楊曉冬(綜述)　陳　力　金玉麟　王　琳　詹　成(審校)　時(shí)　雨　王　群

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科　上?！?00032)

miR-30 c-5p在腫瘤中表達(dá)和功能的研究進(jìn)展

楊曉冬(綜述)陳力金玉麟王琳詹成△(審校)時(shí)雨王群

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科上海200032)

【摘要】miR-30 c-5p是miR-30家族的重要成員,研究表明其在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤組織以及患者血漿、血清中表達(dá)異常,并且其作用于腫瘤的增殖、侵襲和遷移以及多種腫瘤相關(guān)基因和通路等,暗示其在腫瘤診斷、治療、監(jiān)測和預(yù)后預(yù)測等方面有一定的應(yīng)用價(jià)值。本文就miR-30 c-5p在腫瘤中表達(dá)和功能的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】miR-30 c-5p;腫瘤;上皮間質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)化;耐藥

miRNA是一類存在于真核生物,長度為20～24個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA,其主要通過與靶基因的mRNA互補(bǔ)進(jìn)而指導(dǎo)mRNA的降解或阻遏其翻譯,是細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控的主要途徑之一。miRNA的表達(dá)具有腫瘤特異性,并在腫瘤發(fā)生中起著重要的作用。

miR-30 c-5p(曾用名miR-30 c)是由Lagos-Quintana 等[1]于2002年首次從小鼠心臟和腦組織中發(fā)現(xiàn)的,其在不同物種間序列高度保守。miRbase數(shù)據(jù)庫(http://www.mirbase.org/)顯示,人hsa-miR-30 c-5p(miRbase數(shù)據(jù)庫編號(hào)MIMAT0000244)的pri-miRNA分別由位于1號(hào)染色體短臂和6號(hào)染色體長臂的對應(yīng)序列轉(zhuǎn)錄而成,然后被核酸酶Drosha分別剪切為hsa-mir-30 c-1(MI0000736)和hsa-mir-30 c-2(MI0000254)兩個(gè)pre-miRNA[2]。它們5′端的序列進(jìn)一步被核酸酶Dicer最終剪切成為成熟的miR-30 c-5p,其序列為:5′-UGUAAACAUCCUACACUCUCAGC-3′。研究表明,miR-30 c-5p在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤中表達(dá)異常,并且與腫瘤的增殖、侵襲等過程存在著密切的關(guān)系。本文將對miR-30 c-5p在腫瘤中表達(dá)和功能的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

miR-30 c-5p在腫瘤中的表達(dá)許多研究報(bào)道m(xù)iR-30 c-5p在不同腫瘤組織、血清和細(xì)胞系中表達(dá)異常,而且和多種癌癥臨床特征以及預(yù)后因素有關(guān)。以下分別從多種癌癥來進(jìn)行綜合敘述。

Xia等[3]對非小細(xì)胞肺癌組織和鄰近正常組織中的miR-30 c-5p表達(dá)進(jìn)行了檢測,結(jié)果顯示肺癌樣本中的miR-30 c-5p表達(dá)水平更低(表1)。Zhong等[4]的實(shí)驗(yàn)也得到了相同結(jié)果。上述發(fā)現(xiàn)和多篇Meta分析[5-6]的結(jié)果保持一致。

Tanic等[7]對遺傳性乳腺腫瘤和正常乳腺組織中的miRNA表達(dá)水平進(jìn)行了比較,篩選出了19個(gè)表達(dá)有差異性的miRNA,其中就包括表達(dá)顯著下調(diào)的miR-30 c-5p(表1)。Bockhorn 等[8]認(rèn)為miR-30 c-5p可以作為預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物,因?yàn)槠浔磉_(dá)水平和乳腺癌分型有關(guān):miR-30 c-5p在luminal A型腫瘤中表達(dá)水平較高,而在basal-like型腫瘤中表達(dá)水平較低。乳腺癌轉(zhuǎn)移可能與miR-30 c-5p的表達(dá)水平也有一定的關(guān)聯(lián),Wang等[9]通過miRNA芯片研究表明,miR-30 c-5p在發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的乳腺腫瘤中的表達(dá)水平比未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者腫瘤組織中的表達(dá)水平更高。目前的研究均支持miR-30 c-5p在前列腺癌組織中表達(dá)下調(diào)的結(jié)論。Porkka等[10]在2007年對良性前列腺增生、未進(jìn)行治療的前列腺癌組織和激素難治性前列腺癌組織標(biāo)本進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p在激素難治性前列腺癌組織標(biāo)本中表達(dá)下調(diào)。在2014年,Ren等[11]檢測美國黑人和白人患者的癌組織樣本,發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p在低分級或分期的癌癥標(biāo)本中的表達(dá)水平是高分級或分期癌癥標(biāo)本中的1.5倍。Ren等[11]通過對各種臨床相關(guān)因素的比較發(fā)現(xiàn)腫瘤上皮中,miR-30 c-5p在發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例、發(fā)生死亡的病例和黑人的病例中表達(dá)水平顯著降低(表1)。Ling等[12]檢測到在前列腺癌細(xì)胞中,miR-30 c-5p表達(dá)的降低程度與更高的Gleason評分、更高的病理分期和更短的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間顯著相關(guān)。因此,對于臨床治療,miR-30 c-5p有可能成為前列腺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。Chen等[13]發(fā)現(xiàn),與正常人和良性前列腺增生患者相比,前列腺癌癥患者血漿中的miR-30 c-5p濃度降低,這也增加了其作為生物標(biāo)志物進(jìn)行臨床應(yīng)用的可能性(表1)。

表1　miR-30 c-5p在腫瘤樣本中表達(dá)水平的變化

-:Not reported.T:Tumor;N:Normal;ISH:Insituhybridization.

Heinzelmann等[14]在2010年篩選到了12個(gè)在高度侵襲并伴有早期轉(zhuǎn)移的腎透明細(xì)胞癌中低表達(dá)的miRNA,其中就包括miR-30 c-5p。Huang等[15]通過原位雜交技術(shù)比較腎透明細(xì)胞癌組織和癌旁正常組織,發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p在絕大部分腎癌組織樣本中表達(dá)下調(diào);并且降低程度和患者年齡、腎癌類型密切關(guān)聯(lián),其中較低表達(dá)水平的miR-30 c-5p在晚期患者中更為常見,暗示了其可能與腎癌的進(jìn)展有關(guān)聯(lián)(表1)。Heinzelmann等[16]在2013年進(jìn)行了更多的比較:在發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)性腫瘤中,miR-30 c-5p的表達(dá)水平比正常腎組織和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)性腎透明細(xì)胞癌中的水平均顯著降低;而在肺和腹部的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中,miR-30 c-5p的表達(dá)水平進(jìn)一步降低;與此同時(shí),miR-30 c-5p的表達(dá)水平與患者5年無進(jìn)展生存的狀況有著顯著的相關(guān)性。因此,miR-30 c-5p可能成為早期預(yù)測腎癌轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo),并且不同的表達(dá)水平可能與特定的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著一定的聯(lián)系。

Boren等[17]在2008年通過基因芯片檢測,發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p的表達(dá)水平伴隨疾病的進(jìn)展,從正常子宮內(nèi)膜組織、到不典型增生、直至子宮內(nèi)膜癌癥組織中逐漸下降。Kong等[18]在研究中發(fā)現(xiàn),miR-30 c-5p在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)顯著下調(diào),與此同時(shí),miR-30 c-5p在雌激素受體陰性HEC-1-B細(xì)胞系中的表達(dá)相對更高,是雌激素受體陽性Ishikawa細(xì)胞系的1.79倍,暗示了表達(dá)水平可能和子宮內(nèi)膜癌的特定分型有一定的聯(lián)系(表1)。此外,Kong等[18]發(fā)現(xiàn),在雌二醇治療下,Ishikawa細(xì)胞和HEC-1-B細(xì)胞中miR-30 c-5p的表達(dá)均下降。由此看來,miR-30 c-5p可能作為子宮內(nèi)膜癌檢測的潛在生物標(biāo)志物,也可能對治療藥物的選擇有一定的幫助。

目前,有研究表明在其他類型的腫瘤中,miR-30 c-5p表達(dá)水平同樣存在顯著異常。例如,Zhang等[19]檢測到在結(jié)直腸癌癥組織標(biāo)本中的miR-30 c-5p有著明顯的表達(dá)下調(diào)(表1)。Wang 等[20]檢測到在膀胱癌組織標(biāo)本中的miR-30 c-5p表達(dá)水平下降(表1)?？琢亮恋萚21]發(fā)現(xiàn)肝癌組織中miR-30 c-5p的表達(dá)水平明顯低于癌旁組織,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)脈管轉(zhuǎn)移組中miR-30 c-5p的表達(dá)更低于非脈管轉(zhuǎn)移組(表1)。Oksuz等[22]檢測了一組來自于慢性丙肝患者、HCV陽性的肝硬化患者和HCV陽性的肝細(xì)胞肝癌患者的血清樣本,經(jīng)過比較后發(fā)現(xiàn),在肝硬化和肝癌患者中,miR-30 c-5p表達(dá)水平顯著降低。這一研究發(fā)現(xiàn)可能被用來研發(fā)新的非侵入性檢查標(biāo)志物,旨在早期診斷HCV陽性的肝細(xì)胞肝癌。

綜上所述,研究表明miR-30 c-5p在多種常見腫瘤組織和患者血漿、血清中表達(dá)異常。其表達(dá)水平和患者臨床特征如腫瘤分期和分級、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等有一定的相關(guān)性。因此,miR-30 c-5p在腫瘤早期診斷、監(jiān)測以及預(yù)后預(yù)測中均有著一定的潛在價(jià)值。

miR-30 c-5p在腫瘤中的功能在許多常見惡性腫瘤中,miR-30 c-5p的表達(dá)下調(diào)往往與更高的癌癥分期或分級、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后結(jié)果相聯(lián)系,這一現(xiàn)象意味著miR-30 c-5p可能在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。Ling 等[12]在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn),增加miR-30 c-5p的表達(dá)可以抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程。Xia等[3]在非小細(xì)胞肺癌的研究中敲除miR-30 c-5p,進(jìn)而A549細(xì)胞系表現(xiàn)出了更強(qiáng)的侵襲能力,而體外過表達(dá)miR-30 c-5p則能夠逆轉(zhuǎn)這一過程。Zhou等[23]在子宮內(nèi)膜癌的研究中,分別在雌激素受體陽性Ishikawa細(xì)胞系和雌激素受體陰性HEC-1-B細(xì)胞系中過表達(dá)miR-30 c-5p,都得到了一致的結(jié)果:癌細(xì)胞的增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移的能力都受到了抑制,但是凋亡速率卻沒有顯著性變化。Heinzelmann等[16]在多組不同的腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),異位表達(dá)miR-30 c-5p能夠增加細(xì)胞黏附,降低細(xì)胞系侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。綜合分析了表達(dá)水平,臨床指標(biāo)和預(yù)后相關(guān)性以及體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果等,Heinzelmann等[16]認(rèn)為miR-30 c-5p通過調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和黏附性來直接影響腎透明細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移。由以上研究結(jié)果可見,miR-30 c-5p可能對癌癥的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有著重要的抑制作用。

目前研究發(fā)現(xiàn),miR-30 c-5p直接作用于許多重要的癌癥相關(guān)基因和信號(hào)通路。Tanic 等[7]在遺傳性乳腺癌的研究中,確認(rèn)miR-30 c-5p結(jié)合于KRAS基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的3′非編碼區(qū),此外,pre-miR-30 c-5p的表達(dá)顯著下調(diào)了KRAS基因在mRNA的表達(dá)水平。在MDA-MB-436細(xì)胞系中,過表達(dá)pre-miR-30 c-5p使KRAS基因在蛋白質(zhì)水平表達(dá)下調(diào)了44%,而miR-30 c-5p的表達(dá)也抑制了乳腺癌細(xì)胞增殖;有證據(jù)表明,miR-30 c-5p、miR-143和miR-145能夠共同調(diào)節(jié)KRAS基因[7](表2)。Zhou等[23]在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染miR-30 c-5p 48 h后可以在Ishikawa和HEC-1-B細(xì)胞系引起轉(zhuǎn)移相關(guān)基因(metastasis-associated gene,MTA)在mRNA水平表達(dá)分別下降33%和28%,在蛋白質(zhì)水平的表達(dá)下降分別為49%和40%,進(jìn)一步的研究證實(shí),miR-30 c-5p直接結(jié)合于MTA1的3′非編碼區(qū)(表2)。Kong等[18]在雌激素受體陽性的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa的研究中發(fā)現(xiàn),siR-MTA-1和miR-30 c-5p 拮抗劑的作用相拮抗。Zhong等[4]發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p能作用于Rab18(Ras-related protein)基因,過表達(dá)miR-30 c-5p能使得Rab18基因在A549和H23細(xì)胞的蛋白質(zhì)水平表達(dá)下調(diào);而在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本和鄰近組織中,miR-30 c-5p表達(dá)下降而Rab18蛋白質(zhì)表達(dá)增加,也與此研究結(jié)果一致(表2)。此外,Zhang等[19]在有關(guān)結(jié)直腸癌的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),miR-30 c-5p能夠引起整合素樣金屬蛋白酶19(a disintegrin and metalloproteinase 19,ADAM19)的表達(dá)水平降低,在一定程度上抑制增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移(表2)。Rodriguez-Gonzalez等[24]在接受他莫昔芬治療的晚期乳腺癌中的研究表明,miR-30 c-5p的表達(dá)水平與HER和RAC1信號(hào)通路有著顯著的相關(guān)性,其與ER-和HER4的表達(dá)水平正相關(guān),而與表皮生長因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)等基因表達(dá)水平負(fù)相關(guān)(表2)。

表2　miR-30 c-5p在不同腫瘤中的作用機(jī)制和功能

-:Not rrported.PDGFR:Platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide;WASF1:WAS protein family member 1;CHN1:Chimerin 1;JAK/STAT:Janus kinase/signal transducer and activator of transcription.

目前大量研究表明,上皮間質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)在miR-30 c-5p對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的抑制作用中起著重要的作用。Bockhorn等[25]在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)miR-30 c-5p通過直接作用于編碼雙解絲蛋白1(twinfilin 1,TWF1)和波形蛋白(vimentin,VIM)的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)基因來調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲過程,而VIM和TWF1基因都已被證明在EMT中起著重要的作用:它們通過調(diào)節(jié)F-actin的形成,促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更具侵襲能力的間質(zhì)表型。深入研究后,Bockhorn等[8]的研究結(jié)果表明在原發(fā)性乳腺腫瘤中,miR-30 c-5p的表達(dá)水平與TWF1和IL-11的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),并且IL-11是TWF1在調(diào)節(jié)乳腺腫瘤細(xì)胞侵襲和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子途徑(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化過程中的關(guān)鍵靶點(diǎn)(表2)。與此同時(shí),低表達(dá)的IL-11和乳腺癌患者無復(fù)發(fā)生存的預(yù)后結(jié)果相對應(yīng),由此可見,miR-30 c-VIM/TWF1信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)和臨床乳腺癌患者的預(yù)后有著密切的關(guān)系[25]。此外,Huang等[15]在2013年發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下培養(yǎng)的腎細(xì)胞癌細(xì)胞中,miR-30 c-5p受到缺氧誘導(dǎo)的作用表達(dá)下調(diào),而抑制miR-30 c-5p的表達(dá)能夠使得E-cadherin表達(dá)下降,并且促進(jìn)EMT發(fā)生。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)確認(rèn),由SNAI2基因編碼的Slug(鋅指蛋白)是miR-30 c-5p在腎癌中的作用靶點(diǎn);Slug的表達(dá)能夠因缺氧誘導(dǎo)而增加。表達(dá)增強(qiáng)的Slug能夠減少E-cadherin的產(chǎn)生,并促進(jìn)EMT和細(xì)胞遷移[15](表2)。由此可知,miR-30 c-5p可能通過Slug來調(diào)節(jié)EMT過程的發(fā)生。

腫瘤治療過程中產(chǎn)生的耐藥性是預(yù)后不良的主要因素之一,而研究表明miR-30 c-5p在耐藥性的產(chǎn)生中起到了一定的作用。Fang 等[26]在乳腺癌耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn),miR-30 c-5p的表達(dá)增加可以明顯地抑制MCF-7/ADR以及MDA-MB-231/ADR中相關(guān)細(xì)胞系對阿霉素的耐藥性;抗凋亡基因YWHAZ(tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein zeta)被確認(rèn)是miR-30 c-5p在此過程中的作用靶點(diǎn),而YWHAZ下游的P38MAPK(mitogen activated protein kinases)通路也起著重要作用(表2)。Rodriguez-Gonzalez 等[24]從249個(gè)miRNA中,篩選出5個(gè)對使用他莫昔芬(Tamoxifen)的晚期乳腺癌患者療效有預(yù)測價(jià)值的miRNA。單變量分析結(jié)果顯示更高表達(dá)水平的miR-30 c-5p和他莫昔芬的療效有著顯著的相關(guān)性;而多變量分析結(jié)果則顯示,miR-30 c-5p是晚期乳腺癌患者他莫昔芬療效一個(gè)獨(dú)立的重要預(yù)測指標(biāo)(表2)。這也暗示了其可能參與了耐藥性產(chǎn)生的過程。

結(jié)語綜上所述, miR-30 c-5p在多種常見腫瘤組織和患者血漿、血清中表達(dá)異常,其表達(dá)水平和患者臨床特征如腫瘤分期和分級、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等有著密切的關(guān)系。同時(shí),miR-30 c-5p通過作用于多個(gè)的腫瘤相關(guān)基因和信號(hào)通路、以及EMT等,影響著腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。另外,miR-30 c-5p對腫瘤的耐藥性也有著顯著的作用。以上結(jié)果表明,miR-30 c-5p可能在腫瘤的診斷、治療、監(jiān)測和預(yù)后預(yù)測中有著重要的潛在應(yīng)用價(jià)值,有待于進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

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Research progress in expression and functions of miR-30 c-5p in human cancers

YANG Xiao-dong, CHEN Li, JIN Yu-lin, WANG Lin, ZHAN Cheng△, SHI Yu, WANG Qun

(DepartmentofThoracicSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】miR-30 c-5p is an important member of miR-30 family.Current evidence has shown that miR-30 c-5p is deregulated in tissue samples,serum and plasma of cancer patients,including lung cancer,breast cancer,prostate cancer and endometrial cancer.The aberrant expression of miR-30 c-5p is relevant to proliferation,invasion and migration of cancer,suggesting its potential value in early diagnosis,treatment and prognosis prediction.This article reviews the research progress of miR-30 c-5p expression and function in human cancers.

【Key words】miR-30 c-5p;tumor;epithelial mesenchymal transition;drug resistance

【中圖分類號(hào)】R73

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.020

(收稿日期:2015-08-18;編輯:段佳)

國家自然科學(xué)基金(81401875，81472225);上海市自然科學(xué)基金(14ZR1406000)

△Corresponding authorE-mail:czhan10@fudan.edu.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81401875,81472225) and the Natural Science Foundation of Shanghai,China (14ZR1406000).