鄒月蘭　王　燕　陽(yáng)　艷

(上海市眼病防治中心眼科，上海　200040)

滋腎健脾化瘀片治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

鄒月蘭王燕1陽(yáng)艷1

(上海市眼病防治中心眼科，上海200040)

【摘要】目的觀察滋腎健脾化瘀片治療糖尿病性黃斑水腫(DME)的療效，并探討其機(jī)制。方法將21例(21眼)DME患者予滋腎健脾化瘀片治療，療程2個(gè)月；并根據(jù)眼底情況，全部患者采用視網(wǎng)膜激光光凝治療。比較患者治療前后空腹靜脈血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，治療前后視力及黃斑中心凹厚度變化。結(jié)果本組治療后VEGF含量降低，黃斑中心凹厚度變小，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；本組治療后最佳矯正視力提高15眼，不變4眼，下降2眼。結(jié)論滋腎健脾化瘀片能有效降低DME患者血清VEGF表達(dá)，從而有效治療DME。

【關(guān)鍵詞】滋腎；健脾；黃斑水腫；糖尿病；中藥療法

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者在眼部的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]，是造成糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)視力下降的主要原因[2]。DME確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)的主要介導(dǎo)因素，是調(diào)控DME發(fā)展的重要因子之一[3]。2011-12—2013-11，我們應(yīng)用滋腎健脾化瘀片口服治療DME患者21例(21眼)，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1一般資料全部21例(21眼)均為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科就診的DME患者，其中男13例，女8例；年齡31～68歲，平均(53.38±9.32)歲；糖尿病病程1個(gè)月～23年，平均(7.85±5.14)年；如有雙眼發(fā)病，取右眼進(jìn)行觀察。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究組(ETDRS)推薦的“臨床有意義的黃斑水腫”診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[4]：視網(wǎng)膜增厚在黃斑中心凹500 μm以?xún)?nèi)，累及中心凹；硬性滲出位于黃斑中心或黃斑500 μm范圍內(nèi)，同時(shí)伴有鄰近的視網(wǎng)膜增厚；距中心凹1 PD以?xún)?nèi)有超過(guò)1 PD范圍的視網(wǎng)膜增厚。以上3條，符合1條或1條以上即可診斷。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[5]，辨證為氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻，臨床表現(xiàn)為：神疲乏力，氣短懶言，口干咽燥，自汗，便干或稀溏；視物模糊，或視物變形，或眼前黑花飄舞；舌胖嫩，紫黯或有瘀斑，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合DME診斷標(biāo)準(zhǔn)；由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科2位主治醫(yī)師辨證為氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻證；觀察過(guò)程中無(wú)其他眼底病或影響觀察療效的眼病發(fā)生；觀察過(guò)程中全身用藥方案未發(fā)生改變；對(duì)研究知情了解并自愿配合本項(xiàng)研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3治療方法所有患者予中成藥滋腎健脾化瘀片(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，粵藥制字Z20071182)5片，每日3次口服，共治療2個(gè)月。1個(gè)月內(nèi)聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療(法國(guó)光太眼底激光機(jī)，型號(hào):532和810激光雙子星，光斑直徑大?。?00～200 μm，以0.5～1個(gè)光斑直徑為光斑的間距，曝光時(shí)間大致0.1 s)，光凝范圍綜合眼底病變情況決定,全視網(wǎng)膜激光光凝分3次完成，黃斑區(qū)局部激光光凝1次完成。光凝由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科的同一位醫(yī)師完成。

1.4觀察指標(biāo)①所有患者治療前后均采集外周靜脈血檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平：均晨起空腹抽取靜脈血3 mL，室溫靜置1～2 h，3 000 r/min離心20 min，分離血清，-40 ℃存放，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。②所有患者治療前及治療后1、2個(gè)月行視力、最佳矯正視力、眼底檢查及光學(xué)相關(guān)斷層掃描。

2結(jié)果

2.121例DME治療前后VEGF含量及黃斑中心凹厚度比較見(jiàn)表1。

表1　21例DME治療前后VEGF含量及黃斑中心凹厚度比較　±s

與治療前比較，*P<0.01

由表1可見(jiàn)，本組治療后VEGF含量降低，黃斑中心凹厚度變小，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2治療后視力變化本組21例，療程結(jié)束時(shí)最佳矯正視力提高15眼，不變4眼，下降2眼。

3討論

DME是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種,可導(dǎo)致視力下降。DME病理機(jī)制復(fù)雜,主要是由于血-視網(wǎng)膜屏障破壞,血管通透性增加所致。VEGF、各種炎癥介質(zhì)和炎癥因子共同參與了DME的病理發(fā)展過(guò)程[6]。

DME應(yīng)歸屬為中醫(yī)學(xué)消渴目病范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)消渴目病的病因病機(jī)及證治有很多論述，其病因病機(jī)可歸納為陰虛內(nèi)熱→氣陰兩虛→陰陽(yáng)兩虛，且血瘀是整個(gè)病變發(fā)展過(guò)程的伴隨因素[7]?；谝陨喜∫虿C(jī)，我們以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為DME的治療原則，予中成藥滋腎健脾化瘀片治療。滋腎健脾化瘀片由黃芪、山茱萸、石決明、葛根、制乳香、三七、大黃、山楂組成。方中黃芪、葛根、山茱萸為益氣養(yǎng)陰生血固本之用，其中黃芪性溫，味甘，入脾、肺經(jīng)，為補(bǔ)氣養(yǎng)血、扶正固本之要藥，善補(bǔ)益脾肺之氣，能補(bǔ)氣以生津止渴，并行氣虛之瘀滯，攝血不致溢于脈外；葛根甘涼清熱，又能鼓舞胃氣上行而生津止渴；山茱萸溫而不燥，補(bǔ)而不峻，入肝、腎經(jīng)，既能補(bǔ)肝腎，又能溫腎陽(yáng)，為補(bǔ)益肝腎之要藥，諸藥合用，使氣旺血生，氣盛血行，滋陰生津，氣血流暢，目得濡養(yǎng)，體現(xiàn)了“治病必求于本”的基本治療原則。三七、大黃、山楂、制乳香化瘀通絡(luò)，活血止血，行氣泄熱。三七甘微苦溫，入肺、胃經(jīng)，既善止血，又善化瘀，藥效卓著，有止血而不留瘀、化瘀而不傷正之特點(diǎn)；大黃性通泄，入血分，調(diào)血脈，既能瀉血分熱邪，涼血止血，又具有較好的活血化瘀功效，為臨床治療瘀血證的常用藥物；山楂酸甘微溫，入脾、胃、肝經(jīng)，功善活血化瘀；制乳香內(nèi)能宣通臟腑，通達(dá)氣血，外能透達(dá)通絡(luò)，功善活血，并兼行氣。諸藥合用，活血而不妄行，止血而不留瘀，使瘀去新生，邪熱得清，絡(luò)道通暢，則目明能視，體現(xiàn)了“標(biāo)本兼治”的治療大法。方中石決明為治療眼病之要藥，專(zhuān)入肝經(jīng)，而目為肝之竅，故是以引諸藥入肝達(dá)目而奏效?，F(xiàn)代藥理研究表明，葛根、黃芪、大黃、山楂具有降低血糖的作用[8-10]；三七、雞血藤、葛根具有改善血液循環(huán)、抑制血小板凝聚及抑制體內(nèi)血栓形成的作用[11]；葛根中的異黃酮類(lèi)物質(zhì)還具有抑制醛糖還原酶活性的作用，從而可以降低山梨醇通路的活性作用[12]。

VEGF早期亦稱(chēng)血管通透因子，是對(duì)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能起調(diào)節(jié)作用的重要因子之一，有明顯的促血管滲漏及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用[3，13-14]。在糖尿病中，高濃度的葡萄糖可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)加氧酶-2(COX-2)的蛋白表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，同時(shí)COX-2能誘導(dǎo)VEGF的顯著表達(dá)使血管滲漏，導(dǎo)致黃斑水腫[15]。研究也發(fā)現(xiàn)，DME患者房水VEGF表達(dá)與白細(xì)胞介素6(IL-6)有相關(guān)性，IL-6通過(guò)誘導(dǎo)VEGF表達(dá)而可能間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生，房水中VEGF表達(dá)顯著增強(qiáng)[16]。諸多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，方中三七能抑制VEGF的表達(dá)[17-18]；葛根同樣具有抑制糖尿病鼠VEGF表達(dá)的作用[19-20]；大黃具有明顯抑制血管生成的作用,抑制脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá)可能是其重要的作用機(jī)制之一[21]。

本研究結(jié)果顯示，口服滋腎健脾化瘀片后DME患者的血清VEGF水平明顯降低，視力提高，黃斑中心凹厚度減低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明滋腎健脾化瘀片治療DME是有效的，其機(jī)制之一可能為降低血清VEGF的表達(dá)。DME及DR為糖尿病的眼部并發(fā)癥，研究已經(jīng)證實(shí)DME患者眼內(nèi)玻璃體及房水中VEGF水平也顯著增高[22]，因此希望今后能進(jìn)一步研究滋腎健脾化瘀片能否同樣降低眼內(nèi)VEGF的表達(dá)，從而更充分證實(shí)其通過(guò)降低VEGF水平達(dá)到治療DME的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1]王寧，許迅，鄒海東，等.上海北新涇社區(qū)2型糖尿病患者黃斑水腫患病情況調(diào)查[J].中華眼科雜志，2007，43(7)：626-630.

[2]Meyer CH.Current treatment approaches in diabetic macular edema[J].Ophthalmologica， 2007，221(2):118-131.

[3]武淑玲，何香蓮.PDR患者血漿及眼內(nèi)組織VEGF的表達(dá)與t-PA及PAI表達(dá)的相關(guān)性研究[J].中華眼科雜志，2014，49(6)：448-453.

[4]羅向霞，段俊國(guó)，樊萌.糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的早期診斷[J]．中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2005，15(2):66-68.

[5]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011，6(7)：632-637.

[6]夏風(fēng)杰，閆峰，陸燕，等.糖尿病性黃斑水腫臨床治療進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2015，35(10)：985-988.

[7]王燕，余楊桂，李志英，等．滋腎健脾化瘀方聯(lián)合激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察[J]．中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2000，10(3)：145-148.

[8]劉道芳，袁敏．葛根的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]．中醫(yī)藥信息，1999，16(4)：18-20．

[9]李先榮，董彥敏，程林忠，等．黃芪多糖沖劑治療Ⅱ型糖尿病的臨床研究[J]．山西中醫(yī)，1995，11(1)：16-17．

[10]李炳茂，李耀峰，劉慧玲，等．復(fù)方大黃制劑治療糖尿病視網(wǎng)膜病變200例[J]．中醫(yī)雜志，2000，41(2)：119．

[11]Xuan B，Zhou YH，Yang RL，et al．Improvement of ocular blood flow and retinal functions with puerarin analogs[J]．J Ocul Pharmacol Ther，1999，15(3)：207-216．

[12]鄒月蘭,王燕,余楊桂，等.滋腎健脾化瘀片對(duì)糖尿病大鼠視神經(jīng)組織的保護(hù)作用[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志,2008,18(1):27-29,封2.

[13]Hofman P,Blaauwgeers HG,Tolentino MJ,et al.VEGF-A induced hyperpermeability of blood-retinal barrier endothelium in vivo is predominantly associated with pinocytotic vesicular transport and not with formation of fenestrations. Vascular endothelial growth factor-A[J]．Curr Eye Res，2000，21(2):637-645.

[14]Aiello LP,Bursell SE,Clermont A,et al.Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor[J]．Diabetes,1997,46(9):1473-1480.

[15]Liu XH,Kirschenbaum A,Yao S,et al.Upregulation of vascular endothelial growth factor by cobalt chloride-simulated hypoxia is mediated by persistent induction of cyclooxygenase-2 in a metastatic human prostate cancer cell line[J]．Clin Exp Metastasis，1999，17(8):687-694.

[16]Shimizu E，F(xiàn)unatsu H，Yamashita H，et al.Plasma level of interleukin-6 is an indicator for predicting diabetic macular edema[J]．Jpn J Ophthalmol，2002，46(1):78-83.

[17]劉建輝,邢海亭,王垣芳，等.三七粉對(duì)實(shí)驗(yàn)性慢性硬膜下血腫病理特征與VEGF及其受體表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(7):938-943.

[18]趙玲,柯亭羽,彭嘉睿，等.三七對(duì)糖尿病腎病大鼠保護(hù)作用的觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(10):931-934.

[19]陳放,劉開(kāi)揚(yáng),徐珊，等.葛根素對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的保護(hù)作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2011，27(9):1279-1284.

[20]羅圣平,龍梅芳.葛根素注射液對(duì)糖尿病腎小球VEGF表達(dá)調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥,2008,17(5):658-659,661.

[21]羅旭昇.中醫(yī)藥干預(yù)脈絡(luò)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D].上海：上海交通大學(xué),2009.

[22]崔蕾，盧海.眼內(nèi)液PEDF、VEGF含量變化對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的意義[J].國(guó)際眼科雜志，2007，7(1)：23-26.

(本文編輯：李珊珊)

中西醫(yī)結(jié)合

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.017

作者簡(jiǎn)介：鄒月蘭(1978—)，女，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：中醫(yī)眼科。

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.26；R774.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)05-0699-03

(收稿日期：2015-03-19)

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，廣東廣州510405