髓源抑制性細胞與腎臟疾病

徐孝東 綜述 鮑浩 審校

髓源抑制性細胞與腎臟疾病

徐孝東 綜述 鮑浩 審校

髓源抑制性細胞(MDSCs)是一類未成熟且具有免疫負調(diào)控作用的髓系細胞群體，在維持機體免疫平衡和慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MDSCs為一群異質(zhì)性的細胞群體，對其細胞表型和作用機制目前并未完全闡明，本文就MDSCs的來源、表型鑒定及在腎臟疾病中的作用做一綜述。

髓源抑制性細胞腎臟疾病

髓源抑制性細胞(MDSCs)是近年發(fā)現(xiàn)的一類具有負向免疫調(diào)控效應(yīng)的細胞群體，主要由髓系祖細胞及巨噬細胞、粒細胞和樹突狀細胞的前體細胞組成［1］。正常人骨髓產(chǎn)生的未成熟髓樣細胞分化為成熟的粒細胞、巨噬細胞或樹突狀細胞;在病理狀態(tài)如腫瘤、炎癥、感染、器官移植或自身免疫性疾病，未成熟的髓樣細胞分化受阻，出現(xiàn)異常增殖和活化，形成MDSCs。MDSCs可抑制機體正常的免疫功能，參與免疫逃逸、免疫耐受、炎癥反應(yīng)等過程。本文就MDSCs的來源、表型鑒定及在腎臟疾病中的作用作一綜述。

MDSCs來源及表型鑒定

在生理情況下，鼠源性MDSCs占骨髓細胞的20%～30%，脾臟細胞的2%～4%，外周血的2%～4%，胰腺的1%～2%，在淋巴結(jié)中的含量＜1%［2］。腫瘤組織中可見大量MDSCs浸潤，但所占比例與數(shù)量因腫瘤類型而異，且與腫瘤組織大小及進展有關(guān)。MDSCs不僅在腫瘤中有免疫調(diào)控作用，而且在細菌或寄生蟲感染、急慢性炎癥、外傷和器官移植等病理狀態(tài)具有免疫調(diào)節(jié)作用。MDSCs在生理條件下呈現(xiàn)非激活狀態(tài)，而腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)或非腫瘤的慢性炎癥反應(yīng)使MDSCs募集并活化［3］，在生理應(yīng)激條件下，未成熟髓系細胞會短暫擴增，然后迅速分化成熟［4］。雖然這群細胞具有MDSCs的負向免疫調(diào)控功能，但由于存在時間短，對免疫應(yīng)答的影響程度很低。而在腫瘤或慢性感染等病理情況下，機體產(chǎn)生的細胞因子如白細胞介素1β(IL-1β)、IL-4、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等，以聯(lián)合和劑量依賴的形式誘導(dǎo)MDSCs活化并產(chǎn)生顯著的負向免疫調(diào)控作用。MDSCs是一類異質(zhì)性細胞群體，其異質(zhì)性主要源于細胞標(biāo)志的表達模式。

鼠源性MDSCs細胞表型的鑒定鼠源性MDSCs的研究始于1990年，在研究治療性抗腫瘤疫苗時發(fā)現(xiàn)伴隨著CD11b+Gr1+細胞的累積，其CD8+T細胞功能在體內(nèi)外受到一定的抑制。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這類細胞缺乏成熟的髓系細胞相關(guān)標(biāo)志分子［5］。

鼠源性MDSCs被定義為Gr-1+CD11b+，多項研究表明，在不同小鼠腫瘤模型中MDSCs的Gr-1蛋白表達水平有所差異，根據(jù)Gr-1蛋白表達量不同可將MDSCs進一步分為Gr-1int單核系MDSCs(Mo－MDSCs)和Gr-1high粒系MDSCs(PMN－MDSCs)［1］。然而，在腫瘤組織和骨髓中，僅根據(jù)Gr-1蛋白表達量差異并不能完全將Mo-MDSCs和PMN-MDSCs區(qū)分開，因為Gr-1蛋白分子的表達是一個連續(xù)過程，并沒有明顯的強弱表達界限。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)與Gr-1分子不同表位(Ly-6G與Ly6C)的抗體特異性結(jié)合位點的不同又可進一步將MDSCs表型鑒定為CD11b+Ly-6G+Ly6ClowSSChig的PMN-MDSCs和CD11b+Ly-6GLy6ChighSSClow的Mo-MDSCs。與PMN-MDSCs相比，Mo-MDSCs不僅表達CD11b+Ly-6G－Ly6Chigh，而且還高表達單核細胞標(biāo)志分子F4/80、ICAM-1和CCR2等［6］。盡管CD11b和Ly-6被認為是鼠源性MDSCs的標(biāo)志分子，但該觀點尚存在爭議。有研究報道，在荷瘤小鼠體內(nèi)注射Ly6G單抗后并不能有效去除MDSCs，原因是因為Gr-1標(biāo)記分子除在MDSCs表面表達之外，在正常細胞上也有相應(yīng)表達［6］。

人源性MDSCs細胞表型的鑒定Pak等［7］首次在頭頸部腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)并描述了人源性MDSCs，隨后在鱗狀上皮癌、小細胞性肺癌、肝細胞癌、腎癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病和惡性膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)也觀察到MDSCs的存在［8－10］。這類細胞大多表達CD34和CD33分子，而低表達或不表達HLA-DR及CD86、CD40等共刺激分子［8］。MDSCs另一個特征性標(biāo)志分子為IL-4R (CD124)，其可在黑色素瘤和結(jié)腸癌患者體內(nèi)的CD14+單核系和CD15+的粒系細胞表面表達。此外，吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)是細胞內(nèi)調(diào)節(jié)色氨酸代謝和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)通路的關(guān)鍵酶［11］，在CLL、自體造血干細胞移植患者的CD14+HLA-DRlow/-細胞中表達上調(diào)。黑色素瘤患者體內(nèi)程序性死亡配體1(PDL1)水平與HLA-DR的表達呈負相關(guān)，慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者體內(nèi)Mo-MDSC細胞表面PD-L1顯著上調(diào)［9］。因此，IDO和PD-L1或許可作為鑒定CD14+HLA-DRlow/-MDSCs的標(biāo)志分子。然而，IDO為胞內(nèi)表達，用它作為抗原標(biāo)志不僅會導(dǎo)致分析過程復(fù)雜，而且很難選擇合適的抗IDO單克隆抗體對其進行標(biāo)記。其次，使用抗IDO或PD-L1單克隆抗體并不能有效降低MDSCs對T細胞的免疫抑制功能，因此利用IDO和PD-L1作為鑒定MDSCs的標(biāo)志分子的合理性還需要實驗來進行驗證。在乳腺癌患者中MDSCs亞群的分子標(biāo)志為Lineage－HLA-DR－CD33+CD11b+［10］，而如何選擇合適的Lineage系抗體則尤為重要，不同研究使用的Lineage抗體不同，但多數(shù)研究都會選擇CD3、CD19和CD56抗體來排除成熟淋巴細胞的干擾［9－10，12］，而部分研究會增加CD14和CD16抗體來排除單核細胞和粒細胞的干擾［12］。

針對MDSCs研究盡管已有20多年，但由于缺乏特異性標(biāo)記分子，加之MDSCs在不同疾病或微環(huán)境中表達相異的抗原，導(dǎo)致人源性MDSCs表型至今沒有統(tǒng)一認識。為闡明不同疾病或組織中MDSCs表型鑒定及使用情況，我們通過文獻檢索對其進行歸納(表1)。

在不同疾病中MDSCs表型情況［8，12－13］

MDSCs負向免疫調(diào)控機制

MDSCs具有抑制機體免疫應(yīng)答的功能，可參與免疫逃逸、免疫耐受、炎癥反應(yīng)等過程。MDSCs主要通過以下機制發(fā)揮負向免疫調(diào)控。

誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)擴增和活化研究發(fā)現(xiàn)，不同MDSCs亞群不僅可促進Tregs擴增，還可誘導(dǎo)初始CD4+T細胞向Tregs轉(zhuǎn)變。研究認為這一現(xiàn)象與細胞-細胞間接觸(包括CD40-CD40L結(jié)合)和MDSCs所分泌的細胞因子(如IFN-γ，IL-10和TGF-β等)有關(guān)［14］。例如人源性CD14+HLADRlow/-MDSCs可通過分泌TGF-β和視黃酸誘導(dǎo)Th17細胞向Tregs轉(zhuǎn)分化［15］。在不同腫瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，不同細胞因子或分子對MDSCs誘導(dǎo)Treg擴增的作用機制不同。例如在卵巢癌小鼠模型中，MDSCs誘導(dǎo)Treg擴增需依賴細胞毒性T細胞抗原4(CTLA4)的表達［16］，而在淋巴瘤小鼠模型中，MDSCs通過上調(diào)ARG1來誘導(dǎo)Tregs擴增［17］。盡管如此，也有研究人為MDSCs與Tregs之間并無直接聯(lián)系。如Movahedi等［18］發(fā)現(xiàn)在腫瘤生長過程中，Tregs比例并不隨MDSCs水平而發(fā)生變化，提示MDSCs可能并不參與介導(dǎo)Tregs的擴增。Dugast等［19］也在大鼠腎移植免疫耐受模型中發(fā)現(xiàn)MDSCs并不能顯著誘導(dǎo)Tregs擴增。因此，MDSCs誘導(dǎo)Tregs作用機理方面仍需進一步研究。

消耗淋巴細胞所需營養(yǎng)物質(zhì)L-精氨酸為機體非必需氨基酸，是誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)和精氨酸酶1(ARG1)的催化底物。MDSCs可高表達iNOS和ARG1，從而大量消耗微環(huán)境中的L-精氨酸［20］。L-精氨酸為體內(nèi)T細胞表面TCRζ鏈合成的必需物質(zhì)，微環(huán)境中L-精氨酸的大量消耗不僅會導(dǎo)致TCRζ鏈合成受阻，而且還會抑制Cyclin D3和細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的表達，最終抑制T淋巴細胞的增殖。不僅如此，L-精氨酸的大量消耗還會導(dǎo)致T細胞分泌細胞因子的能力下降(如IFN-γ和IL-5)［21］。半胱氨酸為T細胞激活所必需的氨基酸，但T細胞內(nèi)不僅缺乏將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的胱硫醚酶，而且還缺乏將胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)并還原成半胱氨酸的Xc轉(zhuǎn)運蛋白。因此，T細胞激活必須依賴巨噬細胞或DC等抗原提呈細胞所輸出的半胱氨酸，以維持T細胞的正?；顒?。MDSCs不表達胱硫醚酶，但能表達Xc轉(zhuǎn)運蛋白將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)并還原成半胱氨酸，由于MDSCs同時缺乏中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，因此，也無法將胞內(nèi)的半胱氨酸轉(zhuǎn)運到胞外［22］。在炎癥、腫瘤或其他病理狀態(tài)下，MDSCs的擴增和積聚能夠使其和微環(huán)境中的抗原提呈細胞競爭胞外的胱氨酸，進而抑制T細胞激活和增殖水平［23］。

圖1MDSCs負向調(diào)控T淋巴細胞增殖及活化的作用機制

產(chǎn)生NO和ROS病理狀態(tài)下，MDSCs的積聚可產(chǎn)生大量iNOS，iNOS除可消耗微環(huán)境中的L-精氨酸來抑制TCRζ鏈的正常表達外，還可分解L-精氨酸產(chǎn)生大量NO。研究表明，NO不僅抑制抗原提呈細胞表達MHC分子而且還通過CD95直接誘導(dǎo)T細胞凋亡［20］。除NO之外，MDSCs還可產(chǎn)生ROS來發(fā)揮免疫抑制作用。雖然Mo-MDSCs和PMNMDSCs都具有分泌NO和ROS的能力，但兩種亞群發(fā)揮免疫抑制機制卻不同，Mo-MDSCs主要依賴STAT1和iNOS并通過合成NO發(fā)揮免疫抑制作用，而PMN-MDSCs則依賴ARG1并合成ROS的方式來發(fā)生免疫抑制作用［1］。

干擾淋巴細胞轉(zhuǎn)移L-selectin(CD62L)是白細胞與內(nèi)皮細胞之間相互作用的關(guān)鍵分子，L-selectin的表達能夠誘導(dǎo)初始T細胞向外周淋巴結(jié)遷移和炎癥部位聚集。多項研究表明，MDSCs的擴增和積聚可直接下調(diào)未致敏T細胞表面L-selectin的表達水平，使其無法順利的向淋巴結(jié)的遷移。例如將初始T細胞和MDSCs共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，T細胞表面L-selectin表達水平顯著降低，其次利用無荷瘤小鼠T細胞和MDSCs培養(yǎng)后也發(fā)現(xiàn)了同樣現(xiàn)象［24］。而MDSCs引起L-selectin表達降低的機制有可能是通過ADAM17酶裂解L-selectin胞外結(jié)構(gòu)域引起，進而降低T淋巴細胞向外周淋巴結(jié)歸巢的能力［25］。

MDSCs還可通過其他機制發(fā)揮免疫抑制作用。例如Li等［26］在荷瘤小鼠模型及體外實驗中發(fā)現(xiàn)，與自然殺傷細胞(NK細胞)共培養(yǎng)后，MDSCs可顯著抑制NK細胞毒效應(yīng)、阻斷NK細胞受體NKG2D信號傳導(dǎo)途徑并下調(diào)IFN-γ的合成水平，在培養(yǎng)基中添加TGF-β抗體可解除該抑制作用。此外，MDSCs作為巨噬細胞的前體細胞，可在腫瘤微環(huán)境中被誘導(dǎo)分化成為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)，而TAM則可通過高表達iNOS和ARG1等方式來進一步誘導(dǎo)T淋巴細胞發(fā)生凋亡。

MDSCs與腎臟疾病的關(guān)系

MDSCs是腫瘤發(fā)生發(fā)展中一個關(guān)鍵性免疫抑制細胞，目前已在多種腫瘤中報道了MDSCs的積聚和免疫抑制功能，包括頭頸部惡性腫瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌及腎細胞癌等。而靶向MDSCs的腫瘤治療策略日益得到研究者的重視和關(guān)注，主要包括以下幾個方面: (1)促進MDSCs的分化。全反式維甲酸(ATRA)可誘導(dǎo)MDSCs向DCs和巨噬細胞的分化，從而降低機體內(nèi)MDSCs水平［27］。(2)抑制MDSCs的擴增。VEGF能促進MDSCs擴增，而應(yīng)用VEGF特異性抗體能顯著降低患者循環(huán)性MDSCs的數(shù)量［28］。(3)阻斷MDSCs的功能。如腎癌患者分離出的MDSCs用CDDO處理后，可抑制MDSCs合成和分泌ROS，降低MDSCs的免疫抑制能力［29］。(4)剔除MDSCs。如臨床試驗證實舒尼替尼可顯著降低患者外周血MDSCs的數(shù)量，恢復(fù)Th1細胞分泌IFN-γ水平的能力［30］。

此外，MDSCs作為宿主體內(nèi)重要的一類免疫細胞群體，除在癌癥發(fā)生發(fā)展中起到負調(diào)節(jié)作用之外，在器官移植及自體免疫性疾病中也起到重要的調(diào)控功能。在許多器官移植模型中(如骨髓、腎、心臟以及皮膚移植等)，MDSCs的聚積對器官移植后的排斥反應(yīng)起抑制作用。其次，用CD28單抗誘導(dǎo)的大鼠腎臟同種器官移植可顯著增加受體外周血中CD11b+CD80/86+MDSCs的積聚，MDSCs的積聚抑制T淋巴細胞增殖，并通過iNOS途徑誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡［31］。盡管研究發(fā)現(xiàn)，過繼轉(zhuǎn)移MDSCs并不能延長同種異體腎臟移植的存活時間，但MDSCs仍可通過分泌NO來抑制同種T細胞的增殖水平［19］。在人體腎臟器官移植術(shù)后，外周血CD11b+CD33+HLA-DR-MDSCs數(shù)量顯著增加，這些MDSCs的增加可誘導(dǎo)Tregs比例的上調(diào)，起到免疫抑制的作用［32］。其次，從腎臟移植受著外周血中分離的MDSCs不僅具有擴增Tregs的作用外，體外實驗還證實MDSCs可顯著下調(diào)CD4+T細胞分泌IL-17的水平［33］。因此，MDSCs在腎臟器官移植過程中起到一定的保護作用。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)為內(nèi)源性危險相關(guān)模式分子，它在介導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。Jessica等則在CD24基因敲除的狼瘡樣小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，HMGB1可以介導(dǎo)體內(nèi)MDSCs的擴增，且通過體內(nèi)外實驗證實MDSCs含量上調(diào)不僅顯著抑制機體T淋巴細胞活性和促炎因子的分泌水平，還對小鼠狼瘡樣病理有明顯改善［34］。

特發(fā)性腎病綜合征［局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和微小病變(MCD)］是由T細胞功能異常導(dǎo)致的。而大劑量激素療法仍是兒童和青壯年FSGS患者的常用治療方案。本課題組在前期研究MDSCs與FSGS關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，對GCs治療敏感的FSGS患者，經(jīng)GCs治療后外周血中CD11b+HLADR－CD14－CD15+MDSCs數(shù)量迅速增加;而GCs不敏感的FSGS患者，外周血CD11b+HLA-DR－CD14－CD15+MDSCs未發(fā)生變化。并且通過體內(nèi)外實驗，證實了GCs可以上調(diào)MDSCs來抑制T細胞增殖、樹突狀細胞和巨噬細胞浸潤，緩解足細胞病變［12］。

小結(jié):MDSCs作為免疫系統(tǒng)的負調(diào)節(jié)成分，在維持機體的免疫平衡中有重要意義，以MDSCs為靶點的免疫療法在動物實驗中顯示了可能的應(yīng)用前景。由于MDSCs為一群異質(zhì)性的細胞群體，對表型的認識還未完全清楚，需進一步探索新的標(biāo)志分子來區(qū)分和定義各類亞群并研究其具體的作用機制。隨著研究的不斷深入，越來越多的表型被發(fā)現(xiàn)，其實驗技術(shù)也不斷成熟。這或許能促使我們從MDSCs表型及表達特異性抗原方面來進一步闡述其調(diào)控機制，為尋找治療腫瘤或免疫性疾病提供有效的新靶點。

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Myeloid-derived suppressor cells in renal disease

XU Xiaodong，BAO Hao
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)are a heterogeneous population of immature myeloid cells that can suppress T cell responses，play an important role in maintaining the immune balance and the development of chronic kidney disease．Due to the heterogeneity of MDSCs，the cells phenotype and mechanism has not been fully elucidated．This paper will review the study of MDSCs source，phenotype identification and its role in kidney disease．

myeloid-derived suppressor cellsrenal disease

2015-12-19

(本文編輯律舟清如)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．015

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)(2012CB5176-06)，國家自然科學(xué)基金(81200516)，江蘇自然科學(xué)基金(BK2012372)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)