胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的病例資料分析

曾憲玲，劉　希，田　泉，薛　艷，安瑞芳

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.病理科，陜西 西安 710061)

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胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的病例資料分析

曾憲玲1，劉希2，田泉1，薛艷1，安瑞芳1

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.病理科，陜西 西安 710061)

目的分析胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床特征、病理學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的臨床資料，并以“胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤”為主題詞查閱中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果該患者繼發(fā)于足月妊娠女?huà)牒螅掷m(xù)陰道排液8月，接受了全子宮切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤伴血管浸潤(rùn)，遂接受了7次化療(2次聯(lián)合化療，5次EMA-CO方案化療)。隨訪14個(gè)月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的征象。結(jié)論胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診常依靠組織病理學(xué)檢查。其首選的治療方式為手術(shù)，有高危因素者術(shù)后宜選擇EMA-CO或EMA-EP方案進(jìn)行化療。

胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；病理學(xué)；治療；預(yù)后

[Abstract]Objective To analyze the clinical characteristics, pathological features, treatment and prognosis of placental site trophoblastic tumor (PSTT). Methods Medical record of one case of PSTT admitted in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University was analyzed, andPSTTwas taken as mesh to review literatures searched in CNKI and PubMed. Results The patient was secondary to full-term female baby birth, manifesting persist vaginal discharge for 8 months. The case accepted total hysterectomy. The postoperative pathological results revealed PSTT accompanied with vascular invasion. So the patient underwent seven cycles of chemotherapies (2 cycles of combined chemotherapy and 5 cycles of EMA-CO regimen). There were no symptoms of recurrence or metastasis during the 14 months of follow-up. Conclusion Its low morbidity and the heterogeneity of clinical manifestations lead to the fact that the definite diagnosis is made based on the pathological features in conjunction with immunohistochemistry. Its optimal treatment is surgery. For patients with high risk factors, chemotherapy with the regimen of EMA-CO or EMA-EP is suitable.

[Key words]placental site trophoblastic tumor (PSTT); pathology; treatment; prognosis

1病例簡(jiǎn)介

患者，36歲，以“剖宮產(chǎn)術(shù)后10個(gè)月，陰道異常排液8個(gè)月”之主訴于入院。10月前因“胎兒窘迫”行剖宮產(chǎn)術(shù)，8個(gè)月前出現(xiàn)陰道持續(xù)異常排液，口服“新生化顆粒、抗生素”治療1周后未見(jiàn)療效；此后，多次復(fù)診均無(wú)明顯療效。2個(gè)月前行盆腔B超示：宮腔內(nèi)可見(jiàn)1.70cm×1.00cm混合回聲，建議觀察。1個(gè)月前復(fù)行盆腔B超示：宮腔內(nèi)可見(jiàn) 5.60cm×2.00cm混合回聲；血清β-人絨毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin，β-hCG)為54.60mIU/mL；行宮腔鏡檢查術(shù)后病理示：宮腔胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT) 惡性。本院病理科會(huì)診原切片后示：PSTT，累及平滑肌組織。既往史與家族史無(wú)特殊。平素月經(jīng)規(guī)律孕2產(chǎn)1。婦科檢查：外陰無(wú)異常；陰道內(nèi)見(jiàn)褐色分泌物，無(wú)異味；宮頸口可見(jiàn)少許褐色分泌物；宮體后位，如孕6周大小，質(zhì)軟，無(wú)壓痛；雙附件未及異常。入院后各常規(guī)檢查示：心、肺及四肢未見(jiàn)異常；血β-hCG：66.14mIU/ml；盆腔B超示：子宮峽部前壁肌層可見(jiàn) 1.20cm×1.00cm血流信號(hào)豐富區(qū)，RI 0.41；盆腔MRI示：宮腔右后壁不整，符合惡性腫瘤改變；胸部CT無(wú)異常。

基于輕微上升的β-hCG及組織病理學(xué)結(jié)果，該患者的初步診斷為PSTT。在接受“氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+依托泊苷”(5-fluorouracil, methotrexate, etoposide；5-Fu+MTX+VP-16)全身靜脈聯(lián)合化療2天后，在全麻下行腹式全子宮切除術(shù)，術(shù)后第2天繼續(xù)“5-Fu+MTX+VP-16”化療3天。術(shù)中見(jiàn)：子宮如孕6周大小，外形規(guī)則，表面光滑，質(zhì)軟；雙附件及盆腔未見(jiàn)異常。剖視標(biāo)本見(jiàn)：子宮峽部有一大小約1.00cm×1.00cm突起，表面壞死。術(shù)后組織病理學(xué)檢查見(jiàn)圖1。免疫組化染色示：人胎盤(pán)生乳素(human placental lactogen，hPL)、CK(+++)，鈣結(jié)合蛋白(Calponin))、p53(++)，hCG、胎盤(pán)堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)、Vim、S-100(+)，Ki-67(+10%)，p63、抑制素(Inhinbin)(-)，見(jiàn)圖2。

圖1 鏡檢：a.中間型滋養(yǎng)細(xì)胞廣泛分別于子宮肌層內(nèi)(HE×100)；b.腫瘤細(xì)胞較大，胞漿豐富、呈嗜堿性或嗜雙色，核質(zhì)深染、異型，偶見(jiàn)核分裂象(HE×200)；c.偶可見(jiàn)多核腫瘤細(xì)胞，但未見(jiàn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞(HE×200)；d.腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)典型的血管浸潤(rùn)(HE×40)

Fig.1 Microscopic findings: a.Intermediate trophoblast extensively infiltrated the myometrium (HE×100); b.The tumor cells were usually large and had an abundance of dense eosinophilic to amphophilic cytoplasm. The nucleuses were polygonal and deeply stained and mitotic figures could be found in occasion (HE×200). c.Multinucleated tumor cells were seen occasionally, but no syncytiotrophoblastic cells were found (HE×200). d.Tumor cells displayed characteristic vascular invasion (HE×40)

圖2 免疫組化染色 (200×) A 腫瘤細(xì)胞表達(dá)hCG呈局灶陽(yáng)性；B腫瘤細(xì)胞表達(dá)hPL 呈彌散陽(yáng)性；C 腫瘤細(xì)胞表達(dá)ki67達(dá)(+10%)；D腫瘤細(xì)胞表達(dá)PLAP呈弱陽(yáng)性

Fig.2 Immunohistochemical findings: (HE×200) A.The expression of hCG in tumor cells was focally positive; B.The expression of hPL in tumor cells was diffusely positive; C.The expression of ki67 was about 10% ; D.The expression of PLAP in tumor cells was slightly positive

術(shù)后第10天復(fù)查β-hCG：111.20mIU/mL，術(shù)后第14天復(fù)查β-hCG：116.60mIU/mL。由于存在以下高危因素：①血管浸潤(rùn)；②高級(jí)別的組織病理學(xué)特征；③末次妊娠為足月妊娠，該患者術(shù)后接受了聯(lián)合化療。第2次化療后復(fù)查β-hCG：83.83mIU/mL。鑒于β-hCG下降緩慢，遂改行“依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿”(etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclosphamide, vincristine，EMA-CO)方案全身靜脈化療，監(jiān)測(cè)血清β-hCG值見(jiàn)圖3。在之后的隨訪中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的征象。

圖3治療期間血清β-hCG值(mIU/mL)的變化

Fig. 3Changes of β-hCG levels (mIU/mL) during treatment period

2討論

PSTT是一種獨(dú)特而罕見(jiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm，GTN)，起源于中間滋養(yǎng)細(xì)胞(intermediate trophoblast，IT)。1976年Kurman等最早采用“滋養(yǎng)細(xì)胞假瘤”來(lái)描述該病，1981年Scully等在重新評(píng)估該病的惡性潛能后首次將其命名為“PSTT”，1983年世界衛(wèi)生組織才認(rèn)可“PSTT”這一術(shù)語(yǔ)，使之成為繼侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)、絨癌(choriocarcinoma，CC)后的第3大GTN。PSTT的發(fā)病率接近1/10萬(wàn)，約占所有滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的1%～2%，但其病死率高達(dá)25%。根據(jù)Schmid治療PSTT的10年經(jīng)驗(yàn)，其總體生存率約為70%[1]。到目前為止，世界范圍內(nèi)報(bào)道的PSTT約300例[2]。

2.1宮腔胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床特點(diǎn)

2.1.1臨床表現(xiàn)

PSTT多發(fā)于育齡期女性，極少見(jiàn)于絕經(jīng)后女性。距前次妊娠的時(shí)間為0～23年不等，通常少于2年?？衫^發(fā)于各種類型的妊娠，常為足月產(chǎn)(大多為女性嬰兒)或流產(chǎn)后；也可繼發(fā)于葡萄胎、異位妊娠；偶可見(jiàn)于初次妊娠的患者中，可稱為“直接PSTT”；還可合并活胎妊娠[3-5]。另外，PSTT發(fā)生于無(wú)妊娠史的患者中，作為非精原細(xì)胞腫瘤的一種亞型在同性性早熟的孩子和男性患者中出現(xiàn)，可稱其為“非妊娠性PSTT”[4，6]。PSTT的臨床表現(xiàn)不典型，主要為閉經(jīng)和不規(guī)則陰道出血，也可有下腹包塊、經(jīng)量增多等，合并腎病綜合征時(shí)可有蛋白尿等。PSTT是一種特殊類型的GTN，病灶多局限于子宮，僅少數(shù)發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝、腎、腦、腹部、盆腔淋巴結(jié)及陰道。

2.1.2輔助檢查

PSTT患者的血清β-hCG陰性或輕度升高，很少能達(dá)到絨癌的水平，且與腫瘤負(fù)荷不成正比，與腫瘤的惡性潛能也無(wú)關(guān)聯(lián)，故不能用于準(zhǔn)確反映腫瘤負(fù)荷，用于評(píng)估預(yù)后的價(jià)值也不大。因此，目前血β-hCG的診斷切點(diǎn)值尚不統(tǒng)一。盆腔B超表現(xiàn)為肌層內(nèi)有血流信號(hào)的囊性結(jié)構(gòu)，彩色多普勒可顯示腫瘤血流低阻力指數(shù)或子宮血供顯著增加。MRI具有明顯的軟組織對(duì)比度及多層面成像的優(yōu)點(diǎn)，故可用于腫瘤精確定位并明確浸潤(rùn)深度。

2.2組織病理學(xué)特點(diǎn)

PSTT的組織病理學(xué)顯示，腫瘤組織僅含IT，不伴細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及絨毛結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈多邊形或圓形、 偶呈長(zhǎng)梭形，胞膜清晰，胞漿豐富、細(xì)顆粒狀、嗜酸性或雙染性，胞核為圓形或卵圓形、淡染或深染、大小不一、少數(shù)呈巨核或多核。瘤細(xì)胞常單個(gè)、成束或成片的分離性浸潤(rùn)生長(zhǎng)于肌細(xì)胞及肌纖維束之間。一般而言，腫瘤細(xì)胞豐富、胞漿透明及核分裂相>5/10HPF(尤其是> 10/10HPF)，且腫瘤內(nèi)有大片出血、壞死，常提示惡性。

免疫組織化學(xué)染色顯示，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Ki-67指數(shù)，多為15%～25%。Inhibin可以調(diào)節(jié)胎盤(pán)激素的分泌及母體免疫，在PSTT中高表達(dá)。hPL主要由IT分泌，在免疫組化中表現(xiàn)為陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性。而hCG、PLAP主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，因此，免疫組化呈輕微陽(yáng)性或陰性。從這一點(diǎn)看，免疫組化在PSTT的診斷中發(fā)揮了一定作用，故有學(xué)者認(rèn)為免疫組化是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，且P63、hPL和β-hCG可用于區(qū)分絨毛膜癌、胎盤(pán)部位過(guò)度增生及上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤[2,7]。

2.3影響預(yù)后的相關(guān)因素

目前適用于IM和CC的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，如國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)評(píng)分系統(tǒng)，并不適用于PSTT，所以PSTT的治療方案應(yīng)基于潛在的危險(xiǎn)因素來(lái)制定。文獻(xiàn)認(rèn)為有關(guān)預(yù)后的高危因素包括：①子宮外的轉(zhuǎn)移病灶；②距前次妊娠間隔大于2年[1]；③年齡大于40歲[1]；④較高腫瘤級(jí)別的證據(jù)(如肌層浸潤(rùn)深度大于>1/2，核分像>5/10 HPF，胞漿透明，凝固性壞死, 血管浸潤(rùn)，前次足月妊娠)[8]。然而，有關(guān)其預(yù)后的首要評(píng)估因素，有學(xué)者認(rèn)為是FIGO分期，也有學(xué)者認(rèn)為是治療前的β-hCG水平及核分裂像[9-10]。因此，目前用于評(píng)估腫瘤預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不確定。

2.4治療

腫瘤細(xì)胞在子宮肌層成束狀或片狀浸潤(rùn)生長(zhǎng)，刮宮不能有效清除病灶，且有導(dǎo)致大出血及子宮穿孔可能，故已完成生育者可行子宮切除術(shù)。PSTT的卵巢轉(zhuǎn)移不常見(jiàn)，且卵巢切除并不能阻止術(shù)后子宮外轉(zhuǎn)移或改善預(yù)后，故無(wú)卵巢轉(zhuǎn)移者可保留卵巢。對(duì)于想要保留生育功能的患者，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，可于子宮動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)后行子宮病灶切除術(shù)，也可考慮單純化療[8,11]。通常情況下，低?；颊咴谶M(jìn)行病灶切除后，一般預(yù)后較好；對(duì)于提示有不良預(yù)后因素的高危患者，須行全子宮切除術(shù)聯(lián)合化療；而對(duì)于轉(zhuǎn)移性PSTT，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療已作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

組織病理學(xué)結(jié)果證實(shí)：化療對(duì)hCG陽(yáng)性的細(xì)胞有效，而對(duì) hPL陽(yáng)性的細(xì)胞效果欠佳。因此，盡管多種化療方案已被證實(shí)對(duì)IM和CC有效，然而尚不能明確PSTT的最佳方案。PSTT對(duì)單藥化療及適用于低-中度危險(xiǎn)性GTN的某些聯(lián)合化療無(wú)反應(yīng)或僅部分緩解。但隨著EMA/CO和EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D/依托泊苷+順鉑)方案的應(yīng)用，PSTT的化療出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)，現(xiàn)這兩種方案多作為術(shù)后輔助治療，在治療術(shù)后復(fù)發(fā)、殘余病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面起了重要作用。有報(bào)道稱EMA-CO方案治療轉(zhuǎn)移性PSTT的總反應(yīng)率為71%～75%，完全反應(yīng)率為28%～38%[12]。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)、殘余病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者宜首選EMA/EP[13]。然而，與EMA/CO相比，EMA/EP存在明顯的毒性反應(yīng)，血液系統(tǒng)毒性可達(dá)3～4級(jí)；58%的患者可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，40%的患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，21%的患者出現(xiàn)血紅蛋白水平下降，故建議EMA-EP方案僅用于對(duì)EMA-CO方案耐藥或復(fù)發(fā)，及發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案。有學(xué)者認(rèn)為EMA/EP在EMA/CO耐藥、化療后復(fù)發(fā)及惡性PSTT患者中的作用明顯。因此，我們或許可以重視順鉑在PSTT治療中的重要性。對(duì)于復(fù)發(fā)或進(jìn)展期PSTT患者，可供選擇的二線治療有BEP (博萊霉素，依托泊苷，順鉑)和 VIP(異環(huán)磷酰胺，足葉乙甙，順鉑)方案。另外，也有學(xué)者指出放療可有效地控制局部病灶，故可考慮用于復(fù)發(fā)疾病患者的個(gè)體化治療。但總體來(lái)說(shuō)，PSTT復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移后病情進(jìn)展迅速，且易發(fā)生耐藥；轉(zhuǎn)移且耐藥的PSTT仍然是目前死亡的重要原因[14]。

3結(jié)論

有報(bào)道稱，在13名PSTT患者中，11名患者的前次妊娠為女?huà)?；?例死亡病例中，有3例繼發(fā)于足月女?huà)牒?，這一報(bào)道與本例相同。本例患者不足40歲，繼發(fā)于足月妊娠女?huà)胫?，無(wú)宮外轉(zhuǎn)移病灶?？梢酝茰y(cè)，前次妊娠足月女?huà)肟赡芘c不良預(yù)后有關(guān)。此外，本例中PSTT還表現(xiàn)出凝血性壞死并血管浸潤(rùn)?；谝陨细呶Ｒ蛩兀摶颊哌M(jìn)行了全子宮切除術(shù)聯(lián)合術(shù)前、術(shù)后化療，術(shù)后隨訪了14個(gè)月未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的征象。其中，初始給予聯(lián)合化療是因?yàn)樵摲桨甘潜驹褐委煇盒訥TN的首選方案，且其毒副反應(yīng)輕、療程短、費(fèi)用低。然而，在治療過(guò)程中，β-hCG下降并不理想遂改行EMA-CO方案，從側(cè)面證實(shí)了PSTT的化療宜首選EMA-CO方案。該患者血清β-hCG在術(shù)后反而上升，推測(cè)可能與手術(shù)刺激所致的hCG變異體及β亞單位過(guò)度釋放有關(guān)。然而，目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。值得一提的是，本例中，免疫組化顯示：hCG呈局灶陽(yáng)性，hPL呈彌散陽(yáng)性，PLAP呈弱陽(yáng)性，與之前的研究相符。

綜上所述，PSTT因其發(fā)病率低、臨床罕見(jiàn)，加之臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，故易被臨床醫(yī)生忽視，確診常有賴于診斷性刮宮或組織病理學(xué)檢查甚至需結(jié)合免疫組織化學(xué)染色。PSTT一經(jīng)確診，首選的治療方式為手術(shù)。對(duì)于病灶局限于子宮且要求保留生育功能者，可行病灶切除術(shù)；有高危因素者可于術(shù)后行EMA-CO或EMA-EP方案化療，以期改善預(yù)后。治療后的密切隨訪對(duì)于監(jiān)測(cè)疾病有無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移起著重要作用。然而有關(guān)PSTT的最佳診療方案仍有待多中心合作的前瞻性臨床研究加以明確。

綜上所述，本例進(jìn)一步證實(shí)PSTT確診常有賴于診斷性刮宮或組織病理學(xué)檢查甚至需結(jié)合免疫組織化學(xué)染色。PSTT一經(jīng)確診，首選的治療方式為手術(shù)。對(duì)于有高危因素者可于術(shù)后行EMA-CO或EMA-EP方案化療，以期改善預(yù)后。治療后的密切隨訪對(duì)于監(jiān)測(cè)疾病有無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移起著重要作用。然而有關(guān)PSTT的最佳診療方案仍有待多中心合作的前瞻性臨床研究加以明確。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張忠明]

Analysis of clinical data of placental site trophoblastic tumor

ZENG Xian-ling1, LIU Xi2, TIAN Quan1, XUE Yan1, AN Rui-fang1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology; 2.Department of Pathology,First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-05-27

曾憲玲(1989-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤研究。

安瑞芳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.040

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0395-04