鄭趙情　張　莉　沈凱凱　蔡雙璠　譚紅勝　徐宏喜

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海，201203; 2 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心，上海，201203)

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藤黃的研究進(jìn)展

鄭趙情1,2張莉1,2沈凱凱1,2蔡雙璠1,2譚紅勝1,2徐宏喜1,2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海，201203; 2 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心，上海，201203)

藤黃科植物藤黃(GarciniahanburyiHook.f.)原產(chǎn)于印度、馬來西亞、泰國、柬埔寨和越南等地區(qū)，目前在我國廣東、廣西、云南和海南等地被廣泛引種栽培。該植物分泌的干燥樹脂被稱為藤黃(Gamboge)，作為傳統(tǒng)的民間用藥具有悠久的歷史，其外用對于癰疽、腫毒、潰瘍、濕瘡、燙傷和跌打腫痛等具有良好的治療效果。近年來，藤黃及其活性成分藤黃酸等化合物被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗腫瘤活性，成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。文章對藤黃的傳統(tǒng)藥用歷史及其化學(xué)成分、藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

藤黃；藥用歷史；化學(xué)成分；藥理作用；作用機(jī)制

藤黃(Gamboge)是由藤黃科植物藤黃(GarciniahanburyiHook.f.)樹干裂口處分泌的干燥樹脂，其作為一種常見中藥，在我國有著悠久的應(yīng)用歷史。是傳統(tǒng)的進(jìn)口南藥之一，印度是我國藤黃進(jìn)口較多的國家。

在歐洲及遠(yuǎn)東地區(qū)，藤黃是一種傳統(tǒng)藥物，可用作利尿劑，在水腫和腦出血情況下發(fā)揮降血壓作用等。藤黃也是一味重要的中藥材，性涼，具有解毒消腫、袪腐斂瘡、止血、殺蟲的功效，臨床上常被用于治療癰疽、腫毒、潰瘍、濕瘡、燙傷和跌打腫痛等。藤黃一般以外用為主，少量內(nèi)服可作為峻下劑。民間流傳以藤黃為主藥的膏、丹、丸、散劑，包括：真大黃膏、三黃密蠟丸、黎峒丸、金不換跌打刀傷方、一筆消、風(fēng)毒膏、消毒散、消毒方、無回丹，拾遺珠方、五黃散和金氏離洞膏等，主要在我國及東南亞諸國的傳統(tǒng)醫(yī)藥中使用。目前，藤黃在中國廣東、廣西、云南和海南等地被廣泛引種栽培。

近20年來，國內(nèi)外學(xué)者對藤黃進(jìn)行了大量深入和系統(tǒng)的研究，藤黃及其活性成分藤黃酸等具有較廣泛的藥理活性，主要包括抗菌、抗真菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤及殺蟲等作用，其在治療腫瘤方面呈現(xiàn)的顯著療效已經(jīng)成為近年來天然產(chǎn)物抗腫瘤研究的熱點之一，引起了各領(lǐng)域包括生物學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)等科學(xué)家的興趣。我們在本文將對藤黃的傳統(tǒng)藥用歷史及其化學(xué)成分、藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步合理開發(fā)利用藤黃及其活性成分提供科學(xué)依據(jù)。

1　藤黃的藥用歷史

1.1藤黃的古代應(yīng)用藤黃又名海藤、玉黃、月黃等，來源于藤黃科植物藤黃樹干裂口處分泌的干燥樹脂。提取藤黃樹脂的植物原產(chǎn)于印度、馬來西亞、泰國、柬埔寨和越南等地[1]。藤黃作為染料和繪畫顏料早在唐代以前即從東南亞國家輸入我國。藤黃始載于《海藥本草》，列于木部。藤黃作為一種常見的中藥，在我國有著悠久的應(yīng)用歷史，其藥用功效最早收載于《本經(jīng)逢原》中：“藤黃性毒，而能攻毒，故治蟲牙蛀齒，點之即落。毒能損骨，傷腎可知”。李時珍將其列入《本草綱目》草部，曰：“今畫家所用藤黃，皆經(jīng)煎煉成者，舐之麻人，乃樹脂也……”。林祖庚《瘡瘍證治》：“藤黃為藤黃樹汁流出之樹脂，中國之國畫用作顏料，橙黃鮮亮，久不褪色，中醫(yī)用作早期瘡瘍癰疽外用，對初起腫痛未潰者效果甚佳。”《本草綱目拾遺》：“性酸、澀，有毒……治癰疽，止血化毒，斂金瘡，亦能殺蟲。治刀斧木石傷及湯火傷，竹木刺入肉及一切諸傷”?！栋俨葭R》：“藤黃出外洋及粵中，乃藤脂也，以形似筆管者良……”。今考證《本草綱目》及《本草綱目拾遺》所指藤黃即為本種?！侗静荼阕x》有云：散腫搜膿性毒烈，殺蟲逐濕味酸溫。以其酸澀之性，有收束之意，斂極則散，故癰疽瘡瘍發(fā)散藥中，每每用之。藤黃有大毒，通常需要經(jīng)過加工炮制成為制藤黃，降低其毒性。藤黃有毒亦能攻毒，具有解毒消腫、袪腐斂瘡、止血、殺蟲的功效。臨床上常被用于治癰疽、腫毒、潰瘍、濕瘡、燙傷、跌打腫痛等疾病。古代多取適量藤黃外用，研末調(diào)敷、磨汁涂抹或熬膏涂抹。很少內(nèi)服，特別要謹(jǐn)慎其用量。脾胃虛弱當(dāng)慎用，體質(zhì)虛弱者應(yīng)忌服。多量易中毒，表現(xiàn)為頭昏、乏力、嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腹絞痛、便血、血壓下降，甚至因脫水休克而死亡。

1.2藤黃的現(xiàn)代應(yīng)用在歐洲及遠(yuǎn)東地區(qū)，藤黃常作為傳統(tǒng)藥物，用作利尿劑，在治療水腫和腦出血時用于降血壓等。藤黃至今在臨床上的用藥范圍仍然十分廣泛，用于治療內(nèi)外科等多個系統(tǒng)的疾病均取得了良好療效?！冬F(xiàn)代實用中藥》曰：“為峻下劑，治絳蟲及水腫。”據(jù)《中藥大辭典》記載，藤黃功善消腫、化毒、止血、殺蟲。多用于治療癰疽腫毒、損傷出血、牙疳蛀齒、頑癬惡瘡和湯火傷等外科疾病?，F(xiàn)代臨床研究將其應(yīng)用于治療瘡癤、帶狀皰疹、單純性皰疹、生殖器皰疹、痤瘡、急性炎性反應(yīng)、宮頸糜爛、燙火傷、跌打損傷、腸絳蟲病、皮膚頑癬、禿瘡以及肝癌、乳腺癌、皮膚癌、陰莖癌和惡性淋巴瘤等[2]。目前臨床上使用的藤黃劑型種類多樣，常見的有酊劑、散劑、膏劑、針劑和片劑等。近年來，研究人員采用現(xiàn)代制劑學(xué)的研究成果和手段，用新工藝、新輔料將藤黃制成了骨架緩釋片劑、凍干粉針劑、脂質(zhì)體、納米粒、微囊和環(huán)糊精包合物等多種新型給藥制劑，以適應(yīng)臨床新需求。

2　藤黃的化學(xué)成分研究

2.1主要化學(xué)成分類型及代表

圖1　藤黃酸結(jié)構(gòu)式

圖2　Gambogenic acid結(jié)構(gòu)式

2.1.2五環(huán)三萜類見圖3、圖4。

圖3　3-Epibetulinic acid結(jié)構(gòu)式

圖4　α-Amyrin結(jié)構(gòu)式

2.2具體化學(xué)成分見表1。

3　藤黃的藥理作用研究

藤黃中主要含有70%～80%的樹脂和15%～25%的樹膠，包括藤黃酸(gambogic acid)、gambogenic acid、allogambogic acid、morellin、isomorellin、morellic acid和isomorellic acid等化合物。隨著現(xiàn)代研究對其化學(xué)成分的探究，藤黃中含有的抗腫瘤活性物質(zhì)也日益受到關(guān)注。本節(jié)將著重對藤黃粗提物及主要單體化合物的現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)行總結(jié)。

表1　藤黃中的化學(xué)成分及其歸屬部位

3.1藤黃粗提物的藥理作用我國的科研工作者自20世紀(jì)80年代起就開始對藤黃提取物的抗腫瘤活性進(jìn)行研究，從藤黃的不同溶劑提取物中發(fā)現(xiàn)其具有廣譜的抗腫瘤活性。例如，藤黃提取液(736-1)對體外培養(yǎng)的人體肝癌細(xì)胞株有明顯的生長抑制作用。其乙醇提取物對小鼠腹水型網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤(ARS)具有抑制作用，可抑制ARS瘤的精漿酸性磷酸酶(ACP)活性和DNA合成，并影響細(xì)胞內(nèi)多糖(PAS)和琥珀酸脫氫酶(SDH)等成分的含量[26]；乙醇提取物還可抑制人白血病細(xì)胞K5652和K562/s的生長，不良反應(yīng)小[27]。

另外，一些藤黃清水制、山羊血制、荷葉制、高壓制和豆腐制的炮制品和生品可治療巴豆油所致小鼠耳急性炎性反應(yīng)；藤黃提取液在體外實驗中表現(xiàn)出對2型單純皰疹病毒(HSV-2)的抑制作用[28-29]。

3.2藤黃酸的藥理作用藤黃酸是從藤黃分泌的褐色或橙色樹脂的干燥物中提取出來的成分。其廣譜的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在對肝癌、肺癌、胃癌、鼻癌和胰腺癌等腫瘤細(xì)胞株均有明顯的生長抑制作用。在對正常的造血細(xì)胞和白細(xì)胞幾乎沒有影響的前提下，藤黃酸可以通過抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成等作用選擇性地殺死癌細(xì)胞。下面將對藤黃酸的抗腫瘤活性以及抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

3.2.1藤黃酸的抗癌作用

3.2.1.1藤黃酸對肝癌的作用端粒酶在維持染色體的末端穩(wěn)定方面起著很重要的作用。作為一種核糖核蛋白酶，可以在結(jié)合了富含鳥嘌呤核苷(G)的端粒末端后，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)催化下，以自身的RNA為模板，從而合成端粒。一般情況下，端粒酶在正常成年體細(xì)胞中沒有活性，其與hTERT水平會隨細(xì)胞的分化而降低，因此，在高度分化的腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)較高的活性。原癌基因c-Myc是hTERT基因的反式作用因子，在多種腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有過表達(dá)的現(xiàn)象，此基因編碼的c-Myc蛋白可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸既可以下調(diào)c-Myc的表達(dá)，又降低hTERT的合成。另外，由于hTERT轉(zhuǎn)錄后活性受蛋白激酶B(Proteinkinase B，PΚB或AKT)調(diào)控，而藤黃酸使端粒酶失活的機(jī)制主要是在抑制了473位Ser殘基處的AKT磷酸化的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步抑制hTERT的824位Ser殘基磷酸化，并最終抑制hTERT的活性。因此，藤黃酸可通過抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的端粒酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。

其次，藤黃酸還能使SMMC-7721細(xì)胞中的活性氧(ROS)含量增加，從而使線粒體膜電位降低。隨著細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子AIF(Apoptosis-inducing Factor，AIF)從線粒體中向細(xì)胞質(zhì)中的釋放，Caspase依賴性凋亡被激活[31]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的凋亡具有選擇性，其對癌細(xì)胞SMMC-7721的凋亡誘導(dǎo)作用遠(yuǎn)高于人正常肝細(xì)胞LO2，這可能是由于相比較于LO2細(xì)胞，SMMC-7721細(xì)胞更易于與藤黃酸結(jié)合[32]。

此外，藤黃酸對肝癌細(xì)胞Hep3B和Huh7的生長亦有抑制作用，IC50值分別為1.8和2.2 μM。經(jīng)藤黃酸處理后，細(xì)胞會發(fā)生形態(tài)改變和DNA片段化[33]。

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中，侵襲是較為關(guān)鍵的步驟，惡性實體腫瘤除了會發(fā)生原位異常增殖外，還會侵襲到鄰近部位并向其他組織轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報道，藤黃酸可抑制肝癌細(xì)胞SK-HEP1的增殖、轉(zhuǎn)移和入侵[34]；其機(jī)制為抑制整合蛋白b1/rho家族GTP酶信號通路的激活，抑制與細(xì)胞骨架和轉(zhuǎn)移相關(guān)的肌動蛋白的表達(dá)，以及減少細(xì)胞侵襲過程中金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá)[35]。

3.2.1.2藤黃酸對乳腺癌的作用p53蛋白在人體腫瘤細(xì)胞中具有極為重要的作用。其失活是多種腫瘤發(fā)生和發(fā)展的原因。與人雙微體蛋白2(Human Double Minute 2，HDM2)的結(jié)合就是使p53降解的一條重要途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)，藤黃酸能夠使乳腺癌細(xì)胞MCF-7(p53野生型)中的p53含量急劇升高，并呈時間和劑量依賴性地抑制HDM2蛋白的表達(dá)；反之，若采用siRNA敲除的實驗手段或使用p53特異性抑制劑PFT-α則可明顯逆轉(zhuǎn)由藤黃酸引起的Bcl-2蛋白水平的降低，并減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生。但在p53缺失型MCF-7細(xì)胞中，使用高濃度藤黃酸處理仍然能夠使細(xì)胞發(fā)生凋亡和周期阻滯。以上說明藤黃酸可以呈p53依賴性和非依賴性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[36-37]。

藤黃酸還可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，在MCF-7細(xì)胞中，藤黃酸可以破壞微管結(jié)構(gòu)并引起微管解聚，從而誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯。此外，藤黃酸也可通過增加p38和JNK的磷酸化水平，誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞發(fā)生凋亡[38]。

另有研究表明，藤黃酸在低濃度(0.3～1.2 μM)時就可以抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的轉(zhuǎn)移，高濃度(3～6 μM)下可以誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)生凋亡。機(jī)制研究顯示，藤黃酸通過激活線粒體通路和ROS的累積而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過抑制Akt/mTOR信號通路而抑制細(xì)胞生長。

大量研究表明，在惡性乳腺癌細(xì)胞中，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的高表達(dá)與細(xì)胞侵襲和遷移的能力有著較為密切的聯(lián)系。有報道稱，藤黃酸可以抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的黏附、侵襲和遷移的能力，主要就是抑制了細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)并降低了兩者的活性。此外，在動物實驗中，藤黃酸可濃度依賴性抑制腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移[39-40]。

3.2.1.3藤黃酸對前列腺癌的作用藤黃酸對體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞PC-3也會產(chǎn)生影響。在濃度大于1 μM時，其可濃度依賴性抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；藤黃酸也可使PC-3細(xì)胞發(fā)生S期阻滯。此外，藤黃酸可通過阻斷PI3K/Akt及NF-κB信號通路，進(jìn)而抑制由TNF-α誘導(dǎo)的PC-3細(xì)胞侵襲[41]。

3.2.1.4藤黃酸對黑色素瘤的作用惡性腫瘤比如黑色素瘤是極易發(fā)生轉(zhuǎn)移的，其常轉(zhuǎn)移至肺和腦部，患有黑色素瘤的患者一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，平均存活時間不會超過9個月。對此，控制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與殺死腫瘤細(xì)胞同樣重要。有研究表明，藤黃酸很可能通過下調(diào)具有高遷移能力的鼠黑色素瘤細(xì)胞B16-F10細(xì)胞的α-整合素表達(dá)水平從而降低該細(xì)胞的黏附，以及向小鼠肺部侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[42]。

3.2.1.5藤黃酸對肺癌的作用非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是呼吸系統(tǒng)中較為常見的一種癌癥。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞SPC-A1中，藤黃酸能夠通過時間和劑量依賴性地抑制端粒酶活性，使凋亡相關(guān)蛋白Caspase-9和Caspase-10的表達(dá)升高，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長[43]。

另外，藤黃酸可通過抑制特異蛋白Sp1的磷酸化以及重組人組蛋白去乙?；?1(HDAC1)與Sp1蛋白的結(jié)合，進(jìn)而上調(diào)回復(fù)引導(dǎo)半胱氨酸豐富蛋白kazal基元(RECK)的表達(dá)，最終抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549的轉(zhuǎn)移和侵襲。此外，藤黃酸還可以通過抑制TNF-α/NF-κB信號通路而誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡[44]。

3.2.1.6藤黃酸對其他實體瘤的作用除了上述研究以外，藤黃酸已被證明對胃癌、直腸癌、宮頸癌和神經(jīng)瘤等多種實體瘤也具有一定的生長抑制作用?，F(xiàn)有證據(jù)表明，藤黃酸在體內(nèi)和體外實驗中均能發(fā)揮抗腫瘤活性，其作用機(jī)制主要為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等。

3.2.1.7藤黃酸對白血病的作用白血病的腫瘤細(xì)胞是分散于血液和骨髓中的非實體瘤，與治療會形成局部腫塊的實體瘤不同，一些抑制細(xì)胞遷移和實體瘤新生血管生成的治療方案就不適用于治療白血病。因此，對此研究的重點就在于要開發(fā)出能夠直接抑制和殺死白血病細(xì)胞的藥物。

據(jù)已報道的研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸可以促進(jìn)Junket淋巴瘤細(xì)胞和人急性粒細(xì)胞白血病HL60細(xì)胞的凋亡，主要是通過與BH3多肽結(jié)合位點的結(jié)合，而此結(jié)合位點在抗凋亡蛋白Bcl-2家族中的Bcl-XL、Bcl-2、Bcl-W、Bcl-B、Bfl-1和Mcl-1這六種蛋白中均有存在[45]。

NF-κB基因缺陷和活性增高會致使很多淋巴癌的發(fā)生，因此NF-κB是治療淋巴癌的一個重要靶點。研究人員發(fā)現(xiàn)，藤黃酸可增強(qiáng)腫瘤壞死因子(TNF)和化療藥物對白血病細(xì)胞ΚBM-5的凋亡誘導(dǎo)作用，并能抑制NF-κB下游蛋白IAP1、IAP2、Bcl-XL、Bcl-2、c-Myc、CyclinD1和TRAF1的表達(dá)。此外，藤黃酸還可與淋巴癌細(xì)胞膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Transferrin receptor)結(jié)合，促進(jìn)藤黃酸選擇性地在淋巴癌細(xì)胞中累積。當(dāng)使用siRNA干擾此蛋白受體的表達(dá)后，藤黃酸對NF-κB的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡的能力也隨之大大降低[46]。

3.2.1.8藤黃酸逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性是腫瘤治療中影響化療效果的一個重要原因。有研究表明，腫瘤細(xì)胞中Survivin基因的表達(dá)與其本身對某些化療藥物的敏感性呈相反的關(guān)系，據(jù)報道，藤黃酸可以使Survivin基因的表達(dá)降低從而逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞對多西他賽的耐藥性。

當(dāng)前，使用一些化療增敏劑、天然多酚或中藥以及反義核酶可逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)用比單用藤黃酸或5-FU對人胃癌細(xì)胞BGC-823有更高的抑制作用。進(jìn)一步研究顯示，藤黃酸還可調(diào)節(jié)多種酶的表達(dá)，比如5-FU代謝酶，胸苷合成酶，二氫嘧啶二氫激酶(DPD)和乳清酸磷酸轉(zhuǎn)移酶(OPRT)等。由此，藤黃酸可作為化療增敏劑，與5-FU產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[47]。

3.2.2藤黃酸抑制血管生成的作用腫瘤細(xì)胞由于自身能夠分泌大量血管生長因子從而會不斷生成血管并使其快速生長。利用血管生成抑制劑則可以在不給正常細(xì)胞造成影響的前提下，特異性地降低腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和活性，控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)具有多功能，不僅可以使內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)模式發(fā)生變化，加快新生血管的形成，還可以刺激細(xì)胞的遷移和分裂，同時延緩細(xì)胞衰老，使細(xì)胞凋亡被抑制。生長因子VEGF也可以與酪氨酸激酶受體VEGFR-2(KDR/Flk-1)結(jié)合，二聚體化后自動磷酸化?；罨蟮腣EGFR-2可激活MAPK及AKT信號通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移與增殖。藤黃酸可使VEGFR2在多個酪氨酸殘基位點上去磷酸化，同時使AKT、c-Src和粘著斑激酶(Focaladhesion kinase，F(xiàn)AK)的磷酸化受到抑制；此外，藤黃酸可減少VEGFR2對促凋亡蛋白Caspase的抑制作用。藤黃酸以這些方式抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、入侵以及腫瘤血管生成，并誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生[48]。

3.2.3藤黃酸的神經(jīng)保護(hù)作用研究表明，藤黃酸是神經(jīng)生長因子受體TrkA的激動劑，可與TrkA特異性結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)活性。在PC-12細(xì)胞中，藤黃酸能夠與TrkA結(jié)合并誘導(dǎo)其酪氨酸發(fā)生磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長；同時，藤黃酸也可以激活PI3K/Akt和MAPK信號通路，阻止神經(jīng)細(xì)胞死亡。

綜上所述，藤黃酸抗腫瘤方面的藥理作用較為顯著，主要包括抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性和抑制腫瘤血管生成等。針對藤黃酸的研究是由中國科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)，并以他們的研究工作為主的項目。藤黃酸的抗癌活性在1949年被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)；上世紀(jì)60年代，其分子結(jié)構(gòu)經(jīng)我國科學(xué)家初步確定；1973年，藤黃的抗腫瘤有效成分被證實為藤黃酸和別藤黃酸；上世紀(jì)80年代，我國藤黃酸抗腫瘤研究協(xié)作組(CGAI)正式確定了藤黃酸的分子結(jié)構(gòu)，并對其在動物體內(nèi)的抗腫瘤作用以及藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究，此后進(jìn)入臨床試驗。進(jìn)入21世紀(jì)后，中國藥科大學(xué)等多家單位已在國際刊物上發(fā)表了藤黃酸研究方面的論文，獲得了國外同行的關(guān)注。2004年，中國藥科大學(xué)藤黃酸抗腫瘤一類新藥被確定為國家“863計劃”第三批新立項項目。該項目是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，并于2003年成功轉(zhuǎn)讓給國內(nèi)知名企業(yè)。2012年，由于二期臨床試驗效果不理想，有關(guān)企業(yè)暫停了抗腫瘤用藥藤黃酸凍干粉針劑的臨床試驗。

然而，由于前期研究已經(jīng)證實了藤黃酸在抗腫瘤方面的良好作用，很多中外研究人員仍在對藤黃酸進(jìn)行研究，期望能夠通過藥物聯(lián)用或者劑型改造等方法來克服藤黃酸的缺陷，使其發(fā)揮出特有的抗癌作用。同時，藤黃酸的發(fā)現(xiàn)和研究也為中藥抗癌藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)、提供了思路。

3.3Gambogenic acid的藥理作用藤黃中的另一個重要成分Gambogenic acid在原藥材中含量較高，提取工藝簡單、成本較低。近年來，其在抗腫瘤方面的作用也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。下面將對Gambogenic acid在抗腫瘤方面的研究進(jìn)行總結(jié)。

3.3.1Gambogenic acid對肺癌的作用研究發(fā)現(xiàn)，在A549細(xì)胞中，Gambogenic acid可誘導(dǎo)LC3II積累，激活Beclin1，促進(jìn)P70S6K磷酸化，誘導(dǎo)自噬發(fā)生。進(jìn)一步研究表明，Gambogenic acid能通過降低溶酶體的酸化從而阻止自噬體與溶酶體的結(jié)合，激活p53、Bax和Caspase-3，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。通過RNAi下調(diào)Beclin1的表達(dá)，可削弱Gambogenic acid對p53、Bax、Caspase-3和Bcl-2的作用，并降低其誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡效應(yīng)，這證明Beclin1是Gambogenic acid誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的關(guān)鍵蛋白[49]。

體內(nèi)研究表明，在A549裸鼠移植瘤模型中，Gambogenic acid處理組與對照組相比，腫瘤的重量和體積均有所減少[50]。同時，與對照組相比，處理組的腫瘤超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，比如出現(xiàn)空泡、染色體分布異常以及凋亡小體等。經(jīng)Gambogenic acid給藥20 d處理后，處理組出現(xiàn)了典型的凋亡特征，其凋亡指數(shù)明顯高于對照組。同時，腫瘤的COX-2和VEGF表達(dá)與對照組相比也有所降低[51]。這些結(jié)果表明，Gambogenic acid可能通過調(diào)節(jié)VEGF和COX-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步影響A549肺癌細(xì)胞的生長和浸潤。此外，體外研究也表明，Gambogenic acid能夠阻滯細(xì)胞周期，下調(diào)CyclinD1和COX-2的mRNA水平，并呈劑量和時間依賴性地誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。

3.3.2Gambogenic acid對乳腺癌的作用Gambogenic acid可劑量依賴性抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。進(jìn)一步研究表明，Gambogenic acid可導(dǎo)致G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，激活Fas/FasL和細(xì)胞色素C信號通路，使凋亡相關(guān)蛋白如Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9和Bax等的表達(dá)升高，并通過對線粒體膜的損傷下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。在動物實驗中，Gambogenic acid也可抑制MDA-MB-231移植瘤的生長[52]。

3.3.3Gambogenic acid對肝癌的作用研究發(fā)現(xiàn)，Gambogenic acid可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2發(fā)生凋亡。通過對細(xì)胞和線粒體形態(tài)學(xué)變化的觀察以及凋亡相關(guān)通路的檢測，發(fā)現(xiàn)Gambogenic acid可上調(diào)HepG2細(xì)胞中的p38和Erk1/2的磷酸化水平，并具有時間和濃度依賴性。同時，其還可在蛋白和mRNA水平上使Bcl-2/Bax的比率升高，激活Caspase-3和Caspase-9，誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，從而抑制HepG2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[53]。

3.3.4Gambogenic acid對膠質(zhì)瘤的作用Gambogenic acid可特異性地使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤U251細(xì)胞周期蛋白CyclinD1和CyclinE的表達(dá)降低，阻滯細(xì)胞在G0/G1期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時還可以呈時間和劑量依賴性地促進(jìn)Caspase依賴的細(xì)胞凋亡。Gambogenic acid對U251細(xì)胞的促凋亡作用主要通過使表皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá)水平降低，減少Akt(T308)和GSK3β(S9)的磷酸化而實現(xiàn)。此外，Gambogenic acid還可與LY294002(PI3K/Akt信號通路特異性抑制劑)在U251細(xì)胞上產(chǎn)生協(xié)同或加合作用[54]。

綜上所述，Gambogenic acid的抗腫瘤活性主要是通過調(diào)節(jié)腫瘤自噬、控制腫瘤細(xì)胞凋亡和阻滯腫瘤細(xì)胞周期等途徑發(fā)揮作用。

3.5其他化合物通過篩選發(fā)現(xiàn)，另有來自藤黃的2個活性化合物S-33-hydroxygambogic acid和S-35-hydroxygambogic acid能夠較好抑制STAT3、AKT和ERK的磷酸化，并且可以抑制Jak2和Jak3激酶的活性(IC50值均接近1 μM)，而對Jak1和Tyk2基本沒有抑制作用。因此，可以認(rèn)為這兩個化合物能選擇性抑制Jak2和Jak3激酶[58]。

藤黃具有抗原蟲和真菌等的廣譜抗菌活性。α1-、α2-、β-和γ-藤黃素是從藤黃中分離得到的化合物。前期研究顯示，該化合物在抑制革蘭氏陽性真菌方面具有顯著的藥理活性，其中β-和γ-藤黃素在體外能較強(qiáng)地控制非致病性原蟲，但抗菌作用與抗原蟲作用并不平行；α1-和γ-藤黃酸在各方面與α-和β-藤黃素相似，如抑制革蘭氏陽性細(xì)菌、對小鼠人工感染葡萄球菌的保護(hù)作用、對熱及酸堿度的穩(wěn)定性等[28-29]。

在斑馬魚模型中，毒性明顯低于藤黃酸的化合物Morellicacid、Gambogenin和Isogambogenicacid在抑制血管新生方面作用相當(dāng)。其中，Gambogenin在8 μM到16 μM濃度之間無毒性。體外實驗表明，這些化合物在低濃度(0.5 μM)時就能有效抑制HUVEC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[60]。

化合物2-acetoxyalphitolic acid、3-acetoxyalphitolic acid、樺木酸(Betulinic acid)和樺木醇(Betulin)為藤黃枝葉中分離得到的化合物，具有抗HIV-1病毒的活性，IC50值分別為15.9、19.8、27.2和11.6 μg/mL。同時，這4個化合物在苯丙酸乙酯誘導(dǎo)的耳腫脹模型中，也顯示出一定抗炎作用[61]。此外，化合物Desoxygambogenin和Dihydroisomorellin也具有一定的抗HIV-1活性[62]。

4　結(jié)語

現(xiàn)代研究證實，藤黃的主要成分藤黃酸及其類似成分有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，相關(guān)成果已在《Cancer Research》《Blood》和《PNAS》等一些國際頂級期刊發(fā)表，這類成分作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物已成為天然產(chǎn)物新藥研發(fā)的熱點之一；藤黃中富含多種生物活性廣泛的化合物或組分，其在保健和治療等方面的作用也引起了廣大藥學(xué)工作者的濃厚興趣。但是，由于藤黃及其活性成分藤黃酸類化合物在實際應(yīng)用中表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性，使其成藥性受到限制。受到這類成分研究開發(fā)的啟發(fā)，對藤黃屬其他植物資源的合理開發(fā)和利用、化學(xué)成分的分離鑒定及藥理作用研究，也為發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤先導(dǎo)化合物和藥物研發(fā)帶來了新思路。

我們對藤黃的傳統(tǒng)藥用歷史及其化學(xué)成分、藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)整理和總結(jié)，以期為進(jìn)一步合理開發(fā)利用藤黃及藤黃屬其他植物資源提供借鑒和參考。

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(2016-07-05收稿責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

The Research Progress of Gamboge

Zheng Zhaoqing1,2，Zhang Li1,2，Shen Kaikai1,2，Cai Shuangfan1,2，Tan Hongsheng1,2，XuHongxi1,2

(1SchoolofPharmacy，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 2EngineeringResearchCenterofShanghaiCollegesforTCMNewDrugDiscovery，Shanghai201203，China)

Garciniahanburyi Hook.f.(Guttiferae)，a tropical plant found in India,Thailand，Vietnam，Cambodiaand Malaysia，has been widely cultivated in Guangdong，Guangxi，Yunnan and Hainan Provinces of China.Gamboge，the dry resin of Garciniahanburyi，has been used as a folk medicine for detoxification，homeostasis and anti-inflammation and as a parasiticide for a long history.In recent years,gamboge and its active ingredients like gambogic acid have shown potent anti-tumor activity，which has become a hotspot in anticancer drug research.This review focuses on the traditional medicinal history of gamboge and the studies of pharmacological activities，as well as the mechanisms of the bioactive compounds from gamboge.

Gamboge；Medicinal history；Chemical components；Pharmacological activities；Mechanisms

國家自然科學(xué)基金重點項目(編號：81130069)；國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：81173485)；國家自然科學(xué)基金青年基金(編號：81303266)

鄭趙情(1991.12—)，女，碩士研究生，研究方向：中藥抗腫瘤機(jī)制研究，E-mail：604480809@qq.com

徐宏喜(1961.07—)，男，博士，教授，院長，研究方向：中藥活性成分及藥理作用機(jī)制研究，E-mail：xuhongxi88@gmail.com

R285

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.007