譚曉燕， 毛靖偉， 王英德

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 大連 116033

英夫利西降階梯治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的療效分析

譚曉燕， 毛靖偉， 王英德

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 大連 116033

目的 探討英夫利西(infliximab，IFX)降階梯治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的有效性。方法 收集初始應用IFX治療的中重度UC患者14例，分別在第0周(治療前)、2周、6周、14周、22周及30周對其臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 14例UC中9例完成30周隨訪。有效率：2周為85.71%(12/14)，6周為92.31%(12/13)，14周為100%(12/12)，22周為81.82%(9/11)，30周為100%(9/9)。臨床緩解率：2周為0(0/14)，6周為23.08%(3/13)，14周為66.67%(8/12)，22周為63.64%(7/11)，30周為88.89%(8/9)。白蛋白(albumin，ALB)和C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平在2周、6周、14周、22周及30周與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 IFX降階梯治療中重度UC療效好，ALB和CRP水平可以作為評估IFX療效的參考指標。

英夫利西；潰瘍性結(jié)腸炎；療效；安全性

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種以結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c的慢性非特異腸道炎癥性疾病。我國發(fā)病率有逐年上升趨勢，且病變范圍較前更為廣泛，中重度UC發(fā)病率增高。2012年廣州共識意見[1]指出英夫利西(infliximab，IFX)誘導中重度UC緩解有效，但我國在此方面的研究尚處于初步階段。本文擬探討IFX降階梯治療中重度UC的療效和安全性，為UC的生物治療方案提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2013年1月-2015年5月初始應用IFX治療的中重度UC患者14例。入選標準：確診為中重度UC的18～70歲患者，至少應用3次IFX治療。排除標準：(1)應用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；(2)年齡<18歲或>70歲；(3)有藥物過敏史；(4)感染性疾病(包括肺結(jié)核、病毒性肝炎或其他潛在感染)；(5)器質(zhì)性心肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤等；(6)妊娠期患者。接受IFX治療前，簽署知情同意書。病變范圍分類采用蒙特利爾分類，活動分度采用改良Mayo評分系統(tǒng)[1]。

1.2 治療方法 在第0周、2周、6周分別給予劑量為5 mg/kg的IFX靜脈滴注(每次時間不少于2 h)作為誘導緩解治療，之后每隔8周給予相同劑量的維持治療，每次輸注過程中及結(jié)束后觀察有無不良反應并記錄。

1.3 療效判定 以用藥第0周、2周、6周、14周、22周、30周為觀察時間點。(1)有效：Mayo評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分，且便血的分項評分降幅≥1分或該分項評分為0分或1分；(2)臨床緩解：評分≤2分，且無單個分項評分>1分；(3)復發(fā)：疾病由緩解期進入活動期，活動期定義為Mayo評分≥2分；(4)黏膜愈合：隨訪患者，內(nèi)鏡分項評分均為0或1分；(5)無應答：臨床癥狀、結(jié)腸鏡復查均無改善。

1.4 不良事件 如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 14例UC中男女各7例，第一次輸注IFX的平均年齡為(44.14±1.40)歲，病程2周～20年；病變范圍E1 1例(7.14%)，E2 5例(35.71%)，E3 8例(57.14%)；嚴重程度：中度 3例(21.43%)，重度11例(78.57%);基礎Mayo評分為11.07±0.83;有腸外表現(xiàn)3例(21.43%)，合并銀屑病1例(7.14%)。

2.2 療效 14例UC患者中有9例患者完成30周隨訪?？傆行剩?周為85.71%(12/14)，6周為92.31%(12/13)，14周為100%(12/12)，22周為81.82%(9/11)，30周為100%(9/9)。臨床緩解率：2周為0(0/14)，6周為23.08%(3/13)，14周為66.67%(8/12)，22周為63.64%(7/11)，30周為88.89%(8/9)。22周時有18.19%(2/11)復發(fā)。復查腸鏡：6周為2例(15.38%，2/13)；14周為3例(25.0%，3/12)，其中2例達到黏膜愈合；22周為3例(27.27%,3/11),其中1例達到黏膜愈合；30周為2例(22.22%，2/9)，其中1例達到黏膜愈合。

2.3 實驗室檢查 治療前，平均Hb為(127.99±26.97)g/L，平均PLT計數(shù)為(368.67±162.42)×109/L，平均ALB為(34.29±5.63)g/L，平均ESR為(35.5±19.88)mm/h，平均CPR為(37.12±39.15)g/L。血中ALB和CRP水平在2周、6周、14周、22周及30周與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。

應用IFXHb(g/L)PLT(×109/L)ALB(g/L)ESR(mm/h)CRP(g/L)治療前(0周)2周6周14周22周30周102.87±28.84101.23±21.08110.15±27.21110.29±30.74108.64±28.80109.33±29.58368.67±165.42348.92±170.14a307.08±150.27b336.71±177.25314.00±120.88297.67±137.7834.29±5.6337.11±5.14a41.34±5.95b41.57±6.81b42.34±5.01b41.97±4.16b35.50±19.8827.80±31.1820.31±17.16a20.29±15.55b23.64±16.6617.67±19.49a37.12±39.158.93±13.00b7.67±9.04a4.29±3.59b6.91±7.28a5.40±6.19a

注：與治療前比較，aP<0.05, bP<0.01。

2.4 不良事件 共有28.57%(4/14)發(fā)生不良事件。1例為帶狀皰疹,抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，3例均為過敏反應，1例改用阿達木單抗治療，2例均改用5-ASA維持治療。

3 討論

UC是一種慢性反復發(fā)作性疾病，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，可能與人們生活方式變化、城市環(huán)境改變等有關(guān)[2]。傳統(tǒng)治療藥物有：氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等。但糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑長期應用會導致繼發(fā)的健康問題，部分激素耐藥或抵抗的難治性患者效果更不理想。IFX為腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)單抗，通過與多種免疫反應細胞中的促炎因子TNF-α結(jié)合，封閉其促炎效應，并促進炎性細胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用[3]。研究表明，IFX能誘導UC患者臨床癥狀緩解，提高黏膜愈合率并維持長期緩解[4-6]。

本研究中，應用IFX治療有效率與緩解率均呈上升趨勢。ACT 1和ACT 2的研究顯示[7]，應用IFX治療 8周有效率為65%和67%，緩解率為35%和31%，在30周時將近有50%仍能維持緩解。開放性試驗表明[8]，應用IFX治療中重度UC在第8周的有效率為60%～100%，臨床緩解率為40%～100%。本研究顯示應用IFX早期應答率及維持緩解率均較高，考慮與“降階梯”治療有關(guān)。另外治療過程中共有5例患者中途退出，1例因過敏改用了阿達木單抗，其余4例分別因無反應、過敏、復發(fā)等中途退出，余患者應答率較高，這也是維持緩解率高的原因之一。另外，多數(shù)患者難以忍受腸鏡檢查，腸鏡復查率低，造成黏膜愈合率不高。

炎癥性腸病的治療分為“升階梯”和“降階梯”2種方案。早在2000年，IFX的降階梯治療就在類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者中使用，初始應用IFX，能使類風濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動指數(shù)迅速下降，減緩關(guān)節(jié)的受損程度[9]。D’Haens等[10]研究表明，降階梯治療CD誘導緩解后復發(fā)的中位時間更長，黏膜愈合率更高，并能減少住院率和手術(shù)風險。還有研究表明[11]，初始應用IFX誘導緩解的CD患者，維持緩解率高，可以改變疾病的自然病程。但降階梯治療存在限制：(1)過度治療[12]；(2)缺乏血清學和基因?qū)W的檢測指標來預測疾病的自然病程[13]；(3)缺乏強有力的大樣本循證醫(yī)學證據(jù)；(4)長期的藥物安全性問題：如機會感染、惡性腫瘤、脫髓鞘病變、自身免疫性疾病及加重心力衰竭等[14]；(5)醫(yī)療費用問題。

近年，很多學者致力于預測IFX療效指標的研究，例如IFX的血藥濃度、谷濃度、抗抗體及基因檢測等。研究表明，基礎Mayo評分≥11，應用時年齡越小，基礎CRP>3 mg/dl，預示IFX的有效率越高[15-16]。Tursi等[17]研究表明，基礎Hb<115 g/L以及24周的黏膜愈合率與IFX療效有關(guān)。本研究結(jié)果與其一致。另外，治療后ALB和CRP水平均較治療前有明顯改善，與Armuzzi等[18]和我們之前的研究[19]結(jié)果一致。

總之，IFX降階梯治療中重度UC療效確切，有效率及臨床緩解率高，ALB和CRP可以作為評估IFX療效的參考指標。降階梯治療有其自身的優(yōu)點，但目前仍有很多問題尚待解決。本研究為回顧性研究，樣本量小，缺乏長期隨訪，所得的結(jié)論尚需更大規(guī)模的多中心隨機對照研究進一步證實。

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(責任編輯：陳香宇)

Efficacy of top-down therapy of infliximab in patients with moderate to severe ulcerative colitis

TAN Xiaoyan, MAO Jingwei, WANG Yingde

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116033, China

Objective To evaluate the efficacy of top-down trerapy of infliximab (IFX) in patients with moderate to severe ulcerative colitis (UC). Methods Medical records of 14 patients with moderate to severe UC who

IFX treatment were reviewed retrospectively. Results Nine cases of 14 UC patients were completed 30 weeks follow-up. The clinical response and remission rates were 85.71% (12/14) and 0(0/14) at 2nd week, 92.31%(12/13) and 23.08%(3/13) at 6th week, 100%(12/12) and 66.67%(8/12) at 14th week, 81.82%(9/11) and 63.64%(7/11) at 22th week, 100%(9/9) and 88.89%(8/9) at 30th week. The levels of serum albumin (ALB) and C-reactive protein (CRP) were statistically significant after IFX treatment (P<0.05). Conclusion IFX with top-down strategies is effective in treating patients with active moderate to severe UC. ALB and CRP can be used as markers to assess the efficacy of IFX.

Infliximab; Ulcerative colitis; Efficacy; Safety

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.015

譚曉燕，在讀博士，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸道疾病的診治。E-mail: quan82_1019@126.com

王英德，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，研究方向：炎癥性腸病和自身免疫性肝病。E-mail: albertwyd@163.com

R574.62

A

1006-5709(2016)03-0291-03

2015-07-01