沈　鳳　李德中

(攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院，攀枝花617000)

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IL-10基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎易感性的關(guān)系及對(duì)臨床預(yù)后的影響

沈鳳李德中

(攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院，攀枝花617000)

目的：探討IL-10多態(tài)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性及對(duì)臨床預(yù)后的影響。方法：采用病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)，選取80例潰瘍性結(jié)腸炎患者作為病例組，另外選性別和年齡匹配的健康受試者作為對(duì)照組。所有患者治療前抽取空腹靜脈血并提取DNA，設(shè)計(jì)-819 T/C(rs1800871)、-592 A/C(rs1800872)、-1082 G/A(rs1800896)PCR引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，擴(kuò)增產(chǎn)物酶切后進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳以確定基因類型，采用Logistic回歸計(jì)算校正相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)評(píng)價(jià)基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性，并分析對(duì)臨床預(yù)后的影響。結(jié)果：(1)病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型AA、GG和AG分布頻率與對(duì)照組受試者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；(2)與rs1800896基因型AA比較，基因型為GG的患者潰瘍性結(jié)腸炎危險(xiǎn)性顯著升高(P<0.01)，并且臨床緩解率顯著降低(P<0.01)；(3)病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871基因類型CC、CT和TT分布頻率與對(duì)照組受試者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(4)病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800872基因類型AA、AC和CC分布頻率與對(duì)照組受試者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型GG可增加潰瘍性結(jié)腸炎的易感性，并且顯著降低患者的臨床預(yù)后。

潰瘍性結(jié)腸炎；基因多態(tài)性；白介素-10；臨床預(yù)后；相關(guān)性

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是臨床常見胃腸道疾病，病因尚不明確，屬臨床難治病之一[1]。潰瘍性結(jié)腸炎多發(fā)于20～40歲青年人群，因其病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作，并可能癌變，給患者帶來(lái)生理及心理上的巨大壓力。近年來(lái)我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病有升高趨勢(shì)，其患病率為11.6/105[2]。單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)是疾病易感性差異的遺傳基礎(chǔ)，作為常見的遺傳標(biāo)志已被廣泛應(yīng)用于各種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)價(jià)的相關(guān)性研究。白介素-10(Interleukin-10，IL-10)是一種Th2型細(xì)胞因子，對(duì)所有促炎性細(xì)胞因子從合成到釋放幾乎都有抑制作用。研究顯示IL-10的分泌水平受其基因多態(tài)性的影響，并且不同人群IL-10多態(tài)性的分布存在差異[3，4]。IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)域存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，其中-819T/C(rs1800871)、-592 A/C(rs1800872)、-1082G/A(rs1800896)與IL-10基因的轉(zhuǎn)錄活性及血漿IL-10水平有關(guān)[5]。目前IL-10基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性和臨床預(yù)后卻鮮有報(bào)告。本文探討IL-10基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎易感性和臨床預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)一步闡明潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2013年1月至2014年12月就診的80例患者納入本次研究作為病例組?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡≥18周歲；(2)《我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》 中潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)疾病程度為輕度或者中度；(4)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)放射性結(jié)腸炎及有癌變傾向的潰瘍性結(jié)腸炎患者；(2)合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)等功能障礙的患者；(3)特異性感染性結(jié)腸炎；(4)研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究的患者。同時(shí)按照年齡和性別配比原則，選擇同期在本院接受健康體檢的80例非潰瘍性結(jié)腸炎患者作為對(duì)照組。病例組患者中男性患者49例(61.25%)，女性31例(38.75%)；年齡范圍19～67歲，平均年齡為(37.56±9.14)歲；病程0.5～15年，平均(7.47±4.52)年；輕度患者41例(51.25%)，中度患者39例(48.75%)；初診患者12例(15.00%)，復(fù)發(fā)患者68例(85.00%)。對(duì)照組患者中男性患者47例(58.75%)，女性33例(41.25%)；年齡范圍19～67歲，平均年齡為(38.35±8.75)歲。兩組受試者的年齡和性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1DNA模板的制備早晨抽取空腹靜脈血2 ml于EDTA抗凝管中，按照說(shuō)明書DNA提取試劑盒(上?？迫A生物工程股份有限公司)提取DNA，將制備的DNA模板于-80℃ 保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2PCR擴(kuò)增根據(jù)dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)(www.ncbi. nlm.nih.gov/SNP)提供的IL-10的SNP信息，選擇rs1800871、rs1800872和rs1800896作為候選SNP，應(yīng)用Primer 3.0 軟件設(shè)計(jì)rs1800871、rs1800872和rs1800896 PCR的引物。引物和內(nèi)切酶均由上?？迫A生物工程股份有限公司合成，各引物序列、內(nèi)切酶和產(chǎn)物長(zhǎng)度序列見表1。反應(yīng)體系共50 μl： 10×PCR Buffer 5 μl，dNTP 1 μl(10 μmol/L)，模板1 μl，上游和下游引物各 1 μl， 2 U/μl Taq DNA聚合酶(含Mg2+)0.5 μl，加入蒸餾水至50 μl。使用美國(guó)PTC-220 PCR擴(kuò)增儀(美國(guó)MJ Research公司)進(jìn)行擴(kuò)增，PCR 反應(yīng)條件為：94℃預(yù)變性5 min，94℃ 30 s，退火55℃ 45 s，72℃ 60 s，反應(yīng)35個(gè)循環(huán)，72℃延展10 min。取5 μl PCR產(chǎn)物進(jìn)行2%瓊脂糖凝膠電泳20 min，確定擴(kuò)增產(chǎn)物為所需要的擴(kuò)增片段，則進(jìn)行酶切試驗(yàn)。

1.2.3酶切產(chǎn)物檢測(cè)及分析rs1800872和rs1800896 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物由限制性內(nèi)切酶于37℃溫育24 h進(jìn)行酶切， rs1800871 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物由限制性內(nèi)切酶于55℃溫育24 h進(jìn)行酶切。酶切體系為10 μl：限制性內(nèi)切酶5 U 1× buffer 1 μl，PCR產(chǎn)物4 μl，加蒸餾水至10 μl。酶切后于2%的瓊脂糖凝膠上電泳25 min后進(jìn)行凝膠成像分析。rs1800871的基因型分別為CC型(84和125 bp)、TT型(209 bp)和CT型(84、125和209 bp)，rs1800872的基因型分別為AA型(176和236 bp)、CC型(412 bp)和AC(176、236和412 bp)，rs1800896的基因型分別為AA型(97和280 bp)、GG型(27、97和253 bp)和AG型(27、97、253和280 bp)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析使用SPSS17.0軟件。以χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)比較病例組和對(duì)照組人口學(xué)特征，采用χ2檢驗(yàn)比較病例組與對(duì)照組基因型分布頻率的差異。對(duì)照組的基因型分布采用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，多因素Logistic回歸計(jì)算OR值及其95%CI以表示相對(duì)危險(xiǎn)度。采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)分析不同基因多態(tài)性患者臨床療效的差異。

表1IL-10基因啟動(dòng)子3個(gè)位點(diǎn)的引物序列及PCR產(chǎn)物長(zhǎng)度

Tab.1Primer sequence of 3 gene promoter loci of IL-10 and length of PCR products

PolymorphismlociPrimersequenceRestrictionenzymeProductlengthrs1800871F:5'-TCATTCTATGTGCTGGAGATGG-3'R:5'-TGGGGGAAGTGGCTAAGAGT-3'EcoNI377rs1800872F:5'-CCTAGGTCACAGCGTGG-3'R:5'-GGTGAGCACTACCTGACTAGC-3'RsaI412rs1800896F:5'-CCAAGACAACACTACTAAGGCTCCTTT-3'R:5'-GCTTCTTATATGCTAGTCAGGTA-3'Maem209

2　結(jié)果

2.1IL-10 rs1800871基因多態(tài)性對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎易感性的分析IL-10 rs1800871基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果見圖1。病例組和對(duì)照組IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871的基因頻率均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871基因類型CC、CT和TT分布頻率分別為53.75%、40.00%和6.25%，而對(duì)照組受試者分別為56.25%、38.75%和5.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.1724，P=0.917)，見表2。

2.2IL-10 rs1800872基因多態(tài)性對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎易感性的分析IL-10 rs1800872基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果見圖2。病例組和對(duì)照組IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800872的基因頻率均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800872基因類型AA、AC和CC分布頻率分別為7.5%、51.25%和41.25%，而對(duì)照組受試者分別為10.00%、50.00%和40.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.313，P=0.855)，見表3。

圖1　IL-10 rs1800871基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果Fig.1　Enzyme digestion results of PCR products on rs1800871 of IL-10Note: 1.DNA marker；2.CC genotype；3.TT genotype；4.CT genotype.

表2IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系(n=80)

Tab.2Relationship of polymorphic loci rs1800871 and ulcerative colitis(n=80)

GenetypePatientgroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]CC43(53.75)45(56.25)CT32(40.00)31(38.75)TT5(6.25)4(5.00)

2.3IL-10 rs1800896基因多態(tài)性對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎易感性的分析IL-10 rs1800896基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果見圖3。病例組和對(duì)照組IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896的基因頻率均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型AA、GG和AG分布頻率分別為66.25%、30.00%和3.75%，而對(duì)照組受試者分別為40.00%、55.00%和5.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.213，P=0.004)。多因素Logistic回歸分析，調(diào)整年齡、性別、病程、疾病程度、初復(fù)診情況等變量后，與rs2294008基因型AA比較，基因型為GG的患者潰瘍性結(jié)腸炎危險(xiǎn)性顯著升高(P<0.01)，基因型為AG的患者潰瘍性結(jié)腸炎危險(xiǎn)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4潰瘍性結(jié)腸炎的治療及療效評(píng)價(jià)所有潰瘍性結(jié)腸炎患者口服美沙拉秦腸溶片1.0 g/次，3次/d，療程為8周。記錄所有患者治療前及治療8周時(shí)的Sutherland DAI評(píng)分[7]，DAI評(píng)分<2分為癥狀緩解。經(jīng)治療后緩解57例(71.25%)，其余23例(28.75%)均未緩解。與rs1800896基因型AA患者比較，與IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型GG的患者臨床緩解率顯著降低(P<0.01)，見表5。

圖2　IL-10 rs1800872基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果Fig.2　Enzyme digestion results of PCR products on rs1800872 of IL-10Note: 1.DNA marker；2.AA genotype；3.CC genotype；4.AC genotype.

表3IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800872基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系(n=80)

Tab.3Relationship of polymorphic loci rs1800872 and ulcerative colitis(n=80)

GenetypePatientgroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]AA6(7.5)8(10.00)AC41(51.25)40(50.00)CC33(41.25)32(40.00)

圖3　IL-10 rs1800896基因PCR擴(kuò)增產(chǎn)物酶切電泳結(jié)果Fig.3　Enzyme digestion results of PCR products on rs1800896 of IL-10Note: 1.DNA marker；2.AA genotype；3.GG genotype；4.AG genotype.

表4IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系(n=80)

Tab.4Relationship of polymorphic loci rs1800896 and ulcerative colitis(n=80)

GenetypePatientgroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]OR(95%CI)PAA24(30.00)44(55.00)1-GG53(66.25)32(40.00)4.373(2.546-7.639)<0.01AG3(3.75)4(5.00)1.748(0.895-3.418)0.275

表5IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因多態(tài)性對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床緩解率的影響[n(%)]

Tab.5Effect of polymorphic loci rs1800896 to clinal remission rate in ulcerative colitis[n(%)]

GenetypeClinicalremissionrate(n=57)Non-clinicalremissionrate(n=23)χ2PAA(n=24)23(95.83)1(4.17)10.9970.001GG(n=53)31(58.49)22(41.51)--AG(n=3)3(100.00)0(0.00)3.0510.008

3　討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種多因素致病的結(jié)直腸慢性非特異性炎癥性疾病，是消化系統(tǒng)常見病和多發(fā)病。潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家最高且較為穩(wěn)定[7]，近年來(lái)亞洲等低發(fā)地區(qū)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)[8]。我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率在近20 年間上升至11.6/10 萬(wàn)，并且以慢性反復(fù)發(fā)作型患者為主[9]。潰瘍性結(jié)腸炎病程長(zhǎng)、遷延不愈，在臨床治療中缺乏有效用藥指征，目前尚無(wú)有效的治愈方法，治療目標(biāo)主要是早期控制發(fā)作及長(zhǎng)期維持緩解[10]。目前治療潰瘍性結(jié)腸炎多以氨基水楊酸類藥物如美沙拉秦為主，病情嚴(yán)重采用腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑進(jìn)行治療。

機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡后細(xì)胞因子可激活各種炎癥細(xì)胞，從而最終導(dǎo)致腸組織的慢性炎癥性反應(yīng)。因此，細(xì)胞因子可能參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。IL-10是同型二聚體細(xì)胞因子，屬于長(zhǎng)鏈細(xì)胞因子家族，IL-10也是重要的抗炎因子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等分泌[11]。IL-10主要通過(guò)與其配體IL-10R 結(jié)合，阻止炎癥性細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等的分化和增殖[12]，參與抑制炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用和抗感染活性[13-16]。IL-10基因位于染色體1q31-1q32區(qū)域，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，總長(zhǎng)度為4 700 bp[17]。已有研究顯示，IL-10R 基因多態(tài)性與乙型肝炎病毒感染慢性化、幽門螺桿菌相關(guān)胃癌和首發(fā)精神分裂癥等疾病易感性有關(guān)[18-20]。

本研究結(jié)果顯示，病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型AA、GG和AG分布頻率和對(duì)照組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。多因素Logistic回歸分析，與rs2294008基因型AA比較，基因型為GG患者潰瘍性結(jié)腸炎危險(xiǎn)性顯著升高(P<0.01)，說(shuō)明IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs2294008基因型GG可增加潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)。分析IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs2294008基因型對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床預(yù)后，結(jié)果顯示IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型GG的患者臨床緩解率顯著降低(P<0.01)，說(shuō)明IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型GG可顯著降低潰瘍性結(jié)腸炎的臨床預(yù)后。病例組患者IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871(CC、CT和TT)和rs1800872的基因分型(AA、AC和CC)分布頻率和對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。關(guān)于IL-10基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎易感性的研究結(jié)果之間也存在差異。然而根據(jù)薈萃分析結(jié)果[21]顯示，IL-10多態(tài)位點(diǎn)-819 C/T(rs1800871)和-592 C/A(rs1800872)基因多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性有關(guān)，而-1082 A/G(rs2294008)與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性無(wú)關(guān)。但是該薈萃分析納入患者主要為白種人。由于人種不同， 也可能導(dǎo)致IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800871、rs1800872和rs1800896與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性結(jié)果不同，這可能是本研究結(jié)果與薈萃分析結(jié)果不一致的原因之一。

總之，本研究結(jié)果顯示，IL-10多態(tài)位點(diǎn)rs1800896基因類型GG可增加潰瘍性結(jié)腸炎的易感性，并且顯著降低患者的臨床預(yù)后。

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[收稿2015-11-26修回2016-04-01]

(編輯張曉舟)

IL-10 gene polymorphism with ulcerative colitis susceptibility and its influence on clinical outcomes

SHEN Feng,LI De-Zhong.

General Hospital of Panzhihua,Iron & Steel Ltd,Panzhihua 617023,China

Objective:To study the correllation of genetic polymorphisms of IL-10 polymorphic loci with ulcerative colitis susceptibility and its influence on clinical outcomes.Methods: A total of 80 patients with ulcerative colitis were selected as case group and the others by sex and age matched healthy subjects as control group according to the case-control study design.Peripheral venous blood samples were drawn and DNA was extracted from all subjects prior to treatment.PCR primers of -819T/C(rs1800871),-592A/C(rs1800872),-1082G/A(rs1800896) were designed for PCR amplification.The fragments produced from human genomic DNA were performed by restriction enzyme digestion of amplified PCR products,and further separated using agarose gel electrophoresis.Relative risk(OR) and 95% confidence interval(95% CI) were calculated by the Logistic regression,in order to evaluate the correlation of IL-10 gene polymorphism with susceptibility of ulcerative colitis and clinical outcomes.Results: (1)The distribution frequency of genotype AA,GG and AG of polymorphic loci rs1800896 in cases patients were significantly different from that in control group(P<0.01).(2)Compared to rs1800896 genotype AA,genotype GG were significantly associated with increased risk for ulcerative colitis(P<0.01)and the decreased clinical remission rate(P< 0.01).(3)The distribution frequency of genotype CC,CT and TT of polymorphic loci rs1800871 were not significantly different between groups(P>0.05).(4)The distribution frequency of genotype AA,AC and CC of polymorphic loci rs1800872 were not significantly different between groups(P>0.05).Conclusion: IL-10 polymorphic loci rs1800896 genotype GG would be associated with increased susceptibility to ulcerative colitis,and poor prognosis of patients.

Ulcerative colitis; Genetic polymorphism; Interleukin-10; Clinical outcomes;Correlation

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.028

沈鳳(1969年-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科的研究。

R574.62

A

1000-484X(2016)09-1369-05