2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究進展

唐建剛

(國家知識產權局專利局 專利審查協(xié)作廣東中心 ， 廣東 廣州　510530)

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2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究進展

唐建剛

(國家知識產權局專利局 專利審查協(xié)作廣東中心 ， 廣東 廣州510530)

摘要：2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯是合成吡唑醚菌酯的重要中間體，吡唑醚菌酯屬甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑， 具有優(yōu)良的生物活性。綜述了近年來國內外有關2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成的研究進展和成果，重點介紹了各工藝路線的優(yōu)缺點及其改進。

關鍵詞：2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯 ； 抗真菌 ； 制備

吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)又名唑菌胺酯，是德國巴斯夫公司于1993年發(fā)現(xiàn)的一種兼具吡唑結構的甲氧丙烯酸甲酯類殺菌劑。因其高效低毒、化學性質穩(wěn)定和殺菌譜廣而成為國內外農藥企業(yè)開發(fā)的殺菌品種之一。吡唑醚菌酯自2001年在德國、英國等歐洲國家上市以來，現(xiàn)已在50多個國家100多種作物上取得登記。唑菌胺酯入市以來市場份額穩(wěn)定增長，2005年銷售額達到3.85億美元，列當年殺菌劑品種第3位；2012年超過8億美元[1]。

由于吡唑醚菌酯的銷量巨大，作為其關鍵中間體的2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究具有重要意義。2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯結構如圖1所示。

圖1　2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和唑菌胺酯的結構式

本文綜述了目前2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的主要合成路線，期望從現(xiàn)有的合成工藝中得到啟發(fā)，為2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究提供參考。

1合成路線

1.1以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇為原料

巴斯夫公司在非質子傳遞溶劑的存在下，通過將鄰硝基甲苯溴化得到鄰硝基芐基溴，不經分離，隨后在堿的存在下將所獲得鄰硝基芐基溴與1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇反應，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[2]。由于在溴化反應中總是伴隨著生成相當多的鄰硝基亞芐基二溴副產物。因而，通常情況下1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇會與該二溴副產物反應得到雙—O—烷基化縮醛副產物，通過使用相對于鄰硝基芐基溴等物質的量或更少量的吡唑-3-醇來抑制該副產物的生成，取得了良好的效果，得到產物純度高。其中溴化反應收率58.1%，醚化反應收率85.6%。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成路線1如圖2所示。

圖2　合成路線1

李艷芳等[3]以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和鄰硝基芐溴為原料，以水和有機溶劑組成的混合溶劑為反應溶媒，在堿性試劑和相轉移催化劑作用下進行反應。反應完畢后，降溫析晶，反應中使用的堿性試劑以及生成的鹽都溶解于水中，反應副產物和有機原料溶于有機溶劑中，最終的產品由于在混合溶劑中溶解度小而析出，經過濾、洗滌、烘干后即可得到產物。此路線的優(yōu)點在于，反應周期短，后處理簡單，無需重結晶和水洗，反應收率在91.3%以上。

仁木俊夫等[4]報道用鄰溴鹵芐與1-(取代苯基)-3-吡唑醇反應，可以得到不同結構的2-[(N-取代苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯衍生物。

陶賢鑒等[5]以鄰硝基甲苯為原料，經溴化反應得到鄰硝基芐溴，再與1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇醚化，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。對合成過程中易產生副反應，中間體分離提純困難的溴化步驟，采用降低轉化率，提高選擇性的方法使副產物減少。其中溴化反應收率為85.0%，含量95.0%；醚化反應收率85.6%，含量99.0%。

1.2以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮為原料

谷順明等[6]采用一鍋法以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮和鄰硝基溴芐氯苯為原料，經氧化、縮合反應得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。該工藝的優(yōu)點是：1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮是1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的原料，1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮經過氧化反應得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，而采用此工藝可以不用得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇產品，直接生成目標產物，省去了中間繁瑣工藝，縮短反應周期，且合成過程中的生產廢水較少。該工藝得到的產品純度為95.0%以上，收率約76.0%。

合成工藝路線2如圖3所示。

圖3　合成路線2

李寧等[7]將對氯苯肼與丙烯酸乙酯發(fā)生環(huán)合得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮，將其在過硫酸鉀作用下氧化生成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，在相轉移催化劑作用下發(fā)生醚化反應得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。該工藝的特點是：醚化過程中無需用四氫吡咯對溴甲基進行保護，避免了常規(guī)方法中利用四氫吡咯保護溴甲基，然后去保護基，反應路線過長的弊端。其中，氧化反應收率為90%～95%，醚化反應收率為90%～93%。

1.3以3-(2-硝基芐氧基)-1H-吡唑為原料

巴斯夫公司報道了以3-(2-硝基芐氧基)-1H-吡唑為原料，在N,N′-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺作為配體和銅(I)化合物的催化體系存在下，經過C-N交叉偶聯(lián)反應，得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[8]。其提供了一種由苯基鹵制備1-苯基吡唑的方法，其原料相對廉價，并可以得到選擇性轉化，同時由于不需要鄰硝基芐溴為原料，避免了溴化反應時存在二溴代副產物難以分離的問題，此路線收率為75%。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成工藝路線3如圖4所示。

圖4　合成路線3

2小結與展望

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯作為暢銷吡唑醚菌酯的關鍵中間體，具有良好的市場前景，目前關于其合成報道的文獻并不多。降低生產成本，占領市場制高點是2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯最重要的研究方向。

2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成路線，路線1是采用1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和鄰硝基芐溴經過醚化反應制備得到，是目前工業(yè)上常用的制備方法，其收率和純度較高，后處理也相對簡單。路線2則是采用一鍋法，將1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮氧化后得到中間體1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，不經分離，直接用于后續(xù)的醚化反應，省去了中間繁瑣工藝，縮短反應周期。由于溴化反應在制備鄰硝基芐溴時，通常含有二溴代副產物，因此如何改進溴化反應條件，以減少二溴代副產物的生成是當前研究工作的一項重要關注點。路線3采用C-N交叉偶聯(lián)反應來制備2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，以4-氯溴苯代替鄰硝基芐溴為原料，避免了溴化反應時存在二溴代副產物難分離的問題，但是其存在配體和金屬催化劑價格高昂的缺點。因此，如何運用現(xiàn)代有機合成新方法，研究、探索2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的簡便、經濟、高效的合成方法具有非常重要的市場價值和學術意義。

參考文獻：

[1]王徵,孫克,張敏恒.唑菌胺酯合成方法述評[J].農藥,2014, 53(6): 463-465.

[2]H·溫格特, N·戈茲, M·凱爾,等.2-(3-吡唑基氧基亞甲基)硝基苯的制備方法:中國,CN98807681.0[P]. 2003-08-13.

[3]李艷芳,戴榮華,韋能春,等.一種2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制備方法:中國,CN201410835534.6[P].2015-04-08.

[4]仁木俊夫,水越隆司,早坂史生.フェニルカーバメート化合物および農園蕓用殺菌剤:日本,JP2004035499A[P].2004-02-05.

[5]陶賢鑒,羅亮明,黃超群,等.吡唑醚菌酯的合成研究[J]. 農藥研究與應用,2009,13(1):16-17, 21.

[6]谷順明,劉敏,高正華,等. 一種2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯及其制備方法與應用:中國,CN201510489019.1[P].2015-12-02.

[7]李寧,許文明,劉安昌,等.一種吡唑醚菌酯的合成工藝:中國,CN201410408096.5[P].2014-12-17.

[8]M·多奇納赫勒,G·里波夫斯基.制備1-苯基吡唑類的方法:中國,CN201080039277.5[P].2012-05-30.

收稿日期：2016-04-26

作者簡介：唐建剛(1988-)，男，碩士，從事藥物化學發(fā)明專利申請實質審查工作，電話：18617375028。

中圖分類號：TQ252.14

文獻標識碼：A

文章編號：1003-3467(2016)06-0013-03

Preparation Research Progress of 2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene

TANG Jiangang

(Patent Examination Cooperation Guangdong Center , SIPO , Guangzhou510530 , China)

Abstract:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene is an important intermediat of synthesizing pyraclostrobin.Pyraclostrobin is a strobilurin fungicide with excellent biological activties.Research progress and results of preparation of 2-(N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene have been reviewed,and its advantages and shortcomings of process route are discussed.

Key words:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene ； antifungal ； preparation