張健

摘 要 本文對“1，1-環(huán)丁基二甲酸的制備”實驗方案進(jìn)行了初步的設(shè)計，以丙二酸二乙酯、1，3-二溴丙烷和乙醇鈉為起始原料，無水乙醇為溶劑，合成醫(yī)藥中間體1，1-環(huán)丁基二甲酸，適宜的實驗室合成條件為n（丙二酸二乙酯）：n（1，3-二溴丙烷）：n（乙醇鈉）=2：2：1，反應(yīng)溫度為60～65℃，反應(yīng)時間為1小時，最后得到白色針狀結(jié)晶體，得率為7.22 %。

關(guān)鍵詞 藥物合成中間體 1，1-環(huán)丁基二甲酸 1，3-二溴丙烷 丙二酸二乙酯

中圖分類號：TQ203 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.05.018

Preliminary Design of the Experimental Scheme of

"The Preparation of 1，1- - Cyclic Butyl Two Formic Acid"

ZHANG Jian

（School of Chemistry Molecular and Engineering Experimental Teaching Center，

East China University of Science and Technology， Shanghai 200237）

Abstract The "1，1-cyclohexanediacetic dibutyl acid preparation" experimental scheme of the preliminary design， with malonic acid diethyl ester and 1，3-dibromopropane with sodium ethoxide as starting material， ethanol as solvent， pharmaceutical intermediates， ring butyl phthalate， appropriate laboratory synthesis conditions for n （diethyl malonate）： n （1，3 dibromo propane）： n （Yi Chunna） 2：2：1， reaction temperature is 60～65℃， reaction time is 1 hour， finally get the white needle like crystals， rate was 7.22%.

Key words intermediate of pharmaceutical synthesis； 1，1- cyclic butyl two formic acid； 1，3-dibromopropane； two ethyl ester

1 實驗原理

藥物合成的關(guān)鍵原料——藥物中間體對于制藥工業(yè)的發(fā)展是十分重要的。藥物中間體是一類高技術(shù)密集、高附加值、用途專一的化工產(chǎn)品。隨著人民生活水平的不斷提高、藥品的不斷更新?lián)Q代，對中間體的需求越來越大。鉑類抗癌藥物的市場狀況自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。如今，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物，順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學(xué)者去研究更好、更有效的新藥。

1，1-環(huán)丁基二甲酸（又稱環(huán)丁烷-1，1-二羧酸）是一種藥物合成中間體，用于合成抗癌藥卡鉑和順鉑。1，1-環(huán)丁基二甲酸常溫常壓下穩(wěn)定，呈棱柱狀結(jié)晶，加熱至210～220℃生成環(huán)丁烷羧酸。溶于水、乙醚、氯仿和苯，有腐蝕性。在工業(yè)上有很大的應(yīng)用，特別是在金屬羧酸鹽中，它有很多生物學(xué)特性，可以用來作為很重要的配體。制備方法主要是采用1，3-二溴丙烷（或1，3-溴氯丙烷）和丙二酸二乙酯在乙醇鈉的作用下環(huán)合，生成1，1-環(huán)丁基二甲酸二乙酯水解得到本產(chǎn)品。1，3-二溴丙烷為無色或淡黃色液體，溶于乙醚、丙酮和氯仿，不溶于水，長時間遇熱則分解并部分轉(zhuǎn)變?yōu)?，2-二溴丙烷，與水煮沸產(chǎn)生丙二醇，無臭、味甜，易吸潮。丙二酸二乙酯為無色芳香液體，不溶于水，易溶于醇、醚和其他有機溶劑中。

華東理工大學(xué)的化學(xué)實驗中心主要承擔(dān)著全校理工科學(xué)生的化學(xué)基礎(chǔ)實驗工作，開設(shè)的實驗課程主要有無機、有機、分析和物理化學(xué)。為大學(xué)生實驗競賽、學(xué)生自主創(chuàng)新實驗、課題設(shè)計、研究生助教提供了平臺，同時也積極響應(yīng)上海市化學(xué)大獎賽等活動，并供其他高校參觀學(xué)習(xí)。筆者就自身參與的一些創(chuàng)新實驗，談一談“1，1-環(huán)丁基二甲酸的制備”教程的初步設(shè)計，后期還可提高得率，如果效果良好，可將此作為學(xué)生的大面積實驗。

2 實驗試劑與器材

（1）實驗中所需用到的試劑如表1所示：

（2）器材：機械攪拌器，玻璃儀器（三口燒瓶、球形冷凝管、溫度計、量筒、直形冷凝管、蒸餾頭、接受管、接受器、分液漏斗、燒杯等），水汽發(fā)生器，電熱套，抽濾泵，恒溫干燥箱；

（3）其他：凡士林、濾紙、玻璃棒，鐵架臺，煤氣燈。

3 實驗?zāi)康?/p>

（1）掌握1，1-環(huán)丁基二甲酸的合成方法；（2）掌握水氣發(fā)生器的原理和使用操作方法；（3）掌握基本的蒸餾和提純。

4 實驗步驟與注意事項

（1）在裝有機械攪拌器、溫度計和帶有干燥管的回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，用加料器加入15.8 mL丙二酸二乙酯，10 mL 1，3-二溴丙烷， 40 mL無水乙醇，開啟攪拌器，在冰水浴的環(huán)境中慢慢加入6.8 g乙醇鈉，待乙醇鈉完全溶解后開始加熱，控制反應(yīng)溫度在60～65℃之間，反應(yīng)時間維持1小時。

注意事項：①乙醇鈉在空氣中極易發(fā)生分解，變質(zhì)后的乙醇鈉加入后會發(fā)生凝固現(xiàn)象，阻礙了不同成分間的混勻，所以要現(xiàn)稱現(xiàn)加。玻璃儀器事先洗凈干燥，試劑用完后避光保存。此外，乙醇鈉溶于乙醇后還會放出大量的熱，有時甚至?xí)l(fā)生沸騰現(xiàn)象，宜采用在冰浴或水浴中進(jìn)行投料。②反應(yīng)溫度需要控制，溫度過低會導(dǎo)致反應(yīng)不完全。

（2）反應(yīng)結(jié)束后，在三口燒瓶中加入適當(dāng)?shù)乃當(dāng)嚢柚敝龄寤c沉淀完全溶解。搭好蒸餾裝置，先蒸餾出大部分的乙醇，再連接水氣發(fā)生器，進(jìn)行水氣蒸餾，收集餾出液，即可得到中間產(chǎn)物1，1-環(huán)丁基二甲酸二乙酯。

注意事項：如何判斷水蒸氣蒸餾的終點？一是觀察反應(yīng)器中的溶劑是否澄清透明，如果澄清透明說明已經(jīng)沒有酯類等有機物了，可以停止蒸餾；二是可以用一個接受器盛一點水置于接受管后收集一些餾出液，如果相溶則說明餾出液是水，反應(yīng)結(jié)束；如果不相溶說明餾出液是有機物，反應(yīng)還沒結(jié)束，可再適當(dāng)蒸餾一會兒。

（3）將接受器中的液體倒入分液漏斗中，靜置30秒后分液，下層油酯層從分液漏斗下口緩慢地滴入圓底燒瓶中。水層用20 mL無水乙醚萃取，上層萃取液和油酯層合并。

注意事項：①油層在哪一層要分清楚，切勿搞錯將產(chǎn)物倒掉。分液漏斗中下層液體從下口滴下，上層液體從上口倒出。②乙醚沸點很低，在34℃左右即可沸騰，因此在用乙醚作為洗滌液對試劑進(jìn)行洗滌時，要將分液漏斗的下口朝上，對準(zhǔn)沒有人的地方，微微旋開分液漏斗的旋塞進(jìn)行放氣，以免乙醚蒸汽沖開分液漏斗塞子造成液體噴出。

（4）搭好蒸餾裝置，加入沸石，蒸除乙醚，并回收乙醚。

注意事項：乙醚在空氣的作用下能氧化成過氧化物、醛和乙酸，暴露于光線下能促進(jìn)其氧化。當(dāng)乙醚中含有過氧化物時，在蒸發(fā)后所分離殘留的過氧化物加熱到100℃以上時能引起強烈爆炸。因此，在蒸發(fā)乙醚的時候要注意控制好溫度，避免液體蒸干，以免發(fā)生危險。

（5）在一個100 mL燒杯中量取50 mL無水乙醇倒入，稱取NaOH 1～3 g分批加入，用玻璃棒攪拌制得NaOH的乙醇飽和溶液。量取10 mL NaOH-乙醇溶液倒入盛放中間產(chǎn)物的圓底燒瓶中，加入沸石，搭好冷凝回流裝置，加熱水解1小時，

注意事項：水解需要在強堿的環(huán)境中進(jìn)行，因此，在配制好NaOH的乙醇溶液后，用pH試紙測溶液的酸堿度，pH以大于10為宜。

（6）水解反應(yīng)結(jié)束后，補加沸石，蒸餾除去溶劑乙醇并回收。

注意事項：這一步的蒸餾過程一定要徹底，因為產(chǎn)物易溶于乙醇，如果有殘留乙醇的話，之后冷卻結(jié)晶后很容易導(dǎo)致沒有晶體析出的現(xiàn)象。

（7）事先預(yù)熱一定量的水，加入圓底燒瓶中溶解水解后的殘留物，加入的水量控制得越少越好。

注意事項：熱水不宜加入過多，建議用滴管滴加等溶解了再續(xù)加。

（8）向圓底燒瓶中滴加濃鹽酸，使溶液pH為6左右。

（9）加入沸石，加熱使溶液沸騰，為了除去溶液中二氧化碳，時間大約為5分鐘。

注意事項：如果煮沸過程中有晶體析出，需補加少量的水將之溶解。

（10）繼續(xù)滴加濃鹽酸至pH為2～3。溶液冷卻至室溫。

注意事項：溶劑要自然冷卻等晶體洗出，以減少晶體損失量。

（11）抽濾，少量水洗滌。濾餅置干燥培養(yǎng)皿中，放烘箱中干燥。

注意事項：洗滌用水要用冷水，因為產(chǎn)物在熱水中有一定的溶解度，洗滌水的量也不宜過多。

5 實驗現(xiàn)象與結(jié)果討論

反應(yīng)開始時，反應(yīng)溶劑呈無色透明，加入乙醇鈉溶解后，反應(yīng)溶劑呈透明的淺紅褐色，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)試劑呈不透明的淡乳黃色。加水將溴化鈉完全溶解后溶劑又呈現(xiàn)出橙黃色。蒸去乙醇溶劑后溶液分層，有機層中溶有中間產(chǎn)物以及未完全參與反應(yīng)的丙二酸二乙酯、二溴丙烷和少量的副反應(yīng)產(chǎn)物，位于上層，呈橘黃色，無機層中溶有溴化鈉故而在下層。水蒸氣蒸餾后，收集瓶中的中間產(chǎn)物呈白色乳濁液位于下層。水解環(huán)境pH為12～14之間，水解后調(diào)節(jié)pH至2～3時，有白色晶體析出。抽濾并烘干后的晶體呈針狀結(jié)晶。最后稱重1.04 g，得率為7.22%，得率較低，一是因為過程步驟繁瑣，會損耗一定量的產(chǎn)物；二是用水氣蒸餾的方法來提取中間產(chǎn)物效果不是很好，得到的中間產(chǎn)物比理論產(chǎn)量低一些。后續(xù)考慮采用相轉(zhuǎn)移催化等方法優(yōu)化實驗步驟，或用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的方法來代替水汽蒸餾，以提高產(chǎn)物得率。

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