朱玉俠，趙明星，姜登鴿，時(shí)永全

1. 西安市第一醫(yī)院消化科，陜西 西安 710002； 2. 西京消化病醫(yī)院消化科

抑癌基因p53、凋亡抑制基因Bcl-2、促凋亡基因Bax在胃癌及癌前病變中的表達(dá)

朱玉俠1，趙明星1，姜登鴿1，時(shí)永全2

1. 西安市第一醫(yī)院消化科，陜西 西安 710002； 2. 西京消化病醫(yī)院消化科

目的研究抑癌基因p53、凋亡抑制基因Bcl-2、促凋亡基因Bax在胃癌及癌前病變中的表達(dá)，探討三種基因在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。方法采用免疫組化(IHC)方法對(duì)90例慢性萎縮性胃炎患者、79例并發(fā)腸上皮化生患者、90例異型增生患者、113例胃癌患者的p53、Bcl-2和Bax的表達(dá)情況進(jìn)行分析。結(jié)果胃癌組p53陽性表達(dá)率顯著高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；胃癌組Bcl-2陽性表達(dá)率顯著高于慢性萎縮性胃炎組和伴腸上皮化生組(P<0.01)；胃癌組Bax陽性表達(dá)率低于慢性萎縮性胃炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。p53、Bcl-2、Bax基因蛋白表達(dá)在患者的性別、年齡、組織學(xué)類型、腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)病部位及臨床分期等方面差異均無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論p53的過度表達(dá)是胃癌發(fā)生過程較早期事件，Bcl-2的表達(dá)逐漸增加，而Bax的表達(dá)逐漸下降，在胃癌發(fā)生過程中可能存在凋亡抑制。

p53；Bcl-2；Bax；基因表達(dá)；胃癌

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，胃癌的發(fā)病率及死亡率均居我國惡性腫瘤的首位[1]。在世界范圍內(nèi)，胃癌也居惡性腫瘤死亡率第二位[2]，每年因胃癌死亡人數(shù)約占惡性腫瘤死亡總數(shù)的10%[3]。胃癌預(yù)后普遍較差的一個(gè)重要原因是早期診斷率低[4]。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟、多階段的發(fā)展過程，一般情況下，胃黏膜的上皮細(xì)胞增殖分化一般處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，這種平衡的維持主要作用于癌基因、抑癌基因和一些生長(zhǎng)因子的調(diào)控。如這種平衡發(fā)生失衡，即癌基因發(fā)生激活，抑癌基因發(fā)生抑制，生長(zhǎng)因子參與及DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定，使胃黏膜上皮細(xì)胞增殖過度而又不能啟動(dòng)凋亡信號(hào)，就可能發(fā)生癌變。胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在耿明等[5]提出從慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌的發(fā)展過程中，存在著多基因變異累積并逐漸演變的復(fù)雜過程。本文通過免疫組化(IHC)方法檢測(cè)抑癌基因p53、凋亡抑制基因Bcl-2、促凋亡基因Bax在胃癌及癌前病變中的表達(dá)情況，對(duì)這3種基因在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行初步探討，加深對(duì)胃癌發(fā)生病理機(jī)制的研究，有助于對(duì)慢性萎縮性胃炎、伴腸上皮化生及異型增生的監(jiān)測(cè)和癌變的預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年6月-2015年5月西安市第一醫(yī)院病理科存檔標(biāo)本，均具有完整的病歷資料并排除：(1)既往有胃手術(shù)史；(2)2周內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑、抗生素等抗幽門螺桿菌藥物；(3)長(zhǎng)期酗酒；(4)正在服用非甾體類消炎藥、免疫抑制劑、激素、前列腺素及類似物；(5)接受過放療、化療或免疫治療。所有患者均有不同程度的腹脹腹痛、消瘦、惡心、噯氣、嘔吐、反酸等癥狀。按病理組織學(xué)類型將患者分為慢性萎縮性胃炎組、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生組、慢性萎縮性胃炎異型增生組和胃癌組。其中慢性萎縮性胃炎組90例，男55例，女35例，年齡25～73歲，平均年齡(57.3±12.4)歲。伴腸上皮化生組79例，男47例，女32例，年齡29～72歲，平均年齡(58.1±11.7)歲。異型增生組90例，男48例，女42例，年齡33～75歲，平均年齡(57.1±11.9)歲。胃癌組113例，男87例，女26例，年齡35～77歲，平均年齡(61.2±10.8)歲。

1.2 主要試劑鼠抗p53單克隆抗體(福州市邁新生物技術(shù)開發(fā)公司)；鼠抗人Bcl-2單克隆抗體(福州市邁新生物技術(shù)開發(fā)公司)；鼠抗人Bax單克隆抗體(福州市邁新生物技術(shù)開發(fā)公司)；Envision試劑(丹麥Dako公司)；DAB顯色試劑盒(福州市邁新生物技術(shù)開發(fā)公司)。

1.3 方法

1.3.1 IHC步驟：常規(guī)石蠟切片厚4 μm，切片置烤箱58 ℃，24 h，石蠟切片常規(guī)二甲苯脫蠟：室溫二甲苯中10 min，3次，梯度酒精水化入水(100%、95%、80%、75%、蒸餾水)，每個(gè)梯度5 min。蒸餾水沖洗2 min，3次，充分水化，PBS洗6 min，3次，玻片周圍擦干，室溫下3%過氧化氫抑制內(nèi)源性過氧化物酶10 min，PBS洗6 min，3次，玻片周圍擦干，滴加20%正常羊血清室溫下封閉30 min，滴加適當(dāng)比例的一抗，37 ℃，孵育1～2 h或4 ℃過夜，PBS洗6 min，3次，Envision試劑(HRP/R)37 ℃，30 min，PBS洗6 min，3次，顯色：DAB顯色，在顯微鏡下控制顯色時(shí)間，以自來水充分沖洗，終止顯色，蘇木素復(fù)染，自來水充分返藍(lán)約15 min，干燥后，中性樹膠封片，鏡下觀察。

1.3.2 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：p53陽性反應(yīng)呈棕黃色顆粒狀，定位于細(xì)胞核。Bax陽性反應(yīng)呈粗顆粒狀或細(xì)顆粒狀，定位以細(xì)胞漿內(nèi)為主。Bcl-2陽性反應(yīng)呈棕黃色顆粒或團(tuán)塊狀，定位于胞漿和胞膜。按照表達(dá)強(qiáng)度以陽性產(chǎn)物著色深淺及細(xì)胞數(shù)的多少可分為：<5%為陰性(-)，>5%為陽性(+)。用已確診的乳腺癌組織切片做陽性對(duì)照。全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診，由兩位以上病理學(xué)專家分別對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)判，結(jié)果不一致者再共同讀片后確定。

2 結(jié)果

2.1 p53基因蛋白表達(dá)情況p53陽性表達(dá)率在四組患者中分別為2.22%、3.80%、24.44%、52.21%，胃癌患者p53陽性表達(dá)率顯著高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見表1)。

表1 p53蛋白在四組中的表達(dá)情況[例數(shù)(%)]Tab 1 Expression of p53 protein in the 4 groups [n (%)]

組別例數(shù)陽性陰性慢性萎縮性胃炎組902(2.22)*88(97.78)伴腸上皮化生組793(3.80)*76(96.20)異型增生組9022(24.44)*68(75.56)胃癌組11359(52.21)54(47.79)

注：與胃癌組比較，*P<0.01。

2.2 Bcl-2基因蛋白表達(dá)情況Bcl-2陽性表達(dá)率在四組患者中分別為54.44%、62.03%、80.00%、82.30%，胃癌組Bcl-2陽性表達(dá)率顯著高于慢性萎縮性胃炎組和伴腸上皮化生組(P<0.01)；異型增生組顯著高于慢性萎縮性胃炎組及伴腸上皮化生組(P<0.05，見表2)。

表 2 Bcl-2蛋白在四組中的表達(dá)情況[例數(shù)(%)]Tab 2 Expression of Bcl-2 protein in the 4 groups [n (%)]

組別例數(shù)陽性陰性慢性萎縮性胃炎組9049(54.44)*△41(45.56)伴腸上皮化生組7949(62.03)*△30(37.97)異型增生組9072(80.00)18(20.00)胃癌組11393(82.30)20(17.70)

注：與胃癌組比較，*P<0.01；與異型增生組比較，ΔP<0.01。

2.3 Bax基因蛋白表達(dá)情況Bax陽性表達(dá)率在四組患者中分別為68.89%、64.56%、61.11%、54.87%，胃癌組Bax陽性表達(dá)率低于慢性萎縮性胃炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表3 Bax蛋白在四組中的表達(dá)情況[例數(shù)(%)]

Tab 3 Expression of Bax protein in the 4 groups [n(%)]

組別例數(shù)陽性陰性慢性萎縮性胃炎組9062(68.89)*28(31.11)伴腸上皮化生組7951(64.56)28(35.44)異型增生組9055(61.11)35(38.89)胃癌組11362(54.87)51(45.13)

注：與胃癌組比較，*P<0.05。

2.4 p53、Bcl-2、Bax表達(dá)情況和胃癌臨床病理的關(guān)系Bcl-2、p53、Bax基因蛋白表達(dá)在胃癌患者的性別、年齡、組織學(xué)類型、腫瘤體積、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)病部位及臨床分期等方面差異均無相關(guān)性(P>0.05)。

表4 p53、Bcl-2、Bax表達(dá)情況和胃癌臨床病理的關(guān)系[例數(shù)(%)]

Tab 4 Relationship between expressions of Bcl-2, p53, Bax protein and clinicopathologic characteristics of gastric cancer[n (%)]

例數(shù)p53陰性陽性P值Bcl-2陰性陽性P值Bax陰性陽性P值性別 男8741(47.13)46(52.87)>0.0515(17.24)72(82.76)>0.0538(43.68)49(56.32)>0.05 女2613(50.00)13(50.00)5(19.23)21(80.77)13(50.00)13(50.00)年齡(歲) <605926(44.07)33(55.93)>0.0513(22.03)46(77.97)>0.0526(44.07)33(55.93)>0.05 ≥605428(51.85)26(48.15)7(12.96)47(87.04)25(46.30)29(53.70)組織學(xué)類型 高中分化腺癌3716(43.24)21(56.76)>0.055(13.51)32(86.49)>0.0516(43.24)21(56.76)>0.05 低分化腺癌4421(47.73)23(52.27)6(13.64)38(86.36)20(45.45)24(54.55) 黏液腺癌2010(50.00)10(50.00)6(30.00)14(70.00)9(45.00)11(55.00) 印戒細(xì)胞癌127(58.33)5(41.67)3(25.00)9(75.00)6(50.00)6(50.00)腫瘤體積(cm3) ≥56429(45.31)35(54.69)>0.059(14.06)55(85.94)>0.0531(48.44)33(51.56)>0.05 <54925(51.02)24(48.98)11(22.45)38(77.55)20(40.82)29(59.18)轉(zhuǎn)移情況 有6831(45.59)37(54.41)>0.059(13.24)59(86.76)>0.0532(47.06)36(52.94)>0.05 無4523(51.11)22(48.89)11(24.44)34(75.56)19(42.22)26(57.78)部位 賁門胃底部3115(48.39)16(51.61)>0.057(22.58)24(77.42)>0.0513(41.94)18(58.06)>0.05 胃體部2412(50.00)12(50.00)4(16.67)20(83.33)11(45.83)13(54.17) 幽門部5827(46.55)31(53.45)9(15.52)49(84.48)27(46.55)31(53.45)臨床分期 Ⅰ、Ⅱ3616(44.44)20(55.56)>0.0510(27.78)26(72.22)>0.0516(44.44)20(55.56)>0.05 Ⅲ、Ⅳ7738(49.35)39(50.65)10(12.99)67(87.01)35(45.45)42(54.55)

3 討論

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、多基因變異的病理過程[6]。根據(jù)以往的觀點(diǎn)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展主要與細(xì)胞的異常增殖分化存在一定的聯(lián)系。研究[7]表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)，且與腫瘤細(xì)胞的凋亡關(guān)系密切。細(xì)胞凋亡是指機(jī)體在生理性或輕微病理性刺激因子誘導(dǎo)下，為維護(hù)內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定，由基因調(diào)控的主動(dòng)進(jìn)行的程序化細(xì)胞死亡。隨著各種生物化學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，我們逐步認(rèn)識(shí)到細(xì)胞凋亡不僅是一種重要的生物學(xué)現(xiàn)象，它還在研究疾病的發(fā)生和探索新的治療手段方面有著重大意義，已成為醫(yī)學(xué)界研究的熱門課題[8]。p53、Bcl-2和Bax是重要細(xì)胞凋亡調(diào)控基因，這些基因產(chǎn)物的異常表達(dá)可促使細(xì)胞異常增殖及阻止細(xì)胞凋亡。

p53基因是目前基因研究中最深入、最廣泛的腫瘤基因之一，是由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成的腫瘤抑制基因，p53是一種負(fù)調(diào)節(jié)因子[9]。已證實(shí)p53基因的突變是胃癌發(fā)生的原因之一，有致癌作用[10]。國際癌癥研究組織網(wǎng)站p53突變數(shù)據(jù)庫2007年10月統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[11]，該數(shù)據(jù)庫收錄的954例p53基因突變的胃癌患者主要發(fā)生點(diǎn)突變，其中p53基因突變發(fā)生率最高的依次為第5外顯子、第8外顯子(26.6%)及第7外顯子(24.2%)。本研究中，p53在胃癌組中陽性表達(dá)率最高，說明p53與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，p53蛋白的過表達(dá)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)p53基因蛋白表達(dá)在胃癌患者的性別、年齡、組織學(xué)類型、腫瘤體積、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)病部位及臨床分期等方面均無相關(guān)性，說明p53不能單獨(dú)作為判斷胃癌預(yù)后的指標(biāo)。

Bcl-2基因?yàn)榈蛲鲆种苹?，可通過阻礙細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命來增加腫瘤的發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[12]。Bcl-2在一些腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而造成腫瘤細(xì)胞存活時(shí)間長(zhǎng)，避免死亡的現(xiàn)象[13]。Bcl-2是近年來研究較多的一種凋亡抑制基因。本文研究結(jié)果揭示Bcl-2陽性表達(dá)率在慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌的發(fā)展過程中呈上升趨勢(shì)，在重度異型增生組中最高，說明Bcl-2表達(dá)可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展中的早期行為，Bcl-2蛋白過度表達(dá)使胃癌細(xì)胞凋亡受到抑制，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本研究說明在胃癌形成過程中Bcl-2基因過度表達(dá)使細(xì)胞凋亡受到抑制，突變細(xì)胞得以生存，而胃癌形成后Bcl-2表達(dá)則降低，細(xì)胞凋亡受抑制減少，腫瘤細(xì)胞異常增殖。因此對(duì)于Bcl-2基因來說，其本身具有凋亡作用，能夠在胃癌發(fā)生病變時(shí)過度表達(dá)，進(jìn)而使胃癌的發(fā)生率大大增加。本研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2基因蛋白表達(dá)在患者年齡、性別、腫瘤類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分類、發(fā)病部位及臨床分期等方面均無相關(guān)性，說明Bcl-2也不是一個(gè)獨(dú)立判斷預(yù)后的指標(biāo)。

Bax基因?qū)貰cl-2同一家族基因，有21%的氨基酸序列和Bcl-2同源，是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種凋亡促進(jìn)基因。Bax能和抗凋亡基因Bcl-2形成異源二聚體，Bax基因具有以下兩種功能：(1)能夠直接加速細(xì)胞凋亡；(2)能夠在一定程度上對(duì)Bcl-2基因的抑制凋亡功能產(chǎn)生拮抗作用。本研究結(jié)果顯示，在胃癌組中Bax陽性表達(dá)率最低，高、中分化胃癌組Bax陽性表達(dá)率在胃癌的各種組織學(xué)類型中最高?？梢夿ax表達(dá)能夠?qū)cl-2的抑凋亡功能產(chǎn)生一定的調(diào)控作用，并對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生巨大影響。本研究顯示，Bax基因蛋白的表達(dá)在患者的年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)病部位及臨床分期等方面均無相關(guān)性，說明Bax同樣不能單獨(dú)作為判斷胃癌預(yù)后的指標(biāo)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)p53的過度表達(dá)是胃癌發(fā)生過程的較早期事件，凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)逐漸上升，而促凋亡基因Bax的表達(dá)逐漸下降，在胃癌發(fā)生過程中可能存在凋亡抑制。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Expression of tumor suppressor gene p53, apoptosis-suppressing gene Bcl-2, pro-apoptotic gene Bax in gastric cancer and precancerous lesions

ZHU Yuxia1, ZHAO Mingxing1, JIANG Dengge1, SHI Yongquan2

1. Department of Gastroenterology, the First Hospital of Xi’an, Xi’an 710002; 2. Department of Gastroenterdogy, Xijing Hospital of Digestive Diseases, China

Objective To investigate the expression of tumor suppressor gene p53, apoptosis-suppressing gene Bcl-2, pro-apoptotic gene Bax in gastric cancer and precancerous lesions, and explore the role of 3 genes in the development of gastric cancer. Methods Expressions of p53, Bcl-2 and Bax in 90 cases of chronic atrophic gastritis, 79 cases of intestinal metaplasia, 90 cases of dysplasia and 113 cases of gastric cancer were detected by immunohistochemistry (IHC). Results The positive expression rate of p53 in gastric cancer group was significantly higher than that in the other three groups, the difference was statistically significant (P<0.01). The positive expression rate of Bcl-2 in gastric cancer group was significantly higher than that in chronic atrophic gastritis group and intestinal metaplasia group (P<0.01). The positive expression rate of Bax in gastric cancer group was lower than that in chronic atrophic gastritis group, the difference was statistically significant (P<0.05). There were no correlations between p53, Bcl-2, Bax gene expression and gender, age, histological type, tumor size, lymph node metastasis, incidence and clinical stage and so on (P>0.05). Conclusions Overexpression of p53 is an earlier event in gastric cancer, the expression of Bcl-2 increased gradually, while the expression of Bax decreased gradually. In the process of gastric cancer, there may be an inhibition of apoptosis.

p53; Bcl-2; Bax; Gene expression; Gastric cancer

朱玉俠，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸病的臨床診治。E-mail：english7758@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.019

R735.2

A 文章編號(hào)：1006-5709(2016)09-1040-04

2015-12-01