賴貞貞，王建紅，劉亞威, 楊鵬坤，柴　嶺，徐　浩，徐元清*，安光旭

(1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004;　2.京東方科技集團(tuán)股份有限公司，北京 100015)

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過渡金屬催化苯并咪唑衍生物的合成研究進(jìn)展

賴貞貞1，王建紅1，劉亞威1, 楊鵬坤1，柴嶺1，徐浩1，徐元清1*，安光旭2

(1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004;2.京東方科技集團(tuán)股份有限公司，北京 100015)

苯并咪唑衍生物具有多種生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，該類化合物的合成也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一. 過渡金屬催化苯并咪唑的合成方法具有簡(jiǎn)單、直接、高效等優(yōu)點(diǎn)，近年來發(fā)展迅速，尋找更簡(jiǎn)單、高效、廉價(jià)、環(huán)保的催化體系，一直是化學(xué)工作者研究的目標(biāo). 本文綜述了當(dāng)前報(bào)道較多的幾種過渡金屬催化合成苯并咪唑新方法的研究進(jìn)展，并簡(jiǎn)要介紹了各類催化體系的優(yōu)缺點(diǎn).

過渡金屬催化；苯并咪唑；合成方法

苯并咪唑衍生物是一類重要的氮雜環(huán)化合物，具有抗艾滋[1]、抗病毒[2]、抗癌和抗增殖[3]、殺菌消炎[4]、抗高血壓、抗組胺和抗寄生蟲[5]等多種多樣的生物學(xué)活性和藥物活性. 含有苯并咪唑骨架結(jié)構(gòu)的藥物已廣泛應(yīng)用于治療多種疾病，如治療胃潰瘍藥物奧美拉唑、蘭索拉唑，抗病毒藥物馬立巴韋，抗高血壓藥物替米沙坦、坎地沙坦，治療過敏性炎癥的咪唑斯汀、阿司咪唑等. 所以這類化合物的合成方法也吸引了很多人的關(guān)注. 近年來，過渡金屬催化合成氮雜環(huán)衍生物發(fā)展迅速[6]，本文作者將介紹一些過渡金屬催化合成苯并咪唑化合物的研究進(jìn)展.

1　釕、銥、金、鈀等稀有貴金屬催化劑

2015年VIDHATE等報(bào)道用環(huán)保、可回收的固體RuO2-MoO3混合氧化物為催化劑合成苯并咪唑衍生物(見圖1)[7]. 該方法操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間較短、產(chǎn)率較高，催化劑經(jīng)簡(jiǎn)單處理可循環(huán)利用4次，并且保持較高的催化活性；同時(shí)采用空氣中的氧氣作為氧化劑，環(huán)保無污染.

2016年SIDDIQUI課題組[8]報(bào)道在可見光誘導(dǎo)、無溶劑條件下，以苯并咪唑和胺為底物，釕催化氧化合成2-氨基苯并咪唑衍生物的方法(見圖2). 該方法操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間較短、產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件溫和室溫即可進(jìn)行；在光催化劑Ru(byp)3Cl2的催化作用下，以天然可見光為能量來源，以空氣中的氧氣作為氧化劑，反應(yīng)非常綠色環(huán)保.

圖1　RuO2-MoO3催化合成苯并咪唑衍生物Fig.1　RuO2-MoO3catalyzed synthesis of benzimidazoles

圖2　Ru(byp)3Cl2催化合成苯并咪唑Fig.2　Ru(byp)3Cl2catalyzed synthesis of benzimidazoles

2015年YAN課題組報(bào)道了銥催化條件下，以N,N-二取代的鄰苯二胺衍生物為底物，通過分子內(nèi)的三級(jí)氨基和芳香氨基的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)合成苯并咪唑的方法(見圖3)[9]. 該方法反應(yīng)條件溫和、整體產(chǎn)率較高. 過渡金屬催化的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，往往需要加入計(jì)算量的氧化劑或氫受體，且反應(yīng)條件苛刻；但該偶聯(lián)反應(yīng)直接脫去氫氣，不需要加入任何氧化劑或氫受體試劑，反應(yīng)更加簡(jiǎn)潔高效、原子利用率更高，為苯并咪唑的合成提供一條新的思路.

圖3　銥催化合成苯并咪唑Fig.3　Iridium-catalyzed synthesis of benzimidazoles

2014年，TANG等報(bào)道了以Au/TiO2為催化劑[10]，以鄰硝基苯胺和醇為底物，一鍋法合成2-芳基取代的苯并咪唑的合成方法(見圖4). 該方法簡(jiǎn)潔高效，催化劑可回收利用，部分產(chǎn)物還可以在水相條件下制備，且無需額外添加氧化劑或還原劑等添加劑，為分子內(nèi)C-N和C-O鍵的形成提供了一種新的方法.

圖4　Au/TiO2為催化劑合成苯并咪唑衍生物Fig.4　Au/TiO2catalyzed synthesis of benzimidazoles

近年來，隨著環(huán)境保護(hù)和可持續(xù)發(fā)展的需要，二氧化碳的捕獲和利用已受到廣泛關(guān)注. 作為一種綠色、可再生的碳源，CO2化學(xué)轉(zhuǎn)化已被廣泛研究，將其轉(zhuǎn)化為一些化學(xué)品如甲酸、甲醇、環(huán)碳酸酯和酰胺化合物，形成C-H，C-O、C-C和C-N鍵[11]. 然而，由于CO2高的熱力學(xué)穩(wěn)定性，需要催化劑，目前溫和條件下能高效活化CO2的催化劑仍在不斷探討中.

2014年LIU課題組報(bào)道了在納米金催化條件下，以2-硝基苯胺為底物，在8 MPa的氫氣和二氧化碳混合氣體的氛圍下，相對(duì)溫和條件下合成雜環(huán)上無取代苯并咪唑衍生物，并獲得了較好的收率(見圖5)，該課題組也報(bào)道了該反應(yīng)的可能機(jī)理(見圖6)[12]. 這項(xiàng)工作為合成苯并咪唑提供了一個(gè)新的合成路線，并擴(kuò)大了二氧化碳在有機(jī)合成中的應(yīng)用. Au納米粒子的獨(dú)特性質(zhì)為CO2廢氣的利用提供了多種轉(zhuǎn)化的可能[13-14]，從綠色化學(xué)與可持續(xù)發(fā)展的角度來看具有深遠(yuǎn)的意義.

圖5　Au/TiO2催化合成苯并咪唑Fig.5　Au/TiO2catalyzed synthesis ofvarious benzimidazoles

過渡金屬催化條件下合成苯并咪唑，主要是通過C-N鍵的偶聯(lián)反應(yīng)而形成的；但通過芳基C-H的活化進(jìn)行的C-N鍵的氧化偶聯(lián)還是比較少見的. 2009年SHI課題組[15]通過鈀催化活化N-芳基脒分子內(nèi)的C-H鍵，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)的C-N鍵的氧化偶聯(lián)來合成2-芳基取代的苯并咪唑衍生物(見圖7). 該方法簡(jiǎn)潔、高效，整體收率較高，為苯并咪唑的合成提供一種實(shí)用的合成方法.

圖6　苯并咪唑衍生物的可能反應(yīng)機(jī)理Fig.6　Proposed reaction mechanism for benzimidazoles

圖7　過渡金屬鈀催化合成苯并咪唑衍生物Fig.7　Palladium-catalyzed synthesis of benzimidazoles

CHEN等[16]報(bào)道了Pd / HT催化下，2-硝基苯胺或1,2-二硝基苯與苯甲醇反應(yīng)合成2-取代苯并咪唑衍生物的方法(見圖8)，該反應(yīng)收率較高，最高可達(dá)到98%，催化劑可回收利用，但反應(yīng)溫度相對(duì)較高，反應(yīng)條件不夠溫和.

圖8　Pd / HT 催化合成2-取代苯并咪唑衍生物Fig.8　Pd / HT catalyzed synthesis of 2-substituted benzimidazoles

綜上所述，釕、銥、金、鈀等過渡金屬催化劑活性高，收率高，在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛. 然而這些稀有貴金屬價(jià)格昂貴，且應(yīng)用最為廣泛的鈀催化劑毒性較高. 隨著環(huán)境保護(hù)、綠色合成的提倡，不斷吸引化學(xué)工作者向更高效、更廉價(jià)、更環(huán)保清潔的過渡金屬催化劑探索.

2　銅、鐵、鋅等低毒金屬催化劑

銅、鐵、鋅催化劑具有低毒、廉價(jià)的特點(diǎn)，是理想的過渡金屬催化劑，近年來得到了廣泛的關(guān)注. 但由于這類催化劑相對(duì)于貴金屬催化劑來說，催化活性較低，因而報(bào)道相對(duì)較少.

2007年，ZOU 等[17]報(bào)道以N-?；忹u苯胺和伯胺為原料，以DMSO為溶劑，在低毒、廉價(jià)的CuI/L-脯氨酸/K2CO3催化體系下，反應(yīng)一段時(shí)間后先形成鄰氨基苯酰胺和1,2-二取代苯并咪唑的混合物，然后在100～140 ℃加熱或者添加乙酸在40～60 ℃條件下繼續(xù)反應(yīng)，得到1,2-二取代苯并咪唑化合物(見圖9). 該反應(yīng)底物酰胺不僅適用于溴代酰胺還適用于碘代酰胺；伯胺不僅適用于芳香族伯胺還適用于脂肪族伯胺，適用范圍廣，普適性較高.

圖9　CuI催化合成1,2-二取代苯并咪唑衍生物Fig.9　CuI catalyzed synthesis of 1, 2-disubstituted benzimidazoles

2009年，HIRANO等[18]報(bào)道在DMSO中，以DBU為堿，CuI為催化劑，高效催化鹵代苯胺發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)合成N-取代苯并咪唑的方法(見圖10). 該方法采用簡(jiǎn)單、低毒、廉價(jià)的銅鹽作為催化劑且整體收率較高，但相對(duì)復(fù)雜的底物限制了該方法在實(shí)際中的應(yīng)用.

圖10　CuI催化合成取代苯并咪唑Fig.10　CuI catalyzed synthesis of substituted benzimidazoles

傳統(tǒng)合成苯并咪唑類化合物是由一個(gè)取代的鄰苯二胺與羰基化合物的縮合反應(yīng)制得. 2012年，REFAAT課題組以苯硼酸和脒作為底物，銅催化串聯(lián)合成了苯并咪唑衍生物[19]，并獲得良好的產(chǎn)率(見圖11)，為苯并咪唑衍生物的合成提供一種簡(jiǎn)潔、高效的方法.

圖11　銅催化合成苯并咪唑衍生物Fig.11　Copper-catalyzed synthesis of benzimidazoles

2016年MAHESH等報(bào)道在溫和條件下，銅(II)催化苯胺、脂肪族伯胺和疊氮化鈉串聯(lián)合成苯并咪唑衍生物的方法[20](見圖12). 該反應(yīng)底物簡(jiǎn)單、易得，普適性較高，最高產(chǎn)率可達(dá)82%. 但過氧化物的使用，使該方法在實(shí)際中的應(yīng)用受到了限制.

圖12　Cu(OAc)2催化合成苯并咪唑衍生物Fig.12　Cu(OAc)2catalyzed synthesis of benzimidazoles

最近，高支化或樹枝化聚合物的合成備受關(guān)注[21]，研究者發(fā)現(xiàn)含銅配合物Gn(n= 0, 1, 2)的高支化聚合物對(duì)合成苯并咪唑衍生物具有優(yōu)良的催化活性. 2016年SMITHA 和SREEKUMAR[22]報(bào)道了用GLR-G2-Cu催化鄰苯二胺和醛或脂肪族酮合成苯并咪唑衍生物(見圖13)的反應(yīng)，該方法產(chǎn)率較高，底物簡(jiǎn)單易得，用空氣中的氧氣作為氧化劑，乙醇作溶劑，無需添加鹵代溶劑或其他添加劑，室溫下即可反應(yīng). 該方法簡(jiǎn)單、安全、環(huán)保，且GLR-G2-Cu催化劑的可重用性好，循環(huán)使用5次仍然可保持良好的催化活性.

圖13　GLR-G2-Cu催化合成苯并咪唑衍生物Fig.13　GLR-G2-Cu catalyzed synthesis of benzimidazoles

鐵由于價(jià)格低廉、生物兼容性好等特點(diǎn)，是人們努力發(fā)展的新一代催化劑. 2015年趙丹丹等采用更加簡(jiǎn)單、高效的有氧氧化體系合成了苯并咪唑，即以Fe(NO3)3·9H2O 催化亞胺和鄰苯二胺的氧化縮合生成目標(biāo)產(chǎn)物[23](見圖14). 該方法整體收率較高，為2-取代苯并咪唑化合物的制備提供了一條綠色合成途徑，另一方面初步探討了該反應(yīng)的合成機(jī)理. 與之前報(bào)道的方法相比有以下優(yōu)越性：催化劑價(jià)格低廉；空氣作為氧化劑綠色、經(jīng)濟(jì)，反應(yīng)條件溫和；副產(chǎn)物為水，簡(jiǎn)單、環(huán)保、實(shí)用.

圖14　Fe(NO3)3·9H2O催化合成苯并咪唑衍生物Fig. 14　Fe(NO3)3·9H2O catalyzed synthesis ofbenzimidazoles

2016年BARDAJEE等[24]報(bào)道了用Fe(III)-Schiff base/SBA-15為納米催化劑，水介質(zhì)中催化醛和鄰苯二胺合成苯并咪唑衍生物(見圖15). 該方法簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)時(shí)間短，使用綠色環(huán)保經(jīng)濟(jì)無毒性的水作溶劑，催化劑環(huán)保、高效、可重用性好.

圖15　鐵催化合成苯并咪唑衍生物Fig.15　Iron-catalyzed synthesis of benzimidazoles

SBA-15是一個(gè)應(yīng)用廣泛的介孔氧化硅材料具有高度有序的納米孔，比表面積大，被廣泛用作吸附劑、藥物緩釋材料，為了支持分子催化劑固體材料轉(zhuǎn)化為非均相催化劑[25]. 鐵(Ⅲ)配合物的席夫堿配體已被證明是有效的催化劑[26]. 這種復(fù)合物與SBA-15反應(yīng)合成一種非均相催化劑[27]，該催化劑具有易催化分離、回收利用、高活性和強(qiáng)選擇性等優(yōu)點(diǎn)[28].

2015年QIAN等報(bào)道用納米ZnO做催化劑，將鄰苯二胺和醛一鍋法直接合成取代的苯并咪唑(見圖16)[29]. 納米ZnO作催化劑具有低毒環(huán)保、便宜、高催化活性、可回收利用等優(yōu)點(diǎn)，可重用性好，循環(huán)使用5次仍可保持良好的活性.

圖16　納米ZnO催化合成苯并咪唑衍生物Fig.16　Nano ZnO catalyzed synthesis of benzimidazoles

3　結(jié)語與展望

苯并咪唑衍生物由于其廣普的生物活性，在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用. 過渡金屬催化的苯并咪唑衍生物的合成方法，具有簡(jiǎn)單、直接、高效等特點(diǎn)，在相應(yīng)藥物分子的合成中具有不可替代的作用. 因而開發(fā)低毒、廉價(jià)的過渡金屬催化的苯并咪唑合成方法以及實(shí)現(xiàn)催化劑的高效回收利用，具有資源、環(huán)境、健康等多重優(yōu)勢(shì). 目前開發(fā)的方法多以金屬鹽類作為催化劑，回收利用困難，因而開發(fā)活性高、穩(wěn)定性高、回收利用簡(jiǎn)單的非均相催化劑將是未來的一個(gè)研究熱點(diǎn).

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[責(zé)任編輯：吳文鵬]

Research progress of transition metal-catalysis synthesis of benzimidazoles

LAI Zhenzhen1, WANG Jianhong1, LIU Yawei1, YANG Pengkun1,CHAI Ling1, XU Hao1, XU Yuanqing1*, AN Guangxu2

(1.CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China;2.BOETechnologyGroupCo.,Ltd.Beijing100015,China)

Benzimidazoles have a wide variety of bioactivities, and are widely applied in the field of medicines and pesticides. Naturally the synthesis of benzimidazoles has been one of the research hotspots. Transition-metal-catalyzed synthetic method of benzimidazoles is simple, direct and efficient, and is developing rapidly in recent years. Looking for a simple and efficient catalyst is always the goal of chemical researchers. The research progress of the transition-me-tal-catalyzed synthetic methods of benzimidazoles has been reviewed in this paper, and the catalytic effect of various catalytic systems was introduced briefly.

transition-metal-catalyzed; benzimidazole; synthetic method

2016-06-16.

河南大學(xué)科研基金項(xiàng)目 (2013YBZR008, zzjj20140007), 河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目 (15A150041).

賴貞貞(1991-), 女, 碩士生, 研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).*

, E-mail:xuyuanqing@henu.edu.cn.

O621.3

A

1008-1011(2016)05-0665-06