劉　云，郝洪軍，高　楓

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早、晚發(fā)型重癥肌無力患者臨床特點(diǎn)對(duì)比研究

劉云1，2，郝洪軍1，高楓1

目的研究早、晚發(fā)型重癥肌無力(MG)患者的臨床特點(diǎn)。方法回顧性研究同期住院及門診的191例MG患者資料，比較早、晚發(fā)型MG組患者的構(gòu)成情況、首發(fā)癥狀、臨床分型、伴隨疾病、輔助檢查、治療及療效等臨床特點(diǎn)。結(jié)果MG發(fā)病以晚發(fā)型人群為主，占63.35%。早發(fā)型MG組中，男∶女=1∶1.80；晚發(fā)型組中，男：女=1：0.92。兩組患者首發(fā)癥狀及osserman分型構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，都以Ⅱ型居多，約占早發(fā)型58.57%，晚發(fā)型57.85%，但晚發(fā)型組Ⅱb型較早發(fā)型組比例高。晚發(fā)型伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高(分別42.98%和8.57%，23.97%和2.86%，13.22%和0%；P<0.05)，而胸腺瘤、甲狀腺疾病、其他免疫疾病、腫瘤及副腫瘤綜合征在兩組患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早發(fā)型MG患者伴胸腺增生構(gòu)成比例高，晚發(fā)型伴胸腺瘤構(gòu)成比例高，男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生占比例高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。女性MG患者伴隨甲狀腺疾病比例高(P<0.05)。兩組患者行血清Titin-Ab檢查，早發(fā)型患者陽性率較晚發(fā)型高(P<0.05)，余血清抗體檢測(cè)、電生理檢查和新斯的明試驗(yàn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但晚發(fā)型有效率較早發(fā)型低。結(jié)論早、晚發(fā)型MG患者在性別構(gòu)成、首發(fā)癥狀、伴隨疾病、輔助檢查及預(yù)后有所不同，在診斷及治療時(shí)需要注意。

重癥肌無力；早發(fā)型；晚發(fā)型；臨床

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholinergic receptor，AChR)。不同年齡段MG患者具有不同的臨床特點(diǎn)，且其在50歲后發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，而50歲前發(fā)病率則呈下降趨勢(shì)[1]。本研究將早、晚發(fā)型MG患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比研究，便于在臨床工作中的診斷及治療。

1　材料與方法

1.1研究對(duì)象收集2010年10月～2015年10月在北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院治療的MG患者共191例，其中<50歲(早發(fā)型組)70例(占36.65%)，≥50歲(晚發(fā)型組)121例(占63.35%)[2]。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重癥肌無力的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①隨意肌無力，伴典型的活動(dòng)后癥狀加重、休息后減輕或“晨輕暮重”特征，而且疲勞試驗(yàn)陽性。②新斯的明試驗(yàn)陽性。③肌電圖呈低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫(jitter)增寬。④血清乙酰膽堿受體抗體滴度升高。(2)符合重癥肌無力診斷標(biāo)準(zhǔn)中第①項(xiàng)，且至少符合第②～④項(xiàng)中任意一項(xiàng)。(3)排除妊娠期，以及合并心、肺、肝、腎等器官功能衰竭患者。

1.3信息采集一般情況(性別、發(fā)病年齡、病程)、臨床特點(diǎn)(首發(fā)癥狀、臨床分型)、伴隨疾病、輔助檢查、治療方法及療效等情況。

1.4臨床分型采用Osserman臨床分型：Ⅰ型，單純眼肌型；Ⅱa型，輕度全身型；Ⅱb型，中度全身型；Ⅲ型，急性重癥型；Ⅳ型，遲發(fā)重癥型；Ⅴ型(肌肉萎縮型)。

1.5治療及療效判定依據(jù)患者具體病情及患者的知情同意，分別給予早晚發(fā)型重癥肌無力患者膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白及胸腺切除等一種或兩種以上聯(lián)合治療。治療至少1 w后采用重癥肌無力臨床絕對(duì)評(píng)分法[4]判斷病情嚴(yán)重程度、臨床相對(duì)評(píng)分法判斷病情變化。臨床絕對(duì)評(píng)分為上瞼肌力、眼球水平活動(dòng)度、上肢和下肢疲勞試驗(yàn)、面肌肌力、吞咽功能和呼吸功能，共60分。據(jù)公式計(jì)算臨床相對(duì)評(píng)分：臨床相對(duì)評(píng)分(%)=(治療前臨床絕對(duì)評(píng)分-治療后臨床絕對(duì)評(píng)分)/治療前臨床絕對(duì)評(píng)分×100%；評(píng)分≥95%為痊愈，80%為基本痊愈，50%為顯效，25%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。其中，痊愈、基本痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)為治療有效。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距(P75-P25)表示，定性資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示。定量資料行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，定性資料行 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1一般情況早發(fā)型MG患者70例占全體MG患者比例為36.65%，晚發(fā)型121例占63.35%，MG患者以晚發(fā)型為主。早發(fā)型MG組中，男25例，女45例，男∶女=1∶1.80；晚發(fā)型組中，男63例，女58例，男∶女=1∶0.92。女性患者在早發(fā)型MG組中比例明顯高于晚發(fā)型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.772，P=0.029<0.05)。早發(fā)型MG患者病程中位數(shù)12 m，四分位數(shù)間距33 m，晚發(fā)型MG患者病程中位數(shù)7 m，四分位數(shù)間距22 m，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.425，P=0.015<0.05)。

2.2首發(fā)癥狀兩組患者首發(fā)癥狀構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2= 4.226，P=0.238>0.05)，但晚發(fā)型患者除眼外肌或與其他肌群受累外，口咽肌受累較四肢肌比例高，而早發(fā)型患者除眼外肌或與其他肌群受累外，四肢肌受累較口咽肌比例高。

2.3臨床分型早、晚發(fā)型MG患者各型構(gòu)成比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Fisher確切概率法χ22= 4.910，P=0.416>0.05)，都以Ⅱ型居多，約占早發(fā)型58.57%，晚發(fā)型57.85%，但早發(fā)型組中Ⅱa型較晚發(fā)型組比例高，而晚發(fā)型組Ⅱb型較早發(fā)型比例高。

2.4伴隨疾病兩組患者伴隨胸腺增生、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，早發(fā)型伴隨胸腺增生比例高，晚發(fā)型伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高，而胸腺瘤、甲狀腺疾病、其他免疫疾病、腫瘤及副腫瘤綜合征在兩組患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者胸腺異常構(gòu)成不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.625，P=0.006<0.05)，早發(fā)型胸腺增生構(gòu)成比例高，晚發(fā)型胸腺瘤構(gòu)成比例高。但全體重癥肌無力患者不同性別胸腺異常構(gòu)成比不同，男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生占比例高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=6.572，P=0.01<0.05)；全體重癥肌無力患者中女性伴隨甲狀腺疾病比例高(χ2=9.768，P=0.002<0.05)。

2.5輔助檢查兩組患者血清AchR-Ab、AchE-Ab、RyR-Ab及Musk-Ab檢測(cè)、重復(fù)電刺激檢查和新斯的明試驗(yàn)比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；進(jìn)行血清Titin-Ab比較，早發(fā)型患者陽性率較晚發(fā)型高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.299，P=0.038<0.05)。

2.6療效判定兩組患者隨訪7 d～5 y時(shí)間不等，隨訪時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.620，P=0.105>0.05)，兩組患者治療有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差

異(P>0.05)，其中早發(fā)型重癥肌無力組只有1例病情加重，其余7例較治療前變化不大；晚發(fā)型重癥肌無力組中有2例病情加重，其余23例較治療前變化不明顯。

表1　早、晚發(fā)型重癥肌無力患者首發(fā)癥狀比較[例(%)]

表2　早晚發(fā)型重癥肌無力患者osserman分型比較[例(%)]

表3　早晚發(fā)型重癥肌無力患者伴隨疾病比較[例(%)]

*χ2檢驗(yàn)校正法；#Fisher確切概率法

表4　早、晚發(fā)型重癥肌無力患者輔助檢查比較(例)

*χ2檢驗(yàn)校正法

表5　早、晚發(fā)型重癥肌無力患者隨訪治療效果比較(例)

3　討　論

流行病學(xué)資料研究顯示，MG年發(fā)病率逐漸增加，與晚發(fā)型MG患者年發(fā)病率增高有關(guān)，且MG患者發(fā)病年齡也有每年增高的趨勢(shì)[1]。本研究中早發(fā)型MG患者占36.65%，晚發(fā)型占63.35%，MG患者以晚發(fā)型為主[2]，且女性患者在早發(fā)型MG組中比例明顯高于晚發(fā)型組，而男性患者在晚發(fā)型MG組中比例高于早發(fā)型，與國內(nèi)外報(bào)道一致[5，6]。相關(guān)研究[7，8]認(rèn)為晚發(fā)型MG患者比例增高可能與人口老齡化及診斷技術(shù)的提高有關(guān)。本研究中提示晚發(fā)型MG患者病程短，考慮可能與晚發(fā)型患者病情相對(duì)重且伴隨其他疾病比例高，從而使患者盡早就診有關(guān)。

早、晚發(fā)型MG患者首發(fā)癥狀以眼外肌受累為主，早發(fā)型MG患者占84.29%，晚發(fā)型MG患者占81.82%。兩組患者都以Ⅱ型為主，但晚發(fā)型以咽喉肌受累占比例高，而早發(fā)型以肢體受累所占比例高，說明晚發(fā)型MG患者較早發(fā)型病情重，這與王衛(wèi)等[6]報(bào)道MG隨著年齡的增長(zhǎng)，易累及咽喉肌、中軸線肌肉趨勢(shì)一致。

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，常伴隨其他自身免疫性疾病，考慮其易與其他自身免疫性疾病發(fā)生交叉免疫反應(yīng)有關(guān)。本研究中，早發(fā)型伴隨甲狀腺疾病34.29%，晚發(fā)型26.45%，且女性患者比例較高，較王莉莉等[9]報(bào)道MG伴隨甲狀腺疾病25.30%略高。對(duì)于MG伴隨胸腺組織異常，本研究提示晚發(fā)型男性患者胸腺瘤占比例高，女性患者胸腺增生比例高，這與國內(nèi)研究[6]一致。因此對(duì)于早發(fā)型MG患者需檢測(cè)其甲功及胸部CT檢查，尤其是女性患者，警惕其有甲狀腺疾病及胸腺增生，而對(duì)于晚發(fā)型MG患者應(yīng)注意患者伴發(fā)胸腺瘤，及早發(fā)現(xiàn)，以防病情進(jìn)一步加重。同時(shí)本研顯示晚發(fā)型MG伴隨高血壓、2型糖尿病、高脂血癥比例高[2]，故而晚發(fā)型MG患者在用藥時(shí)有其特殊性，提倡聯(lián)合用藥[10]。

在本研究中，兩組患者輔助檢查血清AchR-Ab、AchE-Ab、RyR-Ab及Musk-Ab檢測(cè)、重復(fù)電刺激檢查和新斯的明試驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體陽性率分別為70.79%、7.78%、40.56%、5.42%、68.67%和77.59%；而早發(fā)型患者血清Titin-Ab陽性率較晚發(fā)型高，這與Szczudlik等[11]試驗(yàn)結(jié)果示Titin抗體在MG患者陽性率為27%，而合并胸腺瘤MG患者陽性率為54%，晚發(fā)型MG陽性率為55%，其對(duì)早發(fā)型MG合并胸腺瘤特異性達(dá)到99%不一致。國內(nèi)Wang等[12]研究示抗Titin抗體對(duì)胸腺瘤診斷的靈敏性和特異性分別為82．1%和52．5%，亦提示對(duì)于該抗體陽性者尤其是早發(fā)型MG患者應(yīng)高度警惕伴發(fā)胸腺瘤的可能。因此，需要對(duì)本研究對(duì)象，尤其是早發(fā)型MG患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，觀察患者胸腺瘤的發(fā)生情況。

依據(jù)早晚發(fā)型MG患者具體病情，給予膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、胸腺切除等一種或兩種以上聯(lián)合治療，采用許氏療效評(píng)定法，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但晚發(fā)型患者有2例病情加重，23例較治療前變化不明顯所占比例較早發(fā)型高，相對(duì)于早發(fā)型患者治療效果差，考慮與患者伴隨疾病多，治療相對(duì)復(fù)雜[10]，預(yù)后才相對(duì)較差。

總之，本研究提示早發(fā)型MG患者以女性多見，多伴有胸腺增生及甲狀腺疾病，而晚發(fā)型MG患者所占比例高，以男性患者多發(fā)，胸腺異常以胸腺瘤為主，多伴有高血壓、2型糖尿病、高脂血癥，故需針對(duì)不同的臨床特點(diǎn)進(jìn)行有效的治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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The clinical characteristics of early-onset versus late-onset types of myasthenia gravis

LIUYun，HA0Hongjun，GAOFeng.

(DepartmentofNeurology，F(xiàn)irstHospital，PekingUniversity，Beijing100034，China)

ObjectiveTo compare the clinical characteristics of early-onset and late-onset myasthenia gravis(MG). MethodsThis was a retrospective analysis of medical records of a cohort of patients followed comparison of early-onset MG(EOMG) (<50 years)versus late-onset MG(LOMG) (≥50 years). There were 191 patients in our department during the same period. Several clinical features were compared in the two groups including the constituent ratio，initial symptoms，Ossermann classifications，accompanying diseases，accessory examination，treatment and treatment efficacy. ResultsLOMG was reported in 121 patients (63.35 %). Male-to-female ratio was 1∶1.80 in EOMG group，but 1∶0.92 in LOMG group. Analyzing constituent ratio of initial symptoms and Ossermann classifications of two groups，there was no statistical significant difference(P>0.05). Type II presented as the most common type in both groups(58.57%and 57.85% respectively in early-onset and Late-onset groups)，but typeⅡB was more common in LOMG than EOMG group. Hypertension，type2 diabetes and hyperlipidemia were respectively more prevalent with LOMG(42.98 vs 8.57%，23.97 vs 2.86%，13.22 vs 0%；P<0.05.There was no significant difference in the constituent ratio of thymoma，thyroid diseases，other immunological diseases，neoplasm and paraneoplastic syndrome between the two groups. Hyperplastic thymus was prevalent with EOMG (P<0.05) and female(P<0.05)，while thymoma was common in LOMG group (P<0.05)and male (P<0.05). MG patients accompanying thyroid diseases were significantly more common in female than male. Anti-Titin antibody positive ratio was compared in two groups (49.25% with EOMG vs 33.63% with LOMG，P<0.05). The positive rates of other serum antibodies，neostigmine test and repetitive nerve stimulation were similar in both groups. There was no significant statistical difference in the effective ratio of treatment between the two groups. ConclusionsThe clinical characteristics of EOMG and LOMG were different in gender composition，initial symptoms，Ossermann classifications，accompanying diseases，accessory examination and treatment efficacy. This was attended to the diagnosis and treatment.

Myasthenia gravis；Early-onset；Late-onset；Clinical

1003-2754(2016)07-0616-04

2016-01-15；

2016-05-02

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100034；2.陜西省榆林市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西 榆林 719000)

高楓，Email：gaofh2011@126.com)

R746.1

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