各地區(qū)FRAX干預(yù)閾值在無錫地區(qū)骨質(zhì)疏松防治中的臨床應(yīng)用

李燕云 丁紹紅 高遠(yuǎn) 唐偉

1. 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院內(nèi)分泌科，江陰 214400 2. 江蘇省老年醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210024

骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis) 是一種以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、脆性增加并易于骨折的代謝性骨病。隨著世界人口老齡化加劇,骨質(zhì)疏松已成為一項全球化的健康問題。骨質(zhì)疏松不僅影響患者的生理、心理健康,大大降低生活質(zhì)量,也給社會帶來了嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于骨質(zhì)疏松癥發(fā)病隱匿,多在骨折損傷發(fā)生后才診斷明確,因此預(yù)防尤為重要。目前骨密度(bone mineral density,BMD)檢查是診斷骨質(zhì)疏松的最佳定量指標(biāo),常用雙能X線吸收法(Dual-energy X-ray absorptiometry,DXA),是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。但是受到醫(yī)療資源的限制,DXA檢查不能得到廣泛的推廣。FRAX(Fracture risk assessment tool)系統(tǒng)是通過一系列大樣本循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)原始數(shù)據(jù)計算,建立的用來評價骨折風(fēng)險的一個計算機(jī)評估軟件,適用于骨密度<-2.5的骨質(zhì)疏松患者、沒有發(fā)生骨折但是有骨量減少的人群[1]。FRAX評估軟件有循證醫(yī)學(xué)依據(jù),簡易但不缺乏科學(xué)性,因此得到WHO的推廣。目前FRAX評估軟件在歐美各國骨質(zhì)疏松防治中已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用,并通過相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究制定出符合各國國情的FRAX干預(yù)閾值[2-6]。但是目前我國缺少相關(guān)的研究，尚無自己的FRAX干預(yù)閾值。2011年的中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南建議臨床醫(yī)生可參照歐美等國家的資料，同時在應(yīng)用中可根據(jù)個人情況酌情決定[7]。因此本項研究的目的在于分析各地區(qū)FRAX干預(yù)閾值與BMD之間的關(guān)系，探討各地區(qū)FRAX干預(yù)閾值在本地區(qū)臨床應(yīng)用中的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2013年健康體檢的本院職工。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②既往未曾診斷骨質(zhì)疏松；③長期居住本地，時間≥10年；④既往無類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史；⑤無可引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的相關(guān)病史。

1.2 研究方法

記錄入選人群的一般臨床資料，如姓名、性別、年齡、身高、體重，既往骨折病史、父母髖部骨折病史、是否吸煙、過量飲酒(3酒精單位/天)、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(≥5 mg潑尼松，服用3個月以上)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松相關(guān)臨床危險因素。骨密度的測量采用雙能X線骨密度儀，記錄L1-L4及股骨頸的骨密度，通常用T值(T-score)表示。FRAX評估軟件登陸網(wǎng)站：http://www.shef.ac.uk/FRAX/ calculation tool-asia-china-china。在信息欄中填入當(dāng)前患者的各項信息，計算出該患者10年發(fā)生主要骨質(zhì)疏松骨折(major osteoporotic)的概率和髖部骨折(hip osteoporotic)的概率。DXA測量腰椎1～4及股骨頸的骨密度， T值介于-(1～2.5)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量低下；降低程度≥2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；低于-2.5并且有骨折及骨折病史為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗。所有的數(shù)據(jù)以mean±SD表示,有無BMD計算所得的FRAX評分結(jié)果比較用配對T檢驗。各地區(qū)診斷切點的評價指標(biāo)用敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值表示；多元線性回歸分析法判斷年齡、性別、身高、體重對FRAX結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本項研究共入選532名本院職工，其中男性146名、占總?cè)巳旱?7.4%，女性386名、占總?cè)巳旱?2.6%，男女性別比有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。平均年齡(54.38±12.08)歲，平均身高(162.07±6.24)cm，平均體重(61.9±8.27)kg。其中符合骨質(zhì)疏松診斷的57人，占研究人群比重的10.7%，其中男性6人、女性51人，平均年齡(66.96±9.42)歲；符合骨量減少的有277人，男性99人、女性178人，平均年齡(56.19±11.79)歲，占研究人群的52.1%；骨量正常198人，男性41人、女性157人，平均年齡(48.40±9.16)歲， 占研究人群的37.2%(詳見表1)。女性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率高于男性(13.2% VS.4.1%；P<0.001)；股骨頸的T值較腰椎T值偏高，兩者之間有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(0.03±1.17 VS.-1.34±0.88；P<0.05)；無BMD所得的FRAX與有BMD所測得的FRAX之間有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(2.54±2.05 VS.2.04±1.38；P<0.05)。

表1 一般情況Table 1 Basic information

2.2 各FRAX干預(yù)閾值在本項研究中的應(yīng)用

根據(jù)不同國家和我國新疆烏魯木齊市所制定的干預(yù)閾值，以DXA測量的最小T值作為確診骨質(zhì)疏松并開始干預(yù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)，計算各干預(yù)閾值的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值(具體情況見表2)。

表2 各診斷切點的評價指標(biāo)Table 2 Evaluation of the different cut-off point

注：性別比(女：男)；年齡(mean±SD)；OP：骨質(zhì)疏松，診斷以DXA最小T值為標(biāo)準(zhǔn)；Tmin：最小骨密度值；BMI體重指數(shù)：kg/m2。

2.2.1美國的FRAX干預(yù)閾值(10年內(nèi)發(fā)生主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(major osteoporotic)≥20%，或髖部骨折風(fēng)險(hip osteoporotic)≥3%)[2]：以10年內(nèi)發(fā)生主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險≥20%統(tǒng)計，陽性值較低(無BMD組僅有1人，有BMD組0人)，因此我們以hip osteoporotic≥3%為干預(yù)閾值進(jìn)行統(tǒng)計。無BMD組需要治療的人數(shù)19人，其中女性18人、男性1人，平均年齡(75.32±5.54)歲，BMI(22.17±3.29)kg/m2， T值診斷骨質(zhì)疏松患者有5人，敏感性為8.77%，特異性為97.16%，陽性預(yù)測值為26.31%，陰性預(yù)測值為90.2%；有BMD組FRAX陽性統(tǒng)計為3人，全部為女性，平均年齡(72.67±0.58)歲，BMI(23.27±1.62)kg/m2，T值診斷骨質(zhì)疏松1人，F(xiàn)RAX的敏感性為3.51%、特異性為99.79%，陽性預(yù)測值為66.67%，陰性預(yù)測值為89.95%。

2.2.2英國主要骨質(zhì)疏松骨折(major osteoporotic)≥7%[3]：無BMD組共計陽性17人，全部為女性，平均年齡(66.18±14.96)歲，BMI(22.17±3.07)kg/m2，T值診斷估值疏松3人，敏感性5.26%、特異性97.6%，陽性預(yù)測值17.64%、陰性預(yù)測值89.87%；有BMD組陽性9人，全部為女性，平均年齡(54.78±14.12)歲，BMI(23.11±1.52)kg/m2，T值診斷骨質(zhì)疏松2人，F(xiàn)RAX敏感性為3.51%、特異性98.58%，陽性預(yù)測值為22.22%、陰性預(yù)測值為89.83%。

2.2.3日本的干預(yù)閾值≥50歲并且主要骨質(zhì)疏松骨折(major osteoporotic)≥5%為標(biāo)準(zhǔn)[4]：無BMD組陽性57人，其中1名男性、余為女性，平均年齡(73.44±6.39)歲，平均BMI(23.69±2.91)kg/m2，T值診斷骨質(zhì)疏松22人，敏感性為38.60%、特異性92.9%，陽性預(yù)測值38.59%、陰性預(yù)測值92.9%；有BMD組陽性13人，全部為女性，平均年齡(69.23±9.46)歲，平均BMI(24.43±2.47)kg/m2，其中T值診斷骨質(zhì)疏松5人，F(xiàn)RAX敏感性8.77%、特異性98.38%，陽性預(yù)測值38.46%、陰性預(yù)測值90.32%。

2.2.4我國烏魯木齊市主要骨質(zhì)疏松骨折(major osteoporotic)≥6%[5]：無BMD組陽性35人，其中男性1人，平均年齡(68.26±13.85)歲，平均BMI(22.92±2.58)kg/m2，其中T值診斷骨質(zhì)疏松10人，敏感性為17.54%、特異性為94.93%，陽性預(yù)測值28.57%、陰性預(yù)測值90.87%；無BMD組陽性13人，全部為女性，平均年齡(58.23±13.99)歲，平均BMI(23.67±2.50)kg/m2，其中T值診斷骨質(zhì)疏松3人，敏感性5.26%、特異性97.97%，陽性預(yù)測值23.08%、陰性預(yù)測值89.94%。

2.2.5瑞士的干預(yù)閾值為年齡≥50歲的患者， 10年主要骨質(zhì)疏松骨折(major osteoporotic)的概率大于15%就應(yīng)開始治療[6]：陽性率較低，詳見表2。

2.3 各因素對FRAX結(jié)果的影響

多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在沒有骨密度(BMD)測量條件下，年齡、性別、體重均可以影響FRAX結(jié)果，其中年齡對FRAX的影響最大，且是正相關(guān)(年齡越大，F(xiàn)RAX值越高，骨折風(fēng)險的發(fā)生率越高)，身高對FRAX結(jié)果沒有影響。在可以測量骨密度(BMD)的條件下，股骨頸T值對FRAX的影響最大，負(fù)相關(guān)影響(T值越大，F(xiàn)RAX值越低，骨折發(fā)生率越低)。詳見表3。

表3 多元線性回歸分析各因素對FRAX的影響Table 3 Multiple linear regression analysis of the impact of age, sex, height, weight and the T of Femoral neck on FRAX

注：性別：男=1，女=2

3 討論

骨質(zhì)疏松性骨折一旦發(fā)生將會嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，并且?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前常用的雙能X線吸收法(DXA)，是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。骨密度值預(yù)測的風(fēng)險只是一種相對的總體風(fēng)險，不能體現(xiàn)每一位個體的絕對風(fēng)險。FRAX作為一個以計算機(jī)軟件為基礎(chǔ)的評估骨折發(fā)生風(fēng)險的工具，將骨密度、性別、身高、體重、有無骨折史、有無類風(fēng)濕、父母骨折史、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、有無煙酒嗜好等11種相關(guān)因素相結(jié)合，能相對個體化的評估其骨折風(fēng)險，并且其經(jīng)濟(jì)、便利、易操作性，為臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)骨折高危人群作出治療決策提供了很好的途徑。

隨著WHO的推廣，F(xiàn)RAX在臨床中的實際應(yīng)用，其優(yōu)勢顯現(xiàn)的同時，其局限性也開始顯露。法國的一項研究發(fā)現(xiàn)FRAX在發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期婦女早期的骨折風(fēng)險上其敏感性很低。同時，在以人群為基礎(chǔ)的OFELY(the Os des Femmes de Lyon (OFELY) cohort)隊列研究中，F(xiàn)RAX低估了65歲以上的老年婦女50%的骨折風(fēng)險。其中50%人群的主要骨折風(fēng)險低于9%，90%的研究人群主要骨折風(fēng)險低于21%，而當(dāng)?shù)谾RAX的干預(yù)閾值為：主要骨折疏松性骨折≥20%[8]。由此可見，F(xiàn)RAX預(yù)測結(jié)果在很大程度上低估了受試人群的骨折風(fēng)險。即便是在FRAX評估工具已經(jīng)被很好推廣的瑞士，F(xiàn)RAX已被很好的量化和標(biāo)記，仍然是低估了實際骨折的風(fēng)險[9]。我們的研究也證實了這一現(xiàn)象，從表1中可以看出無論采用哪種干預(yù)閾值，其敏感性及陽性預(yù)測值均不令人滿意。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RAX陽性的受試者中，女性、70歲以上占絕大多數(shù)，我們認(rèn)為性別、年齡對FRAX的貢獻(xiàn)較大。本研究采用多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡對FRAX結(jié)果總是正相關(guān)影響。GLOW(global longitudinal study of osteoporosis in postmenopausal women)是一項跨越10個國家的前瞻性隊列觀察研究，5年的觀察研究結(jié)果現(xiàn)實，年齡在評估骨折風(fēng)險中占的比重最大[10]。澳大利亞的一項回顧性分析研究顯示，70歲以上的老年人群，OST(osteoporosis self-assessment screening tool)較之無BMD 的FRAX評估工具其ROC(receiver operating characteristic curves)面積更大，并且指出這兩種工具均不能區(qū)分需要治療的骨質(zhì)疏松高危人群(其中OST=(年齡-體重)/5)[11]。兩項研究均支持我們的觀點。

本項研究發(fā)現(xiàn)股骨頸T值與腰椎最小T值之間有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。腰椎T值明顯低于股骨頸T值，骨量丟失最早應(yīng)從脊柱骨骨量減少開始的。研究還發(fā)現(xiàn)無BMD 的FRAX預(yù)測值與有BMD的FRAX的預(yù)測值之間有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，但是其在評估骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險的效能是相當(dāng)?shù)?，并且不能取代BMD在指導(dǎo)骨質(zhì)疏松治療中的作用。

目前大多數(shù)骨質(zhì)疏松的研究對象設(shè)為絕經(jīng)后的老年女性，如GLOW研究[10]、OFELY研究[8]。男性骨質(zhì)疏松癥并不少見，但受重視程度明顯遜于女性。男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病年齡多在 70 歲以后，發(fā)病率低于女性，但病情的嚴(yán)重性和死亡率高于女性。尤其是骨質(zhì)疏松性髖部骨折的死亡率明顯高于女性。隨著人均壽命的延長，男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率有明顯增高的趨勢[12]。

此外FRAX工具本身一直有其局限性。首先，它只是適用于未經(jīng)治療的骨量減少的患者。其次，既往骨折史與以后發(fā)生骨折的風(fēng)險相關(guān)，F(xiàn)RAX沒有考慮到劑量-效應(yīng)關(guān)系，如單次或多次骨折及既往骨折的次數(shù)、嚴(yán)重性和類型。第三，跌倒是骨折相關(guān)的一個危險因子，但其作為一個變數(shù)不能被標(biāo)準(zhǔn)量化而未被納入目前的FRAX模型中。再者，F(xiàn)RAX尚未包括其他多種骨折危險因子，如糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量和療程，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因和種類，性激素的替代治療等。最后，目前相關(guān)研究證實糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率較正常人高，也是骨質(zhì)疏松的獨立危險因子[13-14]，但是FRAX并未涉及。

當(dāng)然我們的研究也有一定的局限性，由于骨代謝受民族、性別、地理環(huán)境、氣候、飲食習(xí)慣及當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療衛(wèi)生條件，當(dāng)?shù)鼐用癖＝∫庾R的影響，因此我們的研究并不能完全代表當(dāng)?shù)鼐用竦钠骄健?/p>

FRAX的應(yīng)用使我們從目前僅憑借DXA測定BMD來防治骨質(zhì)疏松性骨折轉(zhuǎn)向綜合各類危險因子評估長期骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險，便于廣大基層醫(yī)療社區(qū)應(yīng)用FRAX軟件篩查骨質(zhì)疏松高危人群。自2008年WHO推薦使用FRAX進(jìn)行骨折風(fēng)險評估以來，國外已經(jīng)有了大量的臨床研究，并且制定了符合其國情的FRAX干預(yù)閾值。我國在這方面缺少大樣本人群的長期隨訪研究，尚未制定符合國情的FRAX干預(yù)閾值，盲目套用其它地區(qū)的干預(yù)閾值并不實際，因此我們在期待今后FRAX評估軟件在做出適當(dāng)改進(jìn)的同時，也應(yīng)注意開展相關(guān)的臨床研究，通過大樣本的統(tǒng)計分析探究FRAX在使用中的誤差，建立更符合中國人群的評估模型，制定符合本地區(qū)的預(yù)防干預(yù)骨質(zhì)疏松的干預(yù)閾值。