帕麗達(dá)·阿不力孜， 木卡德斯·哈力克， 艾合麥提·圖爾貢， 叢媛媛， 米仁沙·牙庫(kù)甫

(新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院， 烏魯木齊　830011)

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阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35致癡呆動(dòng)物模型學(xué)習(xí)記憶障礙和海馬乙酰膽堿酯酶活性的影響

帕麗達(dá)·阿不力孜， 木卡德斯·哈力克， 艾合麥提·圖爾貢， 叢媛媛， 米仁沙·牙庫(kù)甫

(新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院， 烏魯木齊830011)

目的觀察阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)老年性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶力和海馬乙酰膽堿酯酶活性的影響。方法采用側(cè)腦室注射凝聚態(tài)Aβ25-35蛋白誘導(dǎo)老年性癡呆(Alzheimer’s disease，AD)的大鼠模型。取SD大鼠60只，隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組(11.5 μ mol/L Aβ25-35)、阿里紅提取物低劑量(11.5 μmol/L Aβ25-35+0.25 mg/kg阿里紅乙酸乙酯部位)組、阿里紅提取物中劑量(11.5 μ mol/LAβ25-35+0.5 mg/kg阿里紅乙酸乙酯部位)組、阿里紅提取物高劑量(11.5 μmol/L Aβ25-35+1 mg/kg阿里紅乙酸乙酯部位)組5組。對(duì)照組及模型組動(dòng)物每天固定時(shí)間分別給予5 μL的生理鹽水和Aβ25-35，阿里紅提取物各劑量組動(dòng)物分別給予相應(yīng)劑量的藥物。SD大鼠連續(xù)給藥10 d后，用Morris水迷宮方法對(duì)動(dòng)物進(jìn)行空間記憶能力測(cè)試；采用HE染色法觀察各組大鼠神經(jīng)元病理形態(tài)的改變；測(cè)定受試動(dòng)物大腦海馬組織乙酰膽堿酯酶(AChE)含量。結(jié)果與模型組比較，阿里紅提取物高、中、低劑量組大鼠逃逸潛伏期明顯縮短，目標(biāo)象限停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，穿越平臺(tái)次數(shù)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿里紅提取物高、中、低劑量組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，AChE活性明顯降低。 結(jié)論阿里紅提取物乙酸乙酯部位能改善Aβ25-35誘導(dǎo)所致AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力障礙，亦能降低腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性。

阿里紅提取物； β-淀粉樣蛋白； 癡呆； 乙酰膽堿酯酶； 學(xué)習(xí)； 記憶

阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease，AD) 又稱(chēng)Alzheimer型老年癡呆癥，是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的總稱(chēng)， AD發(fā)病率在85歲以上的老年人中約占47%，這不但嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，也隨之帶來(lái)一系列的社會(huì)問(wèn)題[1-2]。AD 的大部分病理性質(zhì)是老年斑( SP) 或者神經(jīng)原纖維纏結(jié)( NFT ) 以及海馬皮層部分為主的神經(jīng)元遺失 。AD發(fā)病的機(jī)制與Aβ淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、膽堿能假設(shè)、神經(jīng)細(xì)胞元衰退學(xué)說(shuō)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化假設(shè)等學(xué)說(shuō)有關(guān)。β類(lèi)淀粉蛋白(Aβ)認(rèn)為是阿爾茨海默病的最主要致病原因之一[3-6]。阿爾茨海默病發(fā)生時(shí)腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少，導(dǎo)致乙酰膽堿含量的下降，也是AD治療獲得有限療效的重要基礎(chǔ)。

阿里紅(Fomes officinalis Ames.)是多孔菌科藥用層孔菌的干燥子實(shí)體，為維吾爾族醫(yī)生的常見(jiàn)藥物，具有溫肺祛痰、降氣平喘以及利尿消腫等有功效，民間用于治療慢性支氣管炎、腹痛、感冒、肺結(jié)核以及癌癥[7]。相關(guān)研究報(bào)道阿里紅具有抗衰老、免疫調(diào)節(jié)[8]、清除氧自由基及抗DNA氧化損傷、抗腫瘤及平喘祛痰[9-10]等作用。阿里紅提取物乙酸乙酯部位是課題組獲得的對(duì)PC12細(xì)胞有明顯增殖的活性部位[11]。前期的實(shí)驗(yàn)證明，阿里紅提取物對(duì)大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞有顯著增殖作用，提示具有神經(jīng)保護(hù)作用。本研究建立動(dòng)物癡呆模型，初步研究了阿里紅提取物對(duì)癡呆動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用，以及對(duì)大腦海馬組織乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的影響，為阿里紅藥效的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1儀器與材料

1.1.1儀器與試劑Morris水迷宮視頻跟蹤分析系統(tǒng)(成都泰盟科技有限公司， MT-200Morris)，腦立體定位儀(第二軍醫(yī)大學(xué)產(chǎn)品，江灣I型C)，倒置顯微鏡(Leica公司， IX71)，5 μL微量進(jìn)樣器(上海浦倫醫(yī)療器械有限公司)，乙酰膽堿酯酶試劑盒(南京建成生物工程研究所，批號(hào) 20060328)，Aβ25-35蛋白(美國(guó)Sigma公司，批號(hào)：054M4822V)，水合氯醛(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司，批號(hào)：W20000218)。阿里紅提取物為本實(shí)驗(yàn)室自制。

1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物正常雄性SD大鼠60只，體質(zhì)量200～300 g，許可證號(hào)：SYXK(新)2011-0001。大鼠用全價(jià)顆粒飼料進(jìn)行喂養(yǎng)，每天換水換飼料，動(dòng)物飼養(yǎng)室溫度保持在20～25℃，相對(duì)濕度范圍為35%～50%。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物分組及造模方法取SD大鼠60只，隨機(jī)分為5組：對(duì)照組、模型組(11.5 μmol/L Aβ25-35)、阿里紅提取物低劑量組(11.5 μmol/L Aβ25-35+0.25 mg/kg乙酸乙酯部位)、阿里紅提取物中劑量組(11.5 μ mol/LAβ25-35+0.5 mg/kg乙酸乙酯部位)、阿里紅提取物高劑量(11.5 μmol/L Aβ25-35+1 mg/kg乙酸乙酯部位)。模型組制備方法：SD大鼠經(jīng)10%水合氯醛(0.3 mL/100 g體質(zhì)量)腹腔注射麻醉后，將鼠頭固定于立體定位儀上保持前后囟在同一水平，參照大鼠腦立體定位圖譜選擇右側(cè)海馬齒狀回為注射靶區(qū)，定位坐標(biāo)為前囟向后6～9 mm，中線旁開(kāi)1.3 mm，硬腦膜下 5 mm。用牙科鉆鉆開(kāi)顱骨，微量注射器自硬腦膜表面垂直進(jìn)針，用微量注射器注射Aβ25-355 μL，緩慢注射，注射完后留針5 min；阿里紅提取物低、中、高劑量組：先注射5 μL Aβ25-35， 10 min后注入不同濃度的阿里紅提取物5 μL，注射完后留針10 min以保證其充分彌散，緩慢撤針，縫合消毒。對(duì)照組側(cè)腦室注入5 μL生理鹽水。

1.2.2大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的測(cè)定[12-13]將不同組大鼠造模10 d以后進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，造模后10 d之內(nèi)大鼠的成活率80%。實(shí)驗(yàn)時(shí)間為5 d，以定位航行、空間探索為指標(biāo)。定位航行實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行4 d，觀察和記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物尋找并爬上平臺(tái)所需時(shí)間，即潛伏期。最后1 d 進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)，記錄動(dòng)物第1次到達(dá)原平臺(tái)位置的時(shí)間、穿越原平臺(tái)的次數(shù)以及在目標(biāo)象限活動(dòng)的時(shí)間百分比。

1.2.3大鼠腦組織內(nèi)AChE活性測(cè)定Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，將大鼠斷頭，取出大腦；迅速分離海馬，按所取海馬的重量，放入9倍重量的冰冷生理鹽水制備10%腦組織勻漿，2 500 r/min離心10 min，提取上清液。根據(jù)AchE活性測(cè)試盒的說(shuō)明書(shū)測(cè)定腦組織中AchE的活性；用考馬斯亮藍(lán)法進(jìn)行蛋白定量。

2　結(jié)果

2.1阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35所致學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響與對(duì)照組比較，模型組(Aβ25-35組)大鼠游迷宮所需時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，平均逃逸潛伏期呈增加趨勢(shì)(P<0.05)，提示Aβ25-35能夠破壞大鼠的學(xué)習(xí)能力。阿里紅提取物各劑量組大鼠游迷宮所需時(shí)間明顯短于模型組(P<0.05)。見(jiàn)表1、圖1。

表1　阿里紅提取物對(duì)AD大鼠逃逸潛伏期的影響(±s， n=8)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與模型組比較，△P<0.05。

a: 對(duì)照組大鼠運(yùn)動(dòng)軌跡

b: 模型組大鼠運(yùn)動(dòng)軌跡

c： 阿里紅低劑量組大鼠運(yùn)動(dòng)軌跡

d: 阿里紅中劑量組大鼠運(yùn)動(dòng)軌跡

e: 阿里紅中劑量組大鼠運(yùn)動(dòng)軌跡

圖1AD組大鼠第5天定位航行實(shí)驗(yàn)軌跡圖

2.2阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35所致學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠空間探索能力的影響與對(duì)照組比較，模型組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在目標(biāo)象限停留時(shí)間明顯減少(P<0.01)。阿里紅提取物高、中、低劑量組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)增加，在目標(biāo)象限停留時(shí)間均明顯增加，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P<0.05)?？臻g探索和定位航行實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示阿里紅提取物可以改善AD的空間學(xué)習(xí)記憶能力，見(jiàn)表2。

表2　阿里紅提取物對(duì)AD大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)及目標(biāo)象限持續(xù)時(shí)間的影響(±s， n=8)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與模型組比較，△P<0.05。

2.3大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞HE染色結(jié)果與模型組比較，阿里紅提取物組錐體細(xì)胞數(shù)目明顯增多，形態(tài)也較完整，海馬錐體細(xì)胞層結(jié)構(gòu)緊密性明顯改善，空泡樣變性有所減少，膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象減輕，提示阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35毒害的神經(jīng)細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用；而對(duì)照組大鼠腦切片染色中并未發(fā)生明顯的損傷表現(xiàn)，細(xì)胞核大而圓，核仁分明，錐體細(xì)胞層次鮮明結(jié)構(gòu)緊湊。

模型組正常錐體細(xì)胞數(shù)目有急劇減少，海馬神經(jīng)元破裂情況較嚴(yán)重，細(xì)胞核固縮，阿里紅提取物各組的椎體細(xì)胞數(shù)目均增加明顯，海馬神經(jīng)元的破裂程度減少，其中高、中、低劑量3組均有明顯增多(P<0.05)，結(jié)果表明阿里紅提取物可以保護(hù)錐體細(xì)胞免受Aβ25-35的毒害，見(jiàn)圖2、表3。

2.4阿里紅提取物對(duì)Aβ25-35所致學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠腦組織內(nèi)膽堿酯酶活性的影響與對(duì)照組比較，模型組大鼠海馬組織中AChE活性明顯升高(P<0.001)。阿里紅提取物高、中、低劑量組海馬組織中AChE活性明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示阿里紅提取物3個(gè)劑量組可以明顯降低大鼠AChE活性。模型組大鼠大腦組織勻漿中蛋白含量明顯下降(P<0.001)，與模型組相比，阿里紅提取物3個(gè)劑量組AD大鼠腦組織蛋白含量明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表4。

組別劑量/(mg/kg)錐體細(xì)胞數(shù)目/個(gè)對(duì)照組-115.50±8.54模型組-56.45±5.65*阿里紅提取物低劑量組0.2578.45±4.55△阿里紅提取物中劑量組0.5096.84±5.45△阿里紅提取物高劑量組1.00106.85±4.85△

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05； 與模型組比較，△P<0.05。

組別劑量/(mg/kg)蛋白含量/(mg/mL)AchE活力/(U·mg-1·pro)對(duì)照組-14.05±4.260.242±0.048模型組-7.45±1.25*0.508±0.064*阿里紅提取物低劑量組0.258.35±1.58△0.370±0.047△阿里紅提取物中劑量組0.509.85±1.05△0.325±0.026△阿里紅提取物高劑量組1.0011.05±1.14△0.286±0.021△

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05； 與模型組比較，△P<0.05。

3　討論

AD患者的早期主要癥狀表現(xiàn)為智力減退，近期記憶缺失，以及相關(guān)行為能力障礙。因此，研究學(xué)習(xí)記憶能力往往是阿爾茨海默病的診斷以及療效評(píng)價(jià)的主要影響因素之一。AD的病理變化與老年斑的形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)并伴隨膽堿能神經(jīng)元的丟失有關(guān)。β-淀粉樣蛋白是老年斑的成分之一。當(dāng)大量β-淀粉樣蛋白在大腦內(nèi)沉積時(shí)，形成神經(jīng)毒性，可損害膽堿能神經(jīng)元從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降。本研究采用側(cè)腦室海馬區(qū)注射Aβ25-35形成老年癡呆大鼠動(dòng)物是目前臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)的常用模型[14]。Morris水迷宮是英國(guó)心理學(xué)家Morris在20世紀(jì)80年代初設(shè)計(jì)并廣泛應(yīng)用于觀察大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的一種裝置。可以系統(tǒng)、全面地考察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物空間認(rèn)知加工的過(guò)程，客觀地反映其認(rèn)知水平；將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶障礙和感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)缺陷等分離開(kāi)來(lái)，減少它們對(duì)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程檢測(cè) 的干擾，具有操作簡(jiǎn)便，數(shù)據(jù)誤差小等優(yōu)點(diǎn)。本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組大鼠游迷宮所需時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，提示Aβ25-35具有神經(jīng)毒性，可模擬癡呆長(zhǎng)時(shí)記憶障礙特征，表明本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型造模成功。采用 Morris水迷宮進(jìn)行測(cè)試，試驗(yàn)結(jié)果表明模型組小鼠Morris水迷宮試驗(yàn)的學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，表現(xiàn)為找到站臺(tái)所需時(shí)間和距離較對(duì)照組延長(zhǎng)。

a :對(duì)照組

b: 模型組

c: 阿里紅提取物低劑量組

d: 中劑量組阿里紅提取物

e: 阿里紅提取物高劑量組

圖2阿里紅提取物對(duì)AD大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡的影響(HE×100)

空間探索實(shí)驗(yàn)是大鼠在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中穿越平臺(tái)的次數(shù)和目標(biāo)象限持續(xù)時(shí)間，代表著大鼠的記憶能力，穿越平臺(tái)次數(shù)越多，目標(biāo)象限持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，表明大鼠的記憶能力越強(qiáng)。與對(duì)照組相比，模型組大鼠的穿越平臺(tái)次數(shù)明顯降低(P<0.01)，在目標(biāo)象限持續(xù)時(shí)間明顯縮短，其運(yùn)動(dòng)軌跡圖顯示在各個(gè)象限，不集中于目標(biāo)象限，表明大鼠記憶能力受損嚴(yán)重；與模型組比較，阿里紅提取物3個(gè)劑量組大鼠的穿越平臺(tái)次數(shù)增多(P<0.05)，在目標(biāo)象限持續(xù)時(shí)間均明顯延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)軌跡圖顯示逐漸集中于目標(biāo)象限內(nèi)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能而改善患者的認(rèn)知和記憶障礙是目前阿爾茨海默病治療最有效的方法之一，表明其記憶功能障礙與腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元受損嚴(yán)重密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明經(jīng)大鼠側(cè)腦室微量注射阿里紅提取物后，大鼠的膽堿能系統(tǒng)發(fā)生有一系列變化，膽堿能標(biāo)志酶指標(biāo)得到改善，明顯提高了ChAT的表達(dá)能力，而且明顯降低AChE的活性。本結(jié)果提示阿里紅提取物對(duì)膽堿能系統(tǒng)有保護(hù)作用，通過(guò)降低AChE活性及增強(qiáng)ChAT表達(dá)能力，可以減輕Aβ25-35對(duì)膽堿能神經(jīng)元的損害。本研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)實(shí)驗(yàn)劑量的阿里紅提取物乙酸乙酯部位均能改善癡呆動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能，并能降低模型組腦組織中AChE活性。

綜上所述，本研究的結(jié)果提示阿里紅提取物對(duì)Aβ沉積引起的癡呆動(dòng)物模型學(xué)習(xí)記憶功能的改善作用可能是通過(guò)抑制大腦AChE活性，增強(qiáng)膽堿神經(jīng)元功能產(chǎn)生的。

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(本文編輯楊晨晨 )

Effects of extract of Fomes officinalis on spatial memory and acetylcholinesterase active in AD models

Palida Abulizi, Makadesi Halike, Aihemati Tuergong， CONG Yuanyuan, Mirensha Yakufu

(CollegeofPharmacy,XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China)

ObjectiveTo observe the effects of Fomes officinalis extract on ability of memory and acetylcholinesterase activity in AD rats induced by Aβ25-35. MethodsAll groups except the control were injected Aβ25-35into the lateral cerebral ventricle. 60 rats were randomly divided into 6 groups：the control group，the model group and 3 experimental drug treated groups． Both control and model group were treated with appropriate dose of saline, 3 experimental drug treated groups were treated with appropriate dose of Fomes officinalis ethyl acetate at fixed time every day. After administration for 10 days, the ability of memory of rats was tested by the water maze method and the content of AChE was measured by Acetylcholinesterase Reagant Kit； Pathological changes of neurons in each group were observed with HE staining. ResultsCompared 3 experimental drug treated groups with the model group, the escape latency was significantly shortened, the residence time of target quadrant were significantly prolonged, the times of passing through the platform were significantly increased (P<0.05)；The number of nerve cells in hippocampus increased obviously, the activity of AChE of 3 experimental groups was obviously lower than that of model group (P<0.05). ConclusionFomesofficinalisextract of ethylacetate can improve the studying memory of the AD rats induced by Aβ25-35and can also reduce the activity of AChE．

Fomesofficinalisextract; Aβ25-35； dementia; acetylcholinesterase; study; memory

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2014211C012)

帕麗達(dá)·阿不力孜(1962-)，女(烏孜別克族)，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：維吾爾藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E-mail:palida3345@163.com。

R966

A

1009-5551(2016)10-1310-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.10.024

2016-05-16]