韓知為，張秉君，翁　杰

(西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 材料教育部重點實驗室，四川成都 610031)

?

專論與綜述

鎂基生物可降解材料耐蝕性能改善研究進(jìn)展*

韓知為，張秉君，翁杰

(西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 材料教育部重點實驗室，四川成都 610031)

摘要：21世紀(jì)以來，新型可降解生物鎂合金因其良好的可降解性能，與自體骨相似的機械性能而被研究者廣泛關(guān)注，顯示出良好的發(fā)展前景。然而其在體液環(huán)境下過快降解，造成局部堿化和局部氣腔等現(xiàn)象均不利于其作為植入物的功能性表達(dá)和患處的正常愈合。文章綜述了可降解鎂合金在生物醫(yī)學(xué)骨科材料領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展，重點分析討論了國內(nèi)外可降解鎂合金耐蝕性能改善的情況及現(xiàn)存的推向臨床的問題，提出了生物可降解鎂合金應(yīng)用于臨床所亟待解決的問題，并展望了未來的發(fā)展趨勢。

關(guān)鍵詞：鎂，腐蝕，可替代材料，表面改性

金屬及其合金在生物醫(yī)用材料中的作用舉足輕重，尤其是在骨替代材料中。常用的金屬有不銹鋼、鈦及其合金、鉭鈷-鉻基合金，以及一些主要應(yīng)用于牙齒修復(fù)的貴金屬及其合金。傳統(tǒng)的金屬材料在植入體內(nèi)后有一定的局限性。首先，傳統(tǒng)金屬植入體在人體內(nèi)無法完全降解，其后期所產(chǎn)生的生物相容性程度難以預(yù)測，且愈合后需進(jìn)行二次手術(shù)將其取出。其次，傳統(tǒng)的金屬植入物與自體骨的機械性能不能完全匹配，易對骨產(chǎn)生應(yīng)力遮擋效應(yīng)，不利于新骨生長和組織重建。因此，研究者們不斷探索，尋求能夠在體內(nèi)安全降解的植入材料。

1878年，Huse[1]在用鎂金屬線為3例出血患者結(jié)扎止血時發(fā)現(xiàn)，鎂可以在體內(nèi)緩慢降解，且鎂金屬線的尺寸決定了其降解所需時間。1900年，Payr提出可以用純鎂作為接骨材料。這些發(fā)現(xiàn)引起了研究者對鎂及其合金作為生物材料的研究熱潮。Zierold[2]、Lambotte[3]、Verbrugge[4]等人都為鎂基可降解生物材料的早期研究做出了重大貢獻(xiàn)。

鎂合金良好的降解性能及與之關(guān)聯(lián)物理、化學(xué)性能，決定了它生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文主要針對鎂合金在生物醫(yī)學(xué)骨科材料領(lǐng)域的優(yōu)勢作以簡明扼要的介紹。同時，重點綜述目前在提高生物可降解鎂合金的生物相容性與耐蝕性能所做的改性工作。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對醫(yī)療水平要求的提高，勢必會推動鎂合金的改性工作，推進(jìn)新型可降解生物鎂合金的開發(fā)與應(yīng)用。

1鎂基可降解金屬在生物醫(yī)學(xué)骨科材料領(lǐng)域的優(yōu)勢及缺點

1.1物理力學(xué)性能

金屬鎂作為人體所必需的金屬元素，是細(xì)胞內(nèi)含量僅次于鉀、鈉、鈣的第四大有利于新陳代謝的陽離子。鎂合金所具有的金屬材料特性，相較于當(dāng)前臨床應(yīng)用較多的聚乳酸等可降解高分子材料，其塑形、剛度和加工性能都更勝一籌，尤其適應(yīng)與骨科等硬組織修復(fù)與介入治療。金屬鎂的密度為1.74g/cm3，與人的自體骨的密度(1.75g/cm3)相當(dāng)，具有高的比強度和比剛度，且彈性模量較低，也與人骨的彈性模量值相近，因此，在骨折愈合初期能夠為患處提供穩(wěn)定的力學(xué)換進(jìn)，逐步降低其盈利遮擋效應(yīng)，使骨折部位承受逐步增大至水平的應(yīng)力刺激，從而加速患處的愈合。同時，鎂基材料也可防止局部骨質(zhì)疏松和再骨折的發(fā)生，避免由于植入材料與人骨彈性模量不匹配所導(dǎo)致的骨骼強度降低或是愈合遲緩的問題。

1.2生物相容性

生物相容性是新型醫(yī)用可降解材料發(fā)展中的關(guān)鍵問題。在這種背景下，生物可降解鎂植入物所表現(xiàn)出的良好的性能引起了人們的廣泛關(guān)注。一個成年人每日需獲取300mg～400mg鎂，且大約53%都存在于骨骼、牙齒當(dāng)中。鎂可以激活或者催化體內(nèi)325種酶，關(guān)鍵作用于人體多項代謝過程和蛋白質(zhì)合成的過程。鎂基材料作為理想的生物可降解吸收材料可以在人體體液中完全降解，且其降解產(chǎn)物對周圍組織無害，能夠被周圍肌體組織吸收，通過體液排出體外。這項特性也避免了植入材料在患處愈合后二次手術(shù)取出所帶來的患者痛楚和成本。初步研究發(fā)現(xiàn)，鎂合金在短期植入實驗觀察中并沒有發(fā)現(xiàn)不良后果，鎂的降解產(chǎn)物在血管壁、骨細(xì)胞和骨髓腔中積累并不斷隨著新陳代謝的過程而降低，鎂能夠影響骨礦化及其納米結(jié)構(gòu)，羥基磷灰石(HAP)沿C軸的生長會收縮，且晶核較小。同時高濃度的鎂離子也會降低骨礦化過程中的血小板濃度，但其中骨礦化的機制還未得到充分的解釋[5]。正是由于其良好的生物相容性與其未來可能產(chǎn)生的醫(yī)療效果，更吸引了廣大研究者的目光。

1.3臨床推廣的瓶頸

鎂基可降解金屬材料在生物可降解醫(yī)學(xué)材料尤其是骨替代材料領(lǐng)域中應(yīng)用的最大問題就是其在人體內(nèi)降解速度過快。人體體液環(huán)境不僅包含有氯離子、有機酸等構(gòu)成的電解質(zhì)，還有蛋白質(zhì)、酶和細(xì)胞等，都會對植入材料產(chǎn)生各種作用[6]。而鎂具有較低的標(biāo)準(zhǔn)電極電位(-2.37V)，且其在Cl-的作用下極易發(fā)生點蝕作用并不斷加劇腐蝕速率[7]。鎂基植入材料在人體體液環(huán)境中腐蝕降解后，腐蝕產(chǎn)物不但會使局部堿化，還會出現(xiàn)局部氣腔，均不利于細(xì)胞的增殖和患處組織的愈合，且塊體力學(xué)性能隨之降低，過早喪失其作為植入體的功能性。因此，鎂基可降解生物材料植入物若需廣泛應(yīng)用于臨床，就需要就其耐蝕性能與生物相容性開展更深入的研究。

2鎂基可降解金屬材料耐蝕性能改善的研究現(xiàn)狀

目前鎂基生物可降解金屬材料的相關(guān)研究主要集中在以下四個方面：一是有關(guān)純鎂以及鎂合金系統(tǒng)的研究；二是特殊結(jié)構(gòu)的鎂基材料，比如組織工程多孔支架材料和3D打印材料等，其中組織工程多孔支架是骨替代材料中最常用的結(jié)構(gòu)之一，其多孔結(jié)構(gòu)有利于組織的長入和離子、養(yǎng)分等的傳輸；三是鎂基材料的表面改性；四是臨床鎂合金材料的開發(fā)及應(yīng)用。其中，合金化和表面改性是改善鎂基材料耐蝕性能和生物相容性的主要方法。

2.1合金化

合金化是改善鎂基材料力學(xué)性能和耐蝕性能的重要手段之一，添加合金元素可以改變鎂基材料的強度、塑性及其降解速率。因此，研究者們從提高鎂基材料力學(xué)性能和耐蝕性能出發(fā)，同時關(guān)注合金化是否對人體會產(chǎn)生毒副作用，致力于得到生物相容性與表面耐蝕性良好的鎂基生物可降解鎂合金材料。表1列出了各類元素加入對鎂合金性能的影響。

表1　各類合金元素加入對鎂合金性能的影響

常見的合金化元素鋅、錳、硅等都是我們?nèi)梭w所必需的微量元素，其中Zn是骨和軟骨可選酶的輔助因子之一，通常AZ系列的鎂合金中均存在有Zn元素。然而Zn在合金化可降解鎂基材料的濃度極限并沒有系統(tǒng)化的規(guī)定[9]。Mn不但是骨的形成，脂質(zhì)、氨基酸和碳水化合物等新陳代謝所必需的金屬元素，而且Mn會通過與鐵等重金屬元素相互作用形成金屬間化合物，能夠較為顯著地提高鎂合金的耐蝕性能。但是，也有相關(guān)報道指出，Mn對人體具有一定的細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性[10]。

具有生物功能的元素如鈣、鍶等，也常常被添加進(jìn)鎂基材料中以提高其生物相容性能。Ca元素以羥基磷灰石的形式充當(dāng)人骨的重要組成部分，Ca元素的添加能夠有效地降低鎂基材料的耐蝕速率，提高其耐腐蝕性能和抗點蝕的能力[11]，故而Mg-Ca合金是早期鎂合金研究的重要方向。鎂鈣合金系統(tǒng)已經(jīng)被提出作為一種潛在的新型可降解生物醫(yī)學(xué)骨植入材料，X.N. Gu[12]等人分析討論了鎂鈣合金微弧氧化涂層的理化性能，含有涂層的樣品在連續(xù)的細(xì)胞培養(yǎng)后，細(xì)胞的增值和分化水平顯著性提高，且合金的耐蝕性能也表現(xiàn)出優(yōu)于對照樣品。Sr也是人骨的重要組成部分，沒有細(xì)胞毒性且可以促進(jìn)骨骼的形成，添加Sr后的鎂基材料具有更好的生物相容性。然而，雖然材料的力學(xué)性能會隨著Sr元素的添加量的增加而增加，但其耐蝕性能會隨之降低[13]。Al不是人體所必需的微量元素，是老年帕金森綜合癥的主要致病元素，但是，Al卻是鎂合金中添加最多以用來提高其力學(xué)性能的元素，AZ系列鎂合金在研究中的應(yīng)用最為廣泛。Sachiko Hiromoto[14]等人同時在AZ31鎂合金和純鎂的表面涂上羥基磷灰石(HAP)和磷酸八鈣(OCP)，并將金屬表面劃傷，使其暴露在外，浸泡實驗后觀察樣本的自愈現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)AZ31鎂合金被劃傷的表面會通過Mg與Ca的化合物沉積而自愈合，不會導(dǎo)致進(jìn)一步腐蝕的發(fā)生。不過，著名的鎂材料研究者Witte F[15]指出含Al的鎂合金不能用于體內(nèi)植入物，僅可作為實驗合金進(jìn)行鎂基金屬材料的工藝改進(jìn)和表面改性的技術(shù)研究。除此之外，Zr、Nd、Ce[16]等都作為合金元素添加到鎂基可降解生物材料中去。應(yīng)該注意的是，多種合金化元素的添加都會與體內(nèi)細(xì)胞和組織發(fā)生接觸與反應(yīng)，是否會殘存在人體導(dǎo)致其他可能問題的發(fā)生都成為考慮合金元素添加狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。總體看來，鎂合金的合金化能夠有效地改善其耐蝕性能，但合金元素加入的標(biāo)準(zhǔn)以及匹配的腐蝕情況仍需進(jìn)一步探索。

2.2表面改性

表面改性在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域占有重要地位，主要包括三大類：(1)機械方法，通過優(yōu)化材料的成型加工工藝以提高其耐腐蝕性能；(2)化學(xué)方法，譬如化學(xué)氣相沉積、電化學(xué)沉積、仿生礦化、溶膠凝膠法、有機高分子材料涂覆等等；(3)物理方法，利用吸附、涂敷、包覆等方法進(jìn)行表面改性。物理方法相較于化學(xué)方法和機械方法具有工藝簡單，操作方便，對環(huán)境無污染等優(yōu)點。通常也有利用濕法和干法來區(qū)分材料的表面改性技術(shù)，近年來研究較多的等離子體表面改性技術(shù)就是一種干法技術(shù)，等離子體作為物質(zhì)的第四態(tài)，部分或完全電離的氣體高溫高速打在基材的表面，使基材的原子組成和結(jié)構(gòu)均發(fā)生變化，從而改變材料表面的耐蝕性能。對于鎂基金屬材料，化學(xué)轉(zhuǎn)化膜、離子注入、氣相沉積、陽極氧化、有機高分子涂層、表面接枝和磷酸鈣涂層等表面改性的方法都有了較為深入的探索。

利用電化學(xué)沉積、溶膠凝膠法或是微弧氧化的方法可以獲得生物相容性能良好的保護(hù)層。付玉平[17]等人利用電化學(xué)沉積的方法在鎂合金表面制備了β-TCP復(fù)合涂層，通過檢測成骨細(xì)胞增殖和堿性磷酸酶活性證實含有β-TCP涂層的材料更有利于成骨細(xì)胞黏附、伸展和匯合，且成骨細(xì)胞中堿性磷酸酶值(ALP)也有顯著增加。Sibo Shen[18]等人利用溶膠凝膠技術(shù)在鎂合金表面制備出致密性好、粘結(jié)強度高的生物玻璃-陶瓷復(fù)合涂層，鎂合金解體具有高的耐腐蝕性能。尚偉[19]等人利用溶膠-凝膠法與磷化工藝相結(jié)合的方法優(yōu)化了溶膠凝膠層的沉積工藝，制備出具有良好結(jié)合力和高耐蝕性能的鎂合金。然而，溶膠-凝膠層與磷化膜所組成的復(fù)合膜仍有缺陷，其復(fù)合工藝仍需進(jìn)一步探索。經(jīng)過表面微弧氧化所獲得的改性材料具有摩擦系數(shù)小、耐蝕、耐熱沖擊、硬度高、熱膨脹系數(shù)小、結(jié)合強度高等優(yōu)點，是目前應(yīng)用最為廣泛的鎂合金表面處理方法。中國科學(xué)院金屬研究所楊曉明[20]等人在ZK60鎂合金的表面制備了含硅微弧氧化涂層，涂層表面粗糙且呈多孔形態(tài)。并利用材料浸提液進(jìn)行了體外成骨細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)表面含有Si微弧氧化涂層的ZK60鎂合金具有良好生物相容性、血液相容性和骨誘導(dǎo)的耐蝕涂層。Cai J[21]等人采用交流電源在堿性電解液中，利用微弧氧化的方法在AZ91鎂合金表面制備了多孔涂層，通過對氧化層的電子結(jié)構(gòu)和成分分析發(fā)現(xiàn)鎂合金表面具有緊密連接的雙層多孔結(jié)構(gòu)，孔隙率較低且分布均勻，電化學(xué)測試結(jié)果也證實了腐蝕行為的兩個階段均表現(xiàn)出較好的耐蝕性能。

在鎂基材料表面進(jìn)行有機高分子涂覆提高材料耐蝕性能的同時，也可極大程度的提高材料的生物相容性和血液相容性。常用作為有機高分子涂層的主要有膠原蛋白、殼聚糖、聚氨酯、聚乳酸及其共聚物以及一些有機化合物轉(zhuǎn)化膜。Hoi Man Wong[22]等人在鎂合金表面制備了孔隙率可控的聚合物涂層，其中聚己內(nèi)酯能夠降低鎂的降解速率，也有助于保持植入材料的機械強度。研究也表明聚合物涂層使機體更加有利于新骨生成且降解過程中患處沒有炎癥、壞死或是氫氣的積累，腐蝕產(chǎn)物不會導(dǎo)致細(xì)胞毒性。但是，膜層與基體的粘結(jié)強度和其他長期植入體內(nèi)情況的仍有待于進(jìn)一步研究。Chen Y[23]等人深入探討了表面堿預(yù)處理對植酸轉(zhuǎn)化膜成膜效果的影響，其制備出的植酸改性后的鎂基材料，其溶血率小于5%，在臨床可接受的范圍之內(nèi)，還利用電解中和反應(yīng)分析了純鎂表面植酸轉(zhuǎn)化膜的腐蝕機制，致密均勻的植酸轉(zhuǎn)化膜可以有效地防止電解質(zhì)接觸到鎂基片，從而提高了材料的耐腐蝕性能。

3展望

鎂基生物可降解材料的獨特性能吸引著廣大研究者的目光，而其在人體體液環(huán)境下易于腐蝕卻阻礙其在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域當(dāng)中的應(yīng)用。多種改性方式對于降低鎂基可降解生物材料的耐蝕性能的提高和生物相容性的優(yōu)化均具有一定的效果，然而完全均衡鎂基材料的降解行為與自體骨修復(fù)速率仍然是研究的重要目標(biāo)，對于鎂基可降解生物材料的安全性評估機制和標(biāo)準(zhǔn)仍需要更深入更準(zhǔn)確的完善。這就需要材料、生物醫(yī)藥的科研人員的共同努力對其系統(tǒng)化研究并推向臨床，我們深信，通過各個相關(guān)領(lǐng)域人員的不盡探索，一定會將其極大地推廣到可預(yù)見的臨床應(yīng)用當(dāng)中去！

參考文獻(xiàn)

[1] Huse E C. A new ligature [J]. Chicago Med J Exam，1878，172(2).

[2] Zierold AA.Reaction of bone to various metals[J]. ArchSurg，1924，9(2)：365-412.

[3] McBRIDE E D. Absorbable metal in bone surgery：a further report on the use of magnesium alloys [J]. Journal of the American Medical Association，1938，111(27)：2464-2467.

[4] Verbrugge J. Le matériel metallique résorbable en chirurgie osseuse[J]. Presse Med，1934，23：460-465.

[5] Grünewald T A，Rennhofer H，Hesse B，et al. Magnesium from bioresorbable implants：Distribution and impact on the nano-and mineral structure of bone[J]. Biomaterials，2016，76：250-260.

[6]張鑫明.蛋白質(zhì)作用下生物醫(yī)用鎂合金體外腐蝕降解行為研究[D].重慶理工大學(xué)，2010.

[7]王新印.純鎂腐蝕行為研究[D].浙江大學(xué)，2015.

[8]顧雪楠.鎂基材料的體液降解與生物相容性研究[D].北京大學(xué)，2011.

[9] Zhang S，Zhang X，Zhao C，et al. Research on an Mg-Zn alloy as a degradable biomaterial [J]. Acta Biomaterialia，2010，6(2)：626-640.

[10] Bock N A，Paiva F F，Nascimento G C，et al. Cerebrospinal fluid to brain transport of manganese in a non-human primate revealed by MRI [J]. Brain research，2008，1198：160-170.

[11] Kannan M B，Raman R K S. In vitro degradation and mechanical integrity of calcium-containing magnesium alloys in modified-simulated body fluid [J]. Biomaterials，2008，29(15)：2306-2314.

[12] Gu X N，Li N，Zhou W R，et al. Corrosion resistance and surface biocompatibility of a microarc oxidation coating on a Mg-Ca alloy[J]. Acta Biomaterialia，2011，7(4)：1880-1889.

[13] Bornapour M，Muja N，Shum-Tim D，et al. Biocompatibility and biodegradability of Mg-Sr alloys：The formation of Sr-substituted hydroxyapatite [J]. Acta Biomaterialia，2013，9(2)：5319-5330.

[14] Hiromoto S. Self-healing property of hydroxyapatite and octacalcium phosphate coatings on pure magnesium and magnesium alloy[J]. Corrosion Science，2015，100：284-294.

[15] Witte F，Hort N，Vogt C，et al. Degradable biomaterials based on magnesium corrosion [J]. Current opinion in solid state and materials science，2008，12(5)：63-72.

[16] 睢曉靜，蔡開勇. 鎂合金表面鈰多層膜的抗腐蝕性及細(xì)胞相容性研究[J].材料導(dǎo)報，2010，24(16)：53-56.

[17] 付玉平，郭磊，管俊林，等. 磷酸三鈣涂層鎂合金材料的細(xì)胞相容性研究[J].中國生物工程雜志，2012，32(2)：45-49.

[18] Shen S，Cai S，Xu G，et al. Influence of heat treatment on bond strength and corrosion resistance of sol-gel derived bioglass-ceramic coatings on magnesium alloy[J]. Journal of the mechanical behavior of biomedical materials，2015，45：166-174.

[19] 尚偉，溫玉清，司延舉，等. 鎂合金表面磷化/溶膠凝膠復(fù)合膜的制備及其耐蝕性[J].表面技術(shù)，2014，43(2)：95-99.

[20] 楊小明. 表面微弧氧化涂層鎂合金 ZK60 的體外生物學(xué)性能研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[21] Cai J，Cao F，Chang L，et al. The preparation and corrosion behaviors of MAO coating on AZ91D with rare earth conversion precursor film [J]. Applied Surface Science，2011，257(8)：3804-3811.

[22] Wong H M，Yeung K W K，Lam K O，et al. A biodegradable polymer-based coating to control the performance of magnesium alloy orthopaedic implants[J]. Biomaterials，2010，31(8)：2084-2096.

[23] Chen Y，Wan G，Wang J，et al. Covalent immobilization of phytic acid on Mg by alkaline pre-treatment：Corrosion and degradation behavior in phosphate buffered saline[J]. Corrosion Science，2013，75：280-286.

The Research Progress of Improving Corrosion Resistance of Magnesium Based Biodegradable Materials

HAH Zhi-wei，ZHANG Bing-jun，WENG Jie

(Key Laboratory of Advanced Technologies of Materials，Ministry of Education，College of Materials Science and Engineering，Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，Sichuan，China)

Abstract：Since twenty-first century，magnesium is playing an increasingly important role in the field of biodegradable implants. Magnesium has good biodegradability and its mechanical properties are similar to those of natural bone，showing a good development prospect. However，the degradation of magnesium would be too fast among the physiological environments in the body and would make against the functional expression of implant because of the local alkalization and local gas cavity after degradation. This paper reviews the progress in application of biodegradable magnesium alloy in the field of biomedical material for orthopedics，discusses the research aiming at the improvement of degradable magnesium alloy’s corrosion resistance and the existing problems for clinical application at home and abroad. It is clear that the biodegradable magnesium alloy is a promising bone substitute materials after some problems related to its degradation is solved.

Key words：magnesium，corrosion，alternative materials，surface modification

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(51172188)

中圖分類號：TG 146.2+2