為150天，而未用NSBB治療的患者至死亡的中位時間為54天。多因素分析表明，與風(fēng)險評分相匹配的未用NSBB治療患者比較，NSBB降低了死亡風(fēng)險，HR=0.55，P=0.032。

卡維地洛治療門靜脈高壓癥

與傳統(tǒng)的NSBB比較，卡維地洛具有較高的血流動力學(xué)應(yīng)答率。Mi？ano和Garcia-Tsao曾于2010年發(fā)表了關(guān)于門靜脈高壓癥的綜述文章，文章通過匯總既往已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，對比了不同治療方法降低門靜脈壓力的療效。共計3項非藥物治療、18項NSBB治療、3項卡維地洛治療的713例患者納入分析。結(jié)果表明，卡維地洛治療后的應(yīng)答率最高（46%），其次為NSBB（37%），非藥物治療僅為16%。

Tripathi等的研究證明，卡維地洛在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面的療效優(yōu)于食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL），出血率分別為10%和23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。

Sinagra的薈萃分析顯示，在肝硬化患者，卡維地洛可較普萘洛爾降低平均動脈壓的幅度更大。但是，卡維地洛治療腹水患者的死亡率高于普萘洛爾。

合理應(yīng)用NSBB藥物治療門靜脈高壓癥

García-Tsao教授介紹說，并非所有的肝硬化患者都能應(yīng)用NSBB。約15%的肝硬化患者有絕對或相對NSBB禁忌證；約15%的患者無法耐受NSBB，出現(xiàn)疲乏、頭暈等癥狀。肝硬化患者接受NSBB（普萘洛爾、納多洛爾）治療時，應(yīng)該逐步增加NSBB劑量至最大耐受劑量或者心率達(dá)到50～55次/min。

García-Tsao教授總結(jié)上述證據(jù)說，NSBB對難治性腹水或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的有害作用證據(jù)不一，仍有爭議；另外，血管舒張導(dǎo)致病情加重的患者，如果使用NSBB來進(jìn)一步改變血流動力學(xué)，可能會惡化疾病。

因此，García-Tsao教授建議，在應(yīng)用傳統(tǒng)NSBB（普萘洛爾和納多洛爾）時，如果患者出現(xiàn)低血壓，應(yīng)該停藥，低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：收縮壓<95mmHg和（或）患者出現(xiàn)低血壓癥狀（頭暈、暈厥、直立性低血壓）；而卡維地洛禁用于腹水患者。

來源：《國際肝病》