姚小東 寧美英

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

·基礎(chǔ)研究·

黃體酮儲庫型陰道環(huán)的制備及釋藥機理的研究

姚小東1,2寧美英1,*

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

目的：研究黃體酮(progesterome,PGT)儲庫型陰道環(huán)的制備方法及對藥物釋放的影響因素。方法：采用注塑成型法制備黃體酮儲庫型陰道環(huán)藥芯，加熱硫化法包裹控釋膜，通過單一變量法以7d的釋放行為作為標(biāo)準(zhǔn)考察影響藥物釋放的因素。結(jié)果：相對于PGT基質(zhì)型陰道環(huán)，儲庫型陰道環(huán)能夠大大降低第一天突釋量，使藥物的釋放更加平穩(wěn)；隨著載藥量的增加，藥物的平均釋放量先升高后逐漸趨于一個極限值；改變外層控釋膜的厚度時，隨著控釋膜厚度的增加，相對突釋，即第一天的釋藥速率與平均日釋藥速率的比值逐漸減??；在陰道環(huán)藥芯或者控釋膜中添加乳糖后，藥物釋放均有所減少；在相同載藥量的前提下，對含1/1、1/2和1/3藥芯的陰道環(huán)進行釋放考察，結(jié)果顯示三者的相對突釋逐漸減小，1/3嵌段型陰道環(huán)更易實現(xiàn)控釋；在相同載藥量的情況下，藥芯橫截面直徑分別為4.0mm、4.5mm和5.0mm的陰道環(huán)釋放結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：黃體酮儲庫型陰道環(huán)可以通過調(diào)整載藥量、控釋膜厚度、處方添加物組成以及陰道環(huán)結(jié)構(gòu)來控制藥物釋放行為，以達到理想的藥物控釋。

黃體酮；陰道環(huán)；控釋；硅橡膠

黃體酮(progesterone,PGT)是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，具有孕激素的一般作用。相對于合成的孕酮類激素，黃體酮在發(fā)揮足夠的黃體支持功能同時，安全性更高，目前已成為多數(shù)生殖中心進行黃體支持的首選藥物。由于黃體酮溶解度低，體內(nèi)吸收差，口服給藥被迅速代謝，生物利用度低于10%，因此目前臨床上黃體酮給藥劑型主要是注射劑。然而，黃體酮注射液注射時刺激性大，造成患者疼痛和不適，長期使用易引起藥物淤積于局部肌肉組織而造成腫塊結(jié)癤等，給臨床使用帶來不便。陰道環(huán)是一種環(huán)狀、柔韌有彈性的裝置，主要以硅橡膠彈性體或熱塑性材料為材質(zhì)，能夠向陰道中長期緩慢的釋放藥物，從而發(fā)揮局部治療或全身作用[1-2]。相對于目前市面上的其他制劑，陰道環(huán)具有藥物釋放更加平穩(wěn)，保證有效性的同時提高了用藥的安全性；大大減少給藥次數(shù)，不需要每天給藥；患者可自行取放不需要專業(yè)人員的參與、不會污染衣物等優(yōu)點。由于硅橡膠具有良好的生物相容性和生物耐受性[3]，因此被廣泛的應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備和藥物遞送裝置，目前上市的陰道環(huán)產(chǎn)品中，也大多采用硅橡膠彈性體作為藥物載體。本研究旨在研究黃體酮儲庫型陰道環(huán)的處方及制備工藝，并探討儲庫型陰道環(huán)中藥物釋放的影響因素，為其開發(fā)為周效黃體支持用藥物陰道環(huán)新劑型提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品與材料

黃體酮原料藥(批號：T02120140701，北京紫竹天工科技有限公司)；MED-6382硅橡膠彈性體基質(zhì)(批號：63227)，四丙氧基硅氧烷交聯(lián)劑(批號：63227)(美國Nusil Technology)；C6-165硅橡膠(批號：0005308947)，Q7-4765硅橡膠(批號：0006934680)(美國道康寧公司)；乳糖(批號：8511092114，美國Foremost公司)；十二烷基硫酸鈉(批號：20120306，天津市大茂化學(xué)試劑廠)。

1.2 儀器

ZRS-8G智能溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；X(S)K-160煉膠機(上海雙翼橡塑機械有限公司)；QLB-25D/Q平板硫化機(上海雙翼橡塑機械有限公司)；Lambda 35 uv/vis spectrometer(Perkin Elmer公司)；Sartorius-BT 224 S 電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；CSR-4-10 超純水機(北京愛斯泰克科技開發(fā)有限公司)；陰道環(huán)模具(北京東洛機電有限責(zé)任公司)。

1.3 陰道環(huán)的制備

1.3.1 基質(zhì)型及儲庫型黃體酮陰道環(huán)的制備[4-6]根據(jù)以下方法通過注射成型法制備成陰道環(huán)(圖1)。將硅橡膠彈性體與四丙氧基硅烷按照100:0.5(w/w)的比例混合均勻。加入1 g黃體酮與10.0 g硅橡膠彈性體的混合物混合30 s，然后用50 ml塑料注射器注射到適合實驗室用的不銹鋼的環(huán)狀模具中。接下來將混合物在80℃烘箱中加熱25 min，即得載藥量為300 mg的基質(zhì)型陰道環(huán)，也為制備儲庫型陰道環(huán)的藥芯。該藥芯規(guī)格為：外徑50 mm，橫截面直徑5 mm。同法制備規(guī)格與之相同，載藥量分別為150 mg、450 mg、600 mg、900 mg的黃體酮陰道環(huán)藥芯備用；同法制備載藥量為300 mg，規(guī)格為：外徑50 mm，橫截面直徑4 mm；外徑50 mm，橫截面直徑4.5 mm的黃體酮陰道環(huán)藥芯備用。將成型的基質(zhì)型陰道環(huán)(藥芯)包裹1.0 mm厚度無活性的C6-165(或Q7-4765)硅橡膠空白膜，在125 ℃下于平板硫化機上加熱20 min，使空白膜固化，得C6-165(或Q7-4765)的儲庫型陰道環(huán)(圖2)。同法制備載藥量為300 mg，空白膜厚為1.2 mm、1.4 mm、1.6 mm的C6-165儲庫型陰道環(huán)備用。

1.3.2 含添加物的黃體酮儲庫型陰道環(huán)的制備 在硅橡膠基質(zhì)或者膜中添加150 mg的乳糖，再按照儲庫型陰道環(huán)的制備方法制備載藥量為300 mg硅橡膠基質(zhì)或膜中含添加物的黃體酮儲庫型陰道環(huán)備用。

1.3.3 嵌段型陰道環(huán)的制備 將C6-165硅橡膠A、B組分按1：1的比例在煉膠機上混煉均勻，切割成長度為模具的周長的硅橡膠條，將硅橡膠條放入模具中，在130℃下熱壓硫化10 min，得空白陰道環(huán)。切取1/2陰道環(huán)藥芯與1/2的空白陰道環(huán)，拼成一個完整陰道環(huán)，包裹1.0 mm C6-165硅橡膠空白膜，在125℃下于平板硫化機上加熱20 min，使空白膜固化，得1/2藥芯長度的嵌段型陰道環(huán)。同法制備含1/3藥芯長度的嵌段型陰道環(huán)，并保證1/2嵌段型陰道環(huán)、1/3嵌段型陰道環(huán)及1/1整環(huán)含藥量均為300 mg。

1.4 體外釋放度實驗

1.4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱取黃體酮對照品約25 mg，置25 ml棕色容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.5、0.8、1.0、1.2 和1.5 ml置于100 ml棕色容量瓶中，加超純水稀釋至刻度，搖勻。照紫外分光光度法，分別測定不同濃度黃體酮溶液的吸光度，以吸光度(A)對樣品濃度(C μg·ml-1)進行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=0.0193C+8.9E-5，r=0.9999，線性范圍為5～15 μg·ml-1。

1.4.2 釋放度實驗 采用釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄XD第一法)，以750 ml 0.25%SDS(十二烷基硫酸鈉)水溶液為釋放介質(zhì)(滿足漏槽條件)，溫度為37 ℃，用細尼龍絲將黃體酮陰道環(huán)固定在溶出儀的攪拌槳上，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，每24 h取樣10 ml，并更換釋放介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液在紫外分光光度計下測241 nm波長下的吸光度[7]。

1.5 體外釋放的影響因素考查

1.5.1 基質(zhì)型與儲庫型陰道環(huán)的對比以及控釋膜材料對藥物釋放的影響 在載藥量相同的條件下，參照“1.4.2”項操作，考察含PGT的基質(zhì)型陰道環(huán)和C6-165、Q7-4765型儲庫型陰道環(huán)3者7 d的釋放行為，根據(jù)每天的平均釋放量計算各自的累積釋放量，繪制累計釋放量相對于時間的直線，根據(jù)直線的線性(r 值)判斷該陰道環(huán)的體外釋放是否符合零級釋放，當(dāng)r>0.99時，認為該陰道環(huán)的體外釋放屬于零級釋放。

1.5.2 載藥量對藥物釋放的影響 實驗選取了150 mg、300 mg、450 mg、600 mg、900 mg 5個載藥量的黃體酮儲庫型陰道環(huán)，參照“1.4.2”項操作，對它們的釋放行為進行了考察。

1.5.3 控釋膜厚度對藥物釋放的影響 根據(jù)公式Q=DSILCSIL·t/hsheath，Q表示每單位面積的累積釋藥量(mg·cm-2)，CSIL是藥物在硅橡膠彈性體中的溶解度(mg·cm-3)，DSIL是藥物在彈性體中的擴散速率(cm2·day-1)，hsheath表示控釋膜層的厚度，t表示時間(days)，控釋膜的厚度h與藥物的釋放速率Q/t呈反比關(guān)系。實驗參照“1.4.2”項操作，對藥芯批次及載藥量相同但膜厚度分別為1.0 mm、1.2 mm、1.4 mm、1.6 mm的PGT儲庫型陰道環(huán)進行了釋放度的考察。

1.5.4 添加物對藥物釋放的影響 根據(jù)相關(guān)報道[8]，當(dāng)水溶性物質(zhì)存在時，會隨著水溶性物質(zhì)的吸水膨脹和不斷溶出，為藥物分子提供釋放通道，從而提高藥物的釋放速率。本實驗參照“1.4.2”項操作，考察了膜或硅橡膠基質(zhì)中含有150mg乳糖的PGT儲庫型陰道環(huán)的體外釋放行為。

1.5.5 改變藥芯長度對藥物釋放的影響 相同載藥量的情況下，實驗參照“1.4.2”項操作，考察了藥芯長度分別為1/1、1/2、1/3的嵌段型陰道環(huán)的釋放行為。

1.5.6 改變藥芯截面直徑對藥物釋放的影響 在保證載藥量、膜材料及厚度相同的前提下，實驗參照“1.4.2”項操作，考察了4.0、4.5、5.0 mm 3種橫截面直徑規(guī)格藥芯的儲庫型陰道環(huán)的釋放行為。

2 結(jié)果

2.1 基質(zhì)型與儲庫型陰道環(huán)的對比以及控釋膜材料對藥物釋放的影響

PGT的基質(zhì)型陰道環(huán)和C6-165、Q7-4765型儲庫型陰道環(huán)3者7 d的釋放行為見圖3。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)型陰道環(huán)的平均釋放量高于貯庫型陰道環(huán)，但是同時其相對突釋量也明顯更高，釋放不夠平穩(wěn)，不符合零級釋放(r=0.9782)。相反，雖然包被不同材料的控釋膜，但是兩種貯庫型陰道環(huán)釋放都較為平穩(wěn)，符合零級釋放(r均>0.99)。將兩種貯庫型陰道環(huán)的實驗結(jié)果進行分析后發(fā)現(xiàn)(表1)，二者的相似因子f2為57.72(50

表1 PGT基質(zhì)型陰道環(huán)與不同膜材料的儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果(n=3)

2.2 載藥量對藥物釋放的影響

不同載藥量的儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果如圖4。從圖中可見，隨著載藥量的增加，陰道環(huán)的第一天突釋量相差不大而平均釋藥速率有所增加，但是當(dāng)載藥量>450 mg時，釋藥釋放速率增加不再明顯，趨于一個極值。由表2的分析結(jié)果可知5個載藥量的釋放均符合零級釋藥方程(r>0.99)，表明藥物在其中的釋放均為儲庫型釋藥特征。然而，隨著載藥量的增加，r值也隨之增大，說明藥物的釋放更加平穩(wěn)。同時隨著載藥量增加，相對突釋量(Day1/MDR)降低。

表2 不同載藥量PGT儲庫型陰道環(huán)的體外釋放 (n=3)

2.3 控釋膜厚度對藥物釋放的影響

不同控釋膜厚度陰道環(huán)體外釋放結(jié)果如表3，隨著膜厚度的增加，陰道環(huán)的平均釋藥速率與第一天突釋量均下降，而r值逐漸升高。表明通過調(diào)控膜厚不僅可以控制藥物的釋放速率，還可增加控釋膜厚度來減少第1天突釋，增加藥物釋放的平穩(wěn)度。

表3 不同膜厚度的PGT儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果 (n=3)

2.4 添加物對藥物釋放的影響

實驗結(jié)果如圖5，加入乳糖后的陰道環(huán)平均釋藥速率均下降，且將乳糖加入控釋膜中的陰道環(huán)平均釋藥速率最低。

2.5 改變藥芯長度對藥物釋放的影響

實驗結(jié)果顯示，1/1、1/2、1/3藥芯均符合零級釋放方程(圖6B)，且比例越小，r值(表4)越接近于1。由釋放曲線(圖6A)可見，隨著比例的減小，陰道環(huán)第一天突釋量和平均釋放量逐漸減少，藥物釋放更加平穩(wěn)。

表4 不同藥芯長度的PGT儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果 (n=3)

2.6 改變藥芯橫截面直徑對釋放的影響

不同藥芯橫截面直徑釋放結(jié)果如圖7。通過對所得實驗結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，截面直徑為4.0 mm與5.0 mm相似因子f2為55.22；4.5 mm與5.0 mm相似因子f2為72.47(50

3 討論

陰道環(huán)中的藥物在釋放介質(zhì)中的釋放，主要通過滲透作用和擴散作用，包括以下三個過程：①釋放介質(zhì)進入聚合物硅橡膠；②藥物溶解于進入硅橡膠中的釋放介質(zhì)中；③藥物在硅橡膠中達到“過飽和狀態(tài)”，向周圍擴散。首先是陰道環(huán)藥芯表面的藥物被釋放出來，產(chǎn)生不含藥物的空白載體區(qū)；隨后較內(nèi)層的載體中的藥物溶解，并通過空白載體區(qū)進一步擴散溶出。由于陰道環(huán)載體外層的表面積較內(nèi)層更大，所含藥物分子亦越多，加之隨著時間的推移，不含藥物的空白載體區(qū)的厚度增加導(dǎo)致內(nèi)層藥物的遷移路徑增加，藥物在硅橡膠中難以維持“過飽和狀態(tài)”，因此每天的釋藥量也逐漸減少。

對于基質(zhì)型陰道環(huán)，由于其最外層的藥物直接與釋放介質(zhì)接觸，在溶解后直接擴散出載體，溶出速度快，不僅如此，由于環(huán)體外表面所含藥物濃度高，因此基質(zhì)型陰道環(huán)在第一天具有很高的突釋量(如圖2)，但是整個釋放周期藥物釋放不夠平穩(wěn)，不符合零級釋放。儲庫型陰道環(huán)是在基質(zhì)型陰道環(huán)的表面添加了一層控釋膜，其不僅增加了藥物進入溶出介質(zhì)的路徑，而且由于藥物在控釋膜中的擴散速率低于藥芯中的擴散速率，藥物的釋放速率大大降低，第一天突釋量也明顯減少。此外，藥物釋放速率減慢也減緩了藥芯中空白區(qū)的形成，使得藥芯中的藥物在膜的內(nèi)側(cè)維持一定濃度，從而保證藥物的平穩(wěn)釋放。

在理論上，當(dāng)陰道環(huán)載藥量增大時，環(huán)體內(nèi)藥物密度增加，同時釋放的藥量也會增加。Kavita等[9]在達匹韋林聚氨酯陰道環(huán)的研究中得出這樣的結(jié)論，即在不同載藥量陰道環(huán)釋放符合零級釋放的情況下，釋藥速率與陰道環(huán)的載藥量呈正比。本研究考察了5個不同載藥量陰道環(huán)的體外釋放行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5個載藥量的陰道環(huán)體外釋放均符合零級釋放，然而，釋放速率與陰道環(huán)的載藥量卻不成正比。當(dāng)陰道環(huán)載藥量<450 mg時，藥物的釋放量隨載藥量的增大而增加明顯，但當(dāng)載藥量≥450 mg時，藥物釋放量隨載藥量增大增加不再明顯。由此可見，并不是所有情況下藥物釋放速率與陰道環(huán)的載藥量都呈正比。分析認為可能與膜材料的性質(zhì)有關(guān)。藥物在某種硅橡膠材料中的釋放速率與藥物在該硅橡膠中的擴散速率(DSIL)與溶解度(CSIL)有關(guān)，當(dāng)膜材料一定時，該藥物在膜材料中的DSIL與CSIL一定。因此，藥物通過控釋膜的速率應(yīng)該存在一個極大值，就好比控釋膜具有一定數(shù)量的“釋放路徑”。當(dāng)陰道環(huán)藥芯中載藥量低于“釋放路徑”的數(shù)量時，隨著載藥量的升高，環(huán)體內(nèi)藥物密度增加，釋放的藥量也隨著增加。而當(dāng)載藥量高于“釋放路徑”的數(shù)量時，過多的藥物無法及時釋放，因此表現(xiàn)為藥物的釋放量增加不明顯。此外，從實驗結(jié)果中我們還發(fā)現(xiàn)，不同載藥量的陰道環(huán)第一天的突釋量非常接近，這也證明了控釋膜“釋放路徑”的數(shù)量是有限的，藥物通過控釋膜的速率應(yīng)該存在一個極大值。雖然增加陰道環(huán)的載藥量并不能無限制的提高藥物的釋放速率，但是由于載藥量的增加，使得環(huán)體藥物濃度增高，藥物在較長的時間內(nèi)始終保持在環(huán)體外層釋放，減緩了空白區(qū)形成的速度，使得藥物在膜內(nèi)側(cè)能夠在較長時間內(nèi)保持飽和狀態(tài)，從而在更長的時間內(nèi)維持平穩(wěn)釋放。

Malcolm等[10]認為擴散過程可以看做是一種“跳躍”機制，在這個過程中，一個溶解的藥物分子存在于硅橡膠彈性體結(jié)構(gòu)的一個空隙中，當(dāng)它與另一個相鄰的空隙之間的通道打開時，它便通過兩個空隙之間的通道完成“跳躍”。陰道環(huán)在無其他添加成分情況下，藥物分子向表層的運動是通過跳躍實現(xiàn)的。但是當(dāng)在硅橡膠中添加一定擴散劑后，將會對藥物分子的跳躍起到促進或阻礙的作用，從而影響藥物的擴散速率，進而改變藥物從陰道環(huán)中釋放速率。Kajihara[8]通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基質(zhì)型陰道環(huán)環(huán)體中加入水溶性物質(zhì)時，會隨著水溶性物質(zhì)的吸水膨脹和不斷溶出，為藥物分子提供釋放通道，從而提高藥物的釋放速率。本文將親水性物質(zhì)乳糖添加到了陰道環(huán)的藥芯中，再在表面包裹一層空白硅橡膠膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰道環(huán)的平均釋藥量較不添加乳糖時有所降低，這與李春曉等[11]在孕二烯酮儲庫型陰道環(huán)的研究中所得的結(jié)果類似，推測可能是由于控釋膜減少了釋放介質(zhì)的進入量，乳糖不僅無法及時溶出為藥物分子提供釋放通道，反而與藥物分子“競爭”溶出介質(zhì)，阻礙了藥物分子的溶解和溶出。為了進一步了解加入乳糖對藥物釋放的影響，本研究將等量的乳糖添加在了控釋膜中，而藥芯中不再添加乳糖。實驗結(jié)果顯示，乳糖加入控釋膜中后，藥物的釋放量降低更加明顯，平均釋放量最低。說明即使將乳糖添加在控釋膜中，讓其與溶出介質(zhì)能夠直接接觸，其也阻礙了藥物分子的溶出，推測可能的原因是乳糖加入量過多，大量的乳糖分子無法及時溶出，阻礙藥物分子的釋放，具體的原因還需要進一步的研究。

理論上分析，在保證相同載藥量的前提下，藥環(huán)的藥芯長度、橫截面直徑越小，其釋藥面積越?。欢h(huán)體內(nèi)的藥物密度越高，藥物的釋放越平穩(wěn)。由圖5可以看出1/2、1/3藥芯的陰道環(huán)后期釋放均相對平穩(wěn)，而1/1后期釋放下降的相對較快，正好說明1/1藥芯的陰道環(huán)在釋放的過程中由于環(huán)體內(nèi)藥物密度低且釋藥面積大，導(dǎo)致其前期釋放更加迅速，形成的空白消耗區(qū)越大，到后期藥物飽和度降低，藥物釋放量減少過快，釋放不夠平穩(wěn)。然而，藥芯橫截面直徑為4.0 mm、4.5 mm的環(huán)與5.0 mm的環(huán)釋放結(jié)果卻并無明顯差異。分析可能是因為三者的截面直徑相差不大，不足以給釋放結(jié)果帶來明顯差異。

綜上所述，可以通過調(diào)整載藥量、控釋膜厚度、處方添加物組成以及陰道環(huán)藥芯結(jié)構(gòu)來控制黃體酮儲庫型陰道環(huán)的藥物釋放行為，以達到理想的藥物控釋。

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[責(zé)任編輯：王麗娜]

Study on preparation and release mechanism of progesterone reservoir-type intravaginal rings

YAO Xiaodong1,2, NING Meiying1*

1.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning,Beijing100081,China;2.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege

*Correspondingauthor:NINGMeiying,mayning999@126.com

Objective: To explore the preparation of progesterone(PGT) reservoir type intravaginal ring(IVR) and to investigate the factors affected drug release of IVR. Methods: A PGT reservoir type IVR was designed, which progesterone silicone elastomer core was prepared by injection molding method and non medicated silicone sheath was prepared by heating vulcanization method. The factors affected drug release was investigated by a single variable method, which took the drug release rates in 7 days as the standards. Results: The research showed that comparing to the PGT matrix type IVR, the PGT reservoir type IVR could greatly reduce the burst release effect and make the drug release more smoothly. With the increasing of the drug loading, the average drug release increased firstly and then tended to a limit value. When the thickness of the controlling sheath outside had changed, the ratio of the first day drug release to mean daily release(MDR) , which named the relatively burst release effect, reduced with the increasing of the controlling sheath thickness. After adding lactose into the core or membrane, the drug release was both reduced. A 1/3 fractional segment core has the lowest burst release effect, while the 1/1 fractonal segment core has the highest burst release effect at the same drug loading, that indicated the change of the drug core length would affect the reservoir IVR. However when increased the cross section diameter of the drug core from 4.0mm to 5.0mm at the same drug loading, the drug release has no significant difference. Conclusion: In order to achieve the desired drug release rate, PGT reservoir type IVR can control drug release behavior by adjusting the loading of drug, the thickness of controlling sheath, the prescription composition and structure of IVR.

Progesterone; Intravaginal ring; Controlled release; Silicone elastomer

國家“十二五”科研支撐計劃課題(2012BAI21B05)

2015-08-25

2015-10-26

10.3969/j.issn.1004-8189.2016.04

*通訊作者：mayning999@126.com