王昊天，段晶晶，毛潔飛，曹旭晨天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060

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對于劃分同、異時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌間隔時間的探討

王昊天，段晶晶，毛潔飛，曹旭晨
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060

［關(guān)鍵詞］雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌；同時性；異時性；時間間隔

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC)指雙側(cè)乳腺同時或先后發(fā)生獨立的癌癥病灶，是多發(fā)癌的一種類型。根據(jù)發(fā)病間隔時間的長短又分為同時性雙側(cè)乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，sBPBC)和異時性雙側(cè)乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，mBPBC)，但是到底以多長的發(fā)病間隔時間為標準進行同、異時性雙側(cè)乳腺癌的劃分，國內(nèi)外尚未統(tǒng)一。目前國內(nèi)多以6個月為界［1］，而國外報道的分界點則覆蓋0~60個月［2-3］。本研究通過回顧性分析天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2005年1月—2008年12月收治的133例BPBC患者，對劃分sBPBC和mBPBC的間隔時間進行探討。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2005年1月—2008年12月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院共收治乳腺癌患者6 394例。其中確診為BPBC的共133例，占同期乳腺癌的2.08%，均為女性。發(fā)病年齡30～78歲，中位年齡50歲。均接受包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療。截至隨訪結(jié)束，40例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中26例死亡。

1.2 診斷

本組病例均嚴格符合Robbins等［4］于1964年所提出并經(jīng)闞秀［5］等后來補充所形成的BPBC診斷標準，可保證分期為N3或Ⅳ期的晚期患者其對側(cè)乳腺癌為原發(fā)癌，而非轉(zhuǎn)移癌。

1.3 研究方法

首先利用二元Logistics的方法篩選出受發(fā)病間隔時間影響的研究指標，隨后按照發(fā)病間隔1、6、12和24個月和60個月將患者分為sBPBC和mBPBC兩組，在不同的分組中分別研究篩選出的指標在兩癌間的一致性和一致率，以此選擇最適宜劃分sBPBC和mBPBC的時間界點。

1.4 資料收集

主要采取病例查閱和門診、電話回訪患者的方式對相關(guān)臨床資料進行收集。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件，應(yīng)用二元Logistic回歸分析BPBC的ER、PR、HER-2、病理類型及組織學分級表達的相關(guān)性，應(yīng)用Kappa檢驗兩癌間生物學行為一致性，并使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC)曲線計算劃分sBPBC和mBPBC的最佳時間界點。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病間隔時間對于sBPBC與mBPBC生物學指標相關(guān)性的影響

結(jié)果顯示，sBPBC和mBPBC的ER與PR的表達相關(guān)性受發(fā)病間隔時間的影響，且為負相關(guān)，即間隔時間越長，兩癌間ER與PR的相關(guān)性就越差(表1)。

2.2 不同時間間隔下sBPBC與mBPBC生物學指標一致性的分析

本研究按照發(fā)病間隔時間1、6、12、24和60個月將患者分為sBPBC和mBPBC兩組，分別研究不同分組情況下sBPBC與mBPBC的ER與PR的一致率及一致性變化（Kappa值)，具體結(jié)果見表2。

2.3 使用ROC計算劃分sBPBC與mBPBC的最佳時間界點

結(jié)果顯示，ER組的最佳時間界點為24.50個月（曲線下面積為0.625，P=0.016）；PR組的最佳時間界點為27.50個月（曲線下面積為0.631，P=0.010）。

表1　發(fā)病間隔時間對BPBC兩癌間生物學指標相關(guān)性影響的分析Tab.1 The effect of time interval on the correlation of biological factors between two cancers in BPBC

表2　不同時間間隔下sBPBC與mBPBC兩癌間ER及PR表達的一致性分析Tab.2 The consistency analysis of ER and PR expressions between two cancers in sBPBC and mBPBC at different time intervals

3 討 論

本研究探討了以多長的發(fā)病間隔時間為標準劃分sBPBC和mBPBC更為合理。

隨著對腫瘤生物學行為的探索，學者們［6］逐漸發(fā)現(xiàn)雖然雙側(cè)病灶是獨立的單克隆性質(zhì)，由于雙側(cè)起病時間不同，各自發(fā)病時的生物學指標水平存在差異，mBPBC尤其明顯。Shi等［7］、Verkooijen等［8］和Kheirelseid等［9］的研究雖然劃分sBPBC和mBPBC的標準均不同，但均證實了sBPBC和mBPBC的腫瘤生物學行為是不一致的。

對于預后的研究，Kheirelseid等［9］認為sBPBC兩癌間隔時間短，腫瘤負荷大，預后差。Schwentner等［10］認為這種爭議與劃分sBPBC和mBPBC的分界點尚無有關(guān)標準，故確定一個統(tǒng)一的劃分sBPBC和mBPBC的標準對于預后研究很有必要。

乳腺癌細胞倍增時間較長，單個癌細胞生長到1 cm的病灶，大約需要2~3年［9］，即使現(xiàn)在腫瘤檢測的水平很高，要長到可探知的體積至少也要1年。因此以6個月及以下的間隔時間進行劃分不夠合理。對于采用何種方法來探討劃分sBPBC 和mBPBC的最佳時間界點，Huo等［6］的研究給了我們提示，BPBC在同一患者體內(nèi)受到相同的基因、激素以及環(huán)境影響，以ER、PR和HER-2為代表的生物學指標在兩癌之間有明顯的關(guān)聯(lián)性，這種相關(guān)性即使sBPBC和mBPBC的間隔時間在10年以上依然存在，但是相關(guān)性的強度會隨著間隔時間的延長而減弱。因此，我們按照不同的間隔時間將患者分組，在每一組中分析sBPBC和mBPBC之間生物學指標的相關(guān)性差異是否有統(tǒng)計學意義，以此篩選出最佳時間界點。

本研究首先利用二元Logistic的方法，分析兩癌間的ER、PR、HER-2、病理類型及組織學分級的相關(guān)性是否受發(fā)病間隔時間的影響，篩選出ER與PR做為評判兩癌間相關(guān)性的生物學指標。然后通過分組分析，發(fā)現(xiàn)ER的一致率和一致性在任何分組中都要高于PR；sBPBC分組中任何指標的一致率和一致性明顯高于該指標在mBPBC組中的水平。在以1、12和24個月為標準的分組中，ER與PR在sBPBC組中的兩癌間高度相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義。而在另外兩組中，只有ER 在sBPBC組中表現(xiàn)出兩癌間明顯的一致性。最后，我們采用ROC進行篩選確定劃分標準，對于ER來講，最好的分界點是24.50個月；對于PR來講，最佳的分界點是27.50個月。因此，本研究最終推薦的sBPBC和mBPBC的劃分標準是24個月，與Kollias等［2］通過研究得出的分界時間相同。

本研究得出以24個月為標準劃分同、異時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌較為合理，但本研究樣本量有限，仍需更多循證醫(yī)學證據(jù)支持。

［參 考 文 獻］

［1］張 濤， 張保寧.雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌臨床與預后分析［J］.中華腫瘤雜志， 2004， 26（12）： 756-758.

［2］KOLLIAS J， PINDER S E， DENLEY H E， et al.Phenotypic similarities in bilateral breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat， 2004， 85（3）： 255-261.

［3］WEITZEL J N， ROBSON M， PASINI B， et al.A comparison of bilateral breast cancers in BRCA carriers［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2005， 14（6）： 1534-1538.

［4］ROBBINS G F， BERG J W.Bilateral primary breast cancer：A prospective clinicopathological study［J］.Cancer， 1965，17（12）： 1501-1527.

［5］闞 秀.乳腺癌臨床病理學［M］.北京：北京醫(yī)科大學·中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社， 1993： 98-102.

［6］HUO D， MELKONIAN S， RATHOUZ P J， et al.Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers［J］.Cancer， 2011， 117（5）：907-915.

［7］SHI Y X， XIA Q， PENG R J， et al.Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol， 2012， 138（4）： 705-714.

［8］VERKOOIJEN H M， CHATELAIN V， FIORETTA G， et al.Survival after bilateral breast cancer： results from a population-based study［J］.Breast Cancer Res Treat， 2007，105（3）： 347-357.

［9］KHEIRELSEID E A， JUMUSTAFA H， MILLER N， et al.Bilateral breast cancer： analysis of incidence， outcome，survival and disease characteristics［J］.Breast Cancer Res Treat， 2011， 126（1）： 131-140.

［10］SCHWENTNER L， WOLTERS R， WISCHNEWSKY M， et al.Survival of patients with bilateral versus unilateral breast cancer and impact of guideline adherent adjuvant treatment：a multi-centre cohort study of 5292 patients［J］.Breast，2012， 21（2）： 171-177.

A study of time interval to distinguish synchronous bilateral primary breast cancer from metachronous bilateral primary breast cancer

WANG Haotian， DUAN Jingjing， MAO Jiefei， CAO Xuchen （The First Department of Breast Cancer， Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer， Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy， Ministry of Education， Tianjin 300060， China）

Correspondence to: CAO Xuchen E-mail: CXC@medmail.com.cn

［Key words］Bilateral primary breast cancer； Synchronous； Metachronous； Time interval

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.013

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)02-0193-03

通信作者：曹旭晨 E-mail：CXC@medmail.com.cn

收稿日期：（2015-07-28 修回日期：2015-09-25）