（廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司，廣西 南寧 530003）

【摘 要】目的：廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司的車間新引進一條注射液洗烘灌封聯動線，需要對其進行性能測試，確認符合車間生產工藝要求，產出產品質量均一、可重現。結果：通過對聯動線的生產能力、熱分布、內毒素挑戰(zhàn)試驗等項目進行確認，表明該洗烘灌封聯動線符合公司的生產要求。

【關鍵詞】洗烘灌封聯動線；生產能力；熱分布；性能測試

【中圖分類號】TQ460.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1674-0688（2016）04-0088-03

0 引言

注射液安瓿洗、烘、灌封為全自動聯動系統。其中，安瓿清洗、烘干設備安裝在D級潔凈區(qū)，安瓿滅菌在A級層流保護下運行；藥液灌封操作在B+A級層流保護下運行。它的主要組成部分為立式超聲波清洗機、隧道式滅菌干燥機、安瓿灌封機。它的主要工作原理是安瓿經AQCL120型立式超聲波清洗機水浴后三水三氣交替沖洗、吹干，經KSZ620/43型隧道式滅菌干燥機預熱、滅菌、降溫等過程后，由AGF12E型安瓿灌封機進行無菌分裝、封口。整條聯動線的主要部件有進瓶機構、超聲波粗洗機構、提升機構、精洗機構、出瓶機構、預熱、滅菌、冷卻單元、進瓶機構、直線輸瓶機構、前充氮氣、灌裝、后充氮氣單元、預熱機構、拉絲、出瓶機構、O-RABS系統、檢測機構和電器控制系統等。

1 測試用材料及儀器

（1）材料：經0.22 um過濾合格的注射用水、細菌內毒素指示劑。

（2）儀器：帶蓋的不銹鋼盒、秒表、鑷子、安瓿、溫度驗證儀及熱電阻。

2 測試過程及結果

2.1 AQCL120型立式超聲波清洗機性能測試

2.1.1 生產能力測試

在連續(xù)運行和額定生產速度下，用法定計量秒表記錄完成正常洗瓶總數，測試時間定為15 min，連續(xù)3次，并取3次的平均值，計算生產能力。計算公式為生產能力=每次運行洗瓶總數/ 15 min。

2.1.2 破瓶率

在連續(xù)運行和額定生產速度下，統計15 min內的破損瓶總數與進瓶總數，連續(xù)3次測試。計算公式為破瓶率（%）=損瓶總數/進瓶總數×100%。

2.1.3 可見異物檢查

洗瓶機在額定速度運轉狀態(tài)下，隨機抽取清洗后的安瓿20支，注入經0.22 μm過濾合格的注射用水，用燈檢法[1]檢測應無明顯可見的異物，或有細微可見的異物，結果應≤1支/20支。連續(xù)3次測試。

2.1.4 注滿率確認

洗瓶機在額定速度運轉狀態(tài)下，目測15 min內在進入清洗水箱后的安瓿瓶注水情況。統計未注滿水漂浮于水面上的安瓿瓶支數。連續(xù)3次測試。計算公式為注滿率（%）=（瓶總數-漂浮支數） /瓶總數×100%。

2.1.5 清洗后安瓿殘留水確認

洗瓶機在額定速度運轉狀態(tài)下，隨機抽取清洗后的20支瓶，觀察瓶子外觀是否清潔 透明，將瓶子倒置后用手指彈其底部，觀察是否有水珠滴落。連續(xù)3次測試。結果見表1。

2.2 KSZ620/43型隧道式滅菌干燥機測試

2.2.1 空載熱分布

按滅菌干燥機操作程序運轉設備，當溫度升至設定滅菌溫度，調節(jié)使加熱前部溫度、消毒區(qū)溫度和加熱后部溫度溫差在15 ℃左右，恒溫15 min。以滅菌干燥機輸送網帶為邊界，將熱電阻的16個探頭用測試支架固定，間隔均勻呈一條直線放置在網帶上，啟動干燥機手動送帶控制，探頭隨網帶移動進入和送出烘箱段，用檢測儀直接記錄各探頭溫度情況（每30 s采集1組數據）。反復進行3次驗證測試過程。

2.2.2 滿載熱分布

按滅菌干燥機操作程序運轉設備，當溫度升至設定滅菌溫度，調節(jié)使加熱前部溫度、消毒區(qū)溫度和加熱后部溫度溫差在15 ℃左右，恒溫15 min。以滅菌干燥機輸送網帶為邊界，將熱電阻的16個探頭用測試支架固定，將探頭感溫點插入安瓿瓶內作為驗證點，間隔均勻呈一條直線放置，啟動聯動線機組，探頭隨安瓿瓶移動進入和送出烘箱段，用檢測儀直接記錄各探頭溫度情況（每30 s采集1組數據）。反復進行3次驗證測試過程。結果見表2。

2.2.3 內毒素挑戰(zhàn)試驗

將細菌內毒素指示劑置于熱風潔凈隧道烘箱腔體，在滿載情況下隨安瓿一起滅菌，待細菌內毒素指示劑全部進入冷卻段后，停止試驗。取出指示劑測定其殘余細菌內毒素量（Rs）。從冷卻段側門取出細菌內毒素指示劑，放入帶蓋的不銹鋼盒內送檢。按細菌內毒素檢查法[2]檢測。連續(xù)測定3次。

2.2.4 安瓿穩(wěn)定性考察

瓶身外觀在連續(xù)運行和額定生產速度下，隨機抽取滅菌干燥后安瓿20支，在燈檢臺處觀察瓶身的外觀和裂紋。連續(xù)測定3次。

2.2.5 不溶性微粒

在連續(xù)運行和額定生產速度下，隨機抽取滅菌干燥后安瓿10支，檢測不溶性微粒。從冷卻段側門取出，放入帶蓋的不銹鋼盒內送檢。按不溶性微粒檢查法[3]檢查。連續(xù)測定3次。

2.3 AGF12E-X1型安瓿灌封機性能測試

2.3.1 生產能力測試

在連續(xù)運行和額定生產速度下，用法定計量秒表記錄完成正常運行的瓶子總數，測試時間定為15 min，連續(xù)3次測試，并取3次的平均值，計算生產能力。計算公式為生產能力=每次運行實際完成灌裝的瓶子數/實際運行時間。

2.3.2 滅菌后安瓿可見異物檢查

在連續(xù)運行和額定生產速度下，隨機抽取滅菌干燥后的安瓿20支，注入經0.22 μm過濾合格的注射用水，用燈檢法[1]檢測應無明顯可見的異物，或有細微可見的異物，結果應≤1支/20支。連續(xù)3次測試。

2.3.3 灌裝精度測試

正常開機灌封完成后，取各針頭對應的安瓿，折斷安瓿的頸部，用干燥注射器及注射針頭將藥液抽盡，然后注入經標化的干燥量筒，在室溫檢視，記錄數據。

計算公式：

α=

式中：α為標準偏差；Xi為各數的數值；X為平均值；n為數值個數。連續(xù)3次測試。

2.3.4 破瓶率

機器在額定速度運轉狀態(tài)下，觀察從進瓶、灌裝、拉絲至出瓶過程中，有無擠碎破瓶現象，統計15 min內的破損瓶總數與進瓶總數。計算公式為破瓶率（%）=損瓶總數/進瓶總數×100%。連續(xù)3次測試。

2.3.5 封口合格率

目測在灌封機正常工作后，統計15min內出瓶總數及封口總數。計算公式為封口合格率（%）=（封口合格品總數÷出瓶總數）×100%，連續(xù)3次測試。結果見表3。

3 討論

（1）在滿足洗瓶質量要求的基礎上，立式超聲波清洗機能達到機器標示的生產能力指標，破瓶率≤0.3%，洗后安瓿無明顯可見的異物，注滿率為100%。清洗后的瓶子外觀清潔透明，將瓶子倒置后用手指彈其底部，無水珠滴落。

（2）干燥式滅菌機空載運行時，滅菌段各點的溫度最大值與平均值、最小值與平均值之差在15 ℃范圍內；滿載運行時，滅菌段各點的溫度最大值與平均值、最小值與平均值之差在15 ℃范圍內，且冷點熱穿透Fh值>1 365。內毒素挑戰(zhàn)試驗中用標示靈敏度為0.125 EU/mL鱟試劑測定，結果陽性對照應為陽性，樣品檢查為陰性；滅菌干燥后的安瓿瓶身與未滅菌的安瓿瓶無明顯差異，任何部位均無裂紋；在不溶性微粒檢查中，用光阻法檢查，其中≥10μm≤6 000；≥25μm≤600。

（3）在滿足灌裝成品質量要求的基礎上，AGF12E-X1型安瓿灌封機能達到機器標示的生產能力指標。滅菌后安瓿無明顯可見的異物，結果≤1支/20支。灌裝精度誤差RSD值≤2%。破瓶率不大于0.3%，灌液封口后合格的安瓿頂端圓整光滑，無歪頭、尖頭、癟頭、焦頭缺陷，封口合格率≥99.5%。

綜上所述，車間新進的注射液洗烘灌封聯動線能滿足GMP要求，可以用于生產。

參 考 文 獻

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：116，114-115，154-156.

[2]劉振.國內小容量注射劑與無菌粉末劑洗烘灌（分）封聯動線現狀及發(fā)展趨勢[J].機電信息，2011（2）.

[3]沈紅賓.風險管理在小容量注射劑生產質量管理中的應用探討[D].濟南：山東大學，2014.

[責任編輯：陳澤琦]

【作者簡介】廖燕卿，女，廣西來賓人，本科，廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司助理工程師，從事注射液生產及技術研究工作。