申偉成,　沈永嘉

(華東理工大學(xué)精細(xì)化工研究所,上海 200237)

3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的簡易合成

申偉成,沈永嘉

(華東理工大學(xué)精細(xì)化工研究所,上海 200237)

摘要：3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈可以由3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛制得,但是現(xiàn)有的制備方法反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時間冗長。3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛與羥胺鹽酸鹽在甲酸中反應(yīng),添加一定量的催化劑吡啶,在甲酸的回流溫度下反應(yīng)可在1 h內(nèi)完成,經(jīng)過簡單的后處理,3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的收率在92%以上,純度在98%以上。

關(guān)鍵詞：3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛; 3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈; 甲酸; 吡啶

厄洛替尼(Erotinib)是一個治療肺癌的新藥,目前主流的合成厄洛替尼的工藝是以4-氯代喹唑啉和間氨基苯乙炔為中間體。然而,4-氯代喹唑啉的合成需要用到草酰氯(或三氯氧磷)等高毒性的化學(xué)品,故該工藝最致命的缺陷是對環(huán)境不友好,趨于被淘汰[1]。對該工藝的改進(jìn)是利用Diromth重排反應(yīng),采用3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈代替4-氯代喹唑啉合成厄洛替尼,這樣可避免使用草酰氯(或三氯氧磷)等高毒性的化學(xué)品[2]。因此如何合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈非常關(guān)鍵。由芳香醛類化合物制備芳香腈類化合物的方法很多,主要有微波法[3]、KF/Al2O3法[4]、高價碘法[5]、過氧硫酸鹽法[6]等。然而,這些用來合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的方法要么反應(yīng)條件苛刻,要么反應(yīng)時間冗長,且均對環(huán)境不友好。本文提出了一種簡易的由3,4-二羥基苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的方法。

1實驗部分

1.1儀器與化學(xué)品

Bruker AVANCE400核磁共振波譜儀(TMS為內(nèi)標(biāo)),HPLC(安捷倫1100)；3,4-二羥基苯甲醛(工業(yè)品,上海海曲化工有限公司);鹽酸羥胺(AR,上海泰坦科技股份有限公司);其余化學(xué)品均為市售化學(xué)純試劑,所有化學(xué)品在使用前未作純化處理直接使用。

1.2合成方法

1.2.1反應(yīng)過程由3,4-二羥基苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的反應(yīng)過程見圖1。

圖1　3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的合成過程

1.2.23,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛(化合物2)的合成化合物2由3,4-二羥基苯甲醛和氯乙基甲基醚反應(yīng)制得,合成按照文獻(xiàn)[7]的方法進(jìn)行,收率90%,它的核磁共振分析數(shù)據(jù)如下:1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):9.84 (d,J=2.2 Hz,1H),7.47～7.42 (m,2H),7.00 (d,J=8.1 Hz,1H),4.23 (m,4H),3.79 (ddd,J=6.7,5.6,4.0 Hz,4H),3.45 (t,J=2.5 Hz,6H)。

1.2.33,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈(化合物3)的合成在250 mL三口燒瓶中,加入甲酸(100 mL),攪拌下,加入化合物2(25.4 g,0.1 mol)和鹽酸羥胺(8.34 g,0.12 mol),待固體溶解后加入吡啶(0.5 mL),加熱反應(yīng)物到回流,反應(yīng)45～60 min,期間用薄層層析(Thin Layer Chromatography,TLC)跟蹤,當(dāng)化合物2的斑點觀測不到時,停止反應(yīng),趁熱將反應(yīng)物倒入冰、水混合物(500 mL)中,用NaOH調(diào)pH=7,隨后用乙酸乙酯萃取(250 mL×3),萃取液用飽和食鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干溶劑得褐色液體化合物3 (23.2 g),收率92.4%。1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.27 (m,1H),7.14 (d,J=1.5 Hz,1H),6.93 (d,J=8.4 Hz,1H),4.18 (m,4H),3.79 (dd,J=9.8,5.3 Hz,4H),3.44 (d,J=6.2 Hz,6H),純度98%(HPLC)。

2結(jié)果與討論

用芳香醛制備芳香腈一般是由芳香醛與羥胺反應(yīng),生成中間產(chǎn)物肟,后者在經(jīng)歷分子內(nèi)脫水過程后就生成芳香腈,見圖2[8]。

圖2　芳香醛合成芳香腈的反應(yīng)過程

在圖2所示的反應(yīng)中,芳香醛與羥胺生成肟的反應(yīng)很容易發(fā)生,關(guān)鍵是肟經(jīng)歷分子內(nèi)脫水的反應(yīng)比較困難,通常需要在高溫下進(jìn)行[9],或者是借助于脫水劑 (如:POCl3/DMF體系)進(jìn)行[10]。所用的脫水劑在反應(yīng)中不僅使用量大,而且不易回收，且它們本身的毒性較大,一旦進(jìn)入水體則對環(huán)境的污染嚴(yán)重。

為了改進(jìn)傳統(tǒng)方法的弊端,George等[11]將上述反應(yīng)在甲酸中進(jìn)行,此時在反應(yīng)中生成的肟與甲酸作用生成一種酯,最后經(jīng)分子內(nèi)脫甲酸的過程得到相應(yīng)的腈類化合物,見圖3。

本文采用George等[11]的方法制備3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,但是在實踐中發(fā)現(xiàn)該方法脫甲酸的過程還是較為困難,反應(yīng)10 h后,TLC顯示反應(yīng)仍未完全,繼續(xù)增加反應(yīng)時間效果甚微。為了使上述反應(yīng)更快、更方便地進(jìn)行,對上述反應(yīng)的機理進(jìn)行了研究,認(rèn)為使甲酸基團從分子中離去需要一個堿性的微環(huán)境,這樣可以因親核作用促進(jìn)分子發(fā)生類似質(zhì)子消去的反應(yīng),因此在反應(yīng)體系中加入少量的吡啶,結(jié)果表明吡啶的加入能很好地促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行,整個反應(yīng)體系在甲酸的回流溫度下進(jìn)行1 h左右即可使3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛基本完全轉(zhuǎn)化為3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,經(jīng)過簡單的后處理,不僅產(chǎn)物3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的純度足夠高而且收率可以達(dá)到92%以上。

圖3　肟在甲酸存在下制備腈的反應(yīng)過程

基于以上的反應(yīng)事實,認(rèn)為該反應(yīng)的機理如圖4所示。

圖4　在甲酸，吡啶環(huán)境中由3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的反應(yīng)機理

在圖4所示的反應(yīng)過程中,首先發(fā)生的是3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛與羥胺的反應(yīng),生成的肟在甲酸的環(huán)境中與其生成酯。與此同時,吡啶在甲酸的環(huán)境中生成吡啶的陽離子,該陽離子成為親核反應(yīng)的進(jìn)攻點,與甲酸酯中的甲酸根生成一種季銨鹽構(gòu)造,該構(gòu)造因體積大而易于從母體分子中離去,母體部分就是3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈。

3結(jié)論

3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛與羥胺鹽酸鹽在吡啶的存在下在沸騰的甲酸中反應(yīng)1 h,產(chǎn)物經(jīng)過簡單的后處理,能夠以92%的收率得到3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,其純度98%以上。

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Facile Synthesis of 3,4-Bis(2-methoxyethoxy) Benzonitrile

SHEN Wei-cheng,SHEN Yong-jia

(Institute of Fine Chemicals,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

Abstract:3,4-Bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile can be synthesized from 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde,but the traditional synthetic method required harsh reaction conditions and long reaction time.3,4-Bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde and hydroxylamine hydrochloride were conducted in formic acid using a certain amount of pyridine as catalyzer.The reaction can be finished within 1 h at the reflux temperature of formic acid.The yield of 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile is above 92% and its purity is higher than 98%.

Key words:3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde;3,4-bis(2-methoxyethoxy) benzonitrile;formic acid;pyridine

收稿日期：2015-09-28

作者簡介：申偉成(1990-),男,江蘇東臺人,碩士生,研究方向為替尼類抗癌藥物合成。E-mail:joeofzx@gmail.cn 通信聯(lián)系人：沈永嘉,E-mail:yjshen@ecust.edu.cn

文章編號：1006-3080(2016)02-0222-03

DOI:10.14135/j.cnki.1006-3080.2016.02.011

中圖分類號：O621.25+6.21

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A