冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽對急性心肌梗死患者冠狀動脈無復流和心肌灌注的影響

薛玲，吳偉利，賈小倩，薛海偉，段金生，潘軍，李學哲，傅向華

冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽對急性心肌梗死患者冠狀動脈無復流和心肌灌注的影響

薛玲，吳偉利，賈小倩，薛海偉，段金生，潘軍，李學哲，傅向華

目的：評價冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽對急性心肌梗死（AMI）患者冠狀動脈無復流和心肌灌注的影響。

方法：急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型AMI（STAMI）患者80例，隨機分為依替巴肽組40例和對照組40例。比較兩組患者的基線資料，PCI術后血管再通情況及用藥前后血小板聚集率變化。手術后即刻及24周時查超聲心動圖；術后1周查心肌灌注顯像。隨訪24周，觀察主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。

結(jié)果:與對照組比，依替巴肽組在PCI術后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流3級比例（72.5% vs 92.5%）及TIMI心肌灌注3級比例（70.0% vs 90.0%）均顯著升高（P均＜0.05）。依替巴肽組術后及停藥后2 h血小板聚集率均較術前有顯著性降低，且較對照組同時段降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）。依替巴肽組術后24周左心室舒張末直徑及左心室射血分數(shù)較術后1周有顯著性改善，且均優(yōu)于對照組（P均＜0.05）。依替巴肽組用藥期間發(fā)生小出血事件7例（17.5%），對照組發(fā)生小出血事件3例（7.5%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。兩組患者均無大出血事件發(fā)生，住院期間均無血小板減少事件發(fā)生。兩組24周隨訪MACE發(fā)生率（12.5% vs 22.5%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結(jié)論：在STAMI患者行急診PCI時，冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽可有效改善冠狀動脈血流，增加心肌灌注，明顯改善患者心功能。冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽不增加大出血風險，并且隨訪24周，不增加MACE發(fā)生率。

依替巴肽；心肌梗死；心肌灌注顯像

Abstract

Objective: To evaluate the impact of intracoronary administration of eptifibatide oncoronary no-reflow and myocardium perfusion in patients with ST-elevation myocardial infarction （STEMI） at percutaneous coronary intervention （PCI）.

Methods: A total of 80 STEMI patients with emergent PCI were randomly divided into 2 groups: Eptifibatide group， the patients received intracoronary administration of eptifibatide and Control group， the patients received the same volume of normal saline. n=40 in each group. The baseline condition， post-operative vascular recanalization， changes of platelet aggression at pre- and post-medication were compared between 2 groups. Echocardiography was examined at immediately and 24 weeks after operation；myocardial infusion imaging was examined at l week after operation. All patients were followed-up for 24 weeks to observe the incidence of major adverse cardiovascular events （MACE）.

Results: Compared with Control group， Eptifibatide group showed increased ratios of post-operative TIMI grade 3 （72.5% vs 92.5%） and myocardium perfusion （70.0% vs 90.0%）， both P＜0.05； decreased post-operative and 2h post-medicinal platelet aggression and they were both lower than Control group at the same period， all P＜0.05. Eptifibatide group had obviously improved LVEDD and LVEF at 24-week than 1-week after PCI and they were both superior to Control group， all P＜0.05. There were 7 （17.5%）patients in Eptifibatide group and 7 （7.5%） in Control group suffering from small bleeding events， P＞0.05； no severe bleeding eventand no in-hospital thrombocytopeniaoccurred. MACE occurrence rates during 24-week follow-up period were 12.5% vs 22.5%，P＞0.05.

Conclusion: Intracoronary administration of eptifibatide in STEMI patients at emergent PCI could effectively improve coronary blood flow，increase myocardium perfusion and enhance cardiac function without severe bleeding events.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 862.）

依替巴肽是近年來國內(nèi)新上市的一個合成的環(huán)肽類糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑［1］，與大家熟知的替羅非班相比，具有起效快、對血小板抑制充分及停藥后迅速解離等特點［2，3］。但由于在國內(nèi)上市時間較短，對其在國人急性心肌梗死（AMI）患者中療效及安全性相關研究甚少。本研究通過對AMI患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI） 時，冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽。觀察冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽對AMI患者冠狀動脈血流及心肌灌注的影響，及探討冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽的安全性。

1　資料與方法

選擇2014-01至2015-01在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的發(fā)病12 h內(nèi)的首次ST段抬高型AMI（STAMI）患者連續(xù)病例80例，男性54例，女性26例，平均年齡（57.6±9.4）歲，所有患者均接受急診PCI。該研究已經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會通過，所有患者已簽署知情同意書。

將80例入選患者隨機分為依替巴肽組40例和對照組40例。所有入選患者入院后均開始標準抗凝、抗血小板治療：包括阿司匹林腸溶片300 mg、硫酸氫氯吡格雷片300 mg頓服，之后阿司匹林腸溶片100 mg 每日1次、硫酸氫氯吡格雷 75 mg 每日1次，皮下注射達肝素鈉5000 IU每日2次及其他輔助治療藥物，如硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類、他汀類、β受體阻滯劑類、鈣離子拮抗劑等。

依替巴肽組患者在手術時導絲通過血管病變后，向冠狀動脈內(nèi)注入依替巴肽注射液（江蘇豪森醫(yī)藥公司生產(chǎn)，國藥準字H20120093）180μg/kg（3 min內(nèi)靜脈注射完畢），繼之以2μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入18～24 h。對照組手術時則靜脈注射生理鹽水。比較兩組患者的基線資料及PCI術后的血管再通情況，包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級，校正TIMI血流幀數(shù)計數(shù)，TIMI心肌灌注分級，出血事件（按照TIMI出血分級標準法定義出血等級，并觀察出血事件發(fā)生率。）

兩組患者分別于AMI后1周、24周復查超聲心動圖，測定左心室舒張末直徑，左心室收縮末直徑，左心室射血分數(shù)。AMI后1周時使用雙探頭單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT）計算機系統(tǒng)（Sopha，F(xiàn)rance）行靜息狀態(tài)下99m锝-心肌灌注顯像（99mTC-MIBI ），以極坐標靶心圖牛眼法（Bull eye’s）測定充盈缺損，缺血范圍積分=總的缺血范圍/左心室總面積 ×100%，缺血程度積分=缺損區(qū)平均像素值×缺損區(qū)像素數(shù)。并于第2天行硝酸甘油介入99mTC-MIBI SPECT。檢測術前、術中、術后二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率以及記錄住院期間及術后24周的不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死后心絞痛、心肌再梗死、心力衰竭、腦血管意外、重要臟器大出血、穿刺部位血腫、死亡等）的差異。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較（表1）

兩組患者的年齡、性別、體重、吸煙史、高脂血癥、家族史、高血壓、糖尿病、GRACE評分、CRUSADE評分、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、病變血管支數(shù)、造影TIMI血流3級比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。依替巴肽組在PCI后TIMI血流3級比例、校正TIMI血流幀數(shù)計數(shù)、TIMI心肌灌注3級、緩血流或無復流比例顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

2.2兩組患者PCI術前、術后、停藥后2 h血小板聚集率的比較 （表2）

對照組血小板聚集率術前、術后及停藥后無明顯變化；依替巴肽組術后及停藥后2 h血小板聚集率均較術前有顯著性降低，且較對照組同時段降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）。

表1 兩組患者基線資料對比

表1 兩組患者基線資料對比

注： PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗。與對照組比*P＜0.05

項目　　對照組 （n=40）　依替巴肽組 （n=40）年齡 （歲）　58.7±9.3　56.4±9.4女性［例 （%）］　14 （35.0）　12 （30.0）吸煙史［例 （%）］　11 （27.5）　12 （30.0）高脂血癥［例 （%）］　12 （30.0）　11 （27.5）家族史［例 （%）］　6 （15.0）　8 （20.0）高血壓［例 （%）］　16 （40.0）　15 （37.5）糖尿?。劾?（%）］　12 （30.0）　13 （32.5）GRACE評分 （分）　161.2±21.8　162.1±20.8 CRUSADE評分 （分）　37.3±9.1　40.6±10.0紅細胞計數(shù) （×1012/L）　4.2±0.5　4.3±0.5血紅蛋白 （g/dl）　129.8±15.2　131.1±18.4血小板計數(shù) （×109/L）　210.5±58.9　205.3±60.3病變血管［例 （%）］左前降支　19 （47.5）　20 （50.0）左回旋支　8 （19.0）　8 （20.0）右冠狀動脈　13 （32.5）　12 （30.0）造影TIMI 血流3級［例 （%）］　7 （17.5）　6 （15.0）PCI后TIMI血流3級［例 （%）］　29 （72.5）　37 （92.5）*校正TIMI血流幀數(shù)計數(shù)　27.3±4.0　23.0±3.7*TIMI心肌灌注3級［例 （%）］　28 （70.0）　36 （90.0）*緩血流或無復流［例 （%）］　12 （30.0）　4 （10.0）*

表2　兩較組患者PCI術前、術后、停藥后2 h血小板聚集率的

表2　兩較組患者PCI術前、術后、停藥后2 h血小板聚集率的

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。與對照組比*P＜0.05；與同組PCI術前比△P＜0.05

項目　　血小板聚集率（%）對照組（n=40）　　依替巴肽組（n=40）PCI術前　45.6±5.6　45.3±4.7 PCI術后　47.9±7.4　4.1±1.7*△停藥后2 h　46.5±6.3　16.6±6.4*△

2.3兩組患者PCI術后1周靜息時與硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分比較（表3）

PCI術后1周時，對照組硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分均較靜息時無明顯變化；依替巴肽組硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分均較靜息時有明顯降低，且均低于對照組（P均＜0.05）。

表3　兩組患者PCI術后1周靜息時與硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分比較

表3　兩組患者PCI術后1周靜息時與硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分比較

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。與對照組硝酸甘油介入后比*P＜0.05；與同組靜息時比△P＜0.05

項目　對照組 （n=40）　依替巴肽組（n=40）靜息時　硝酸甘油介入后　靜息時　硝酸甘油介入后缺血范圍積分　0.51±0.05　0.47±0.12　0.46±0.08　0.31±0.07*△缺血程度積分　153± 22　144 ± 23　146 ± 20　119±26*△

2.4兩組患者PCI術后1周與24周心功能指標的變化（表4）

對照組術后24周各心功能指標較1周時無明顯改變；依替巴肽組術后24周左心室舒張末直徑及左心室射血分數(shù)較術后1周有顯著性改善，且均優(yōu)于對照組（P均＜0.05）。

表4　兩組患者PCI術后1周與24周心功能指標的變化

表4　兩組患者PCI術后1周與24周心功能指標的變化

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。與對照組術后24周比*P＜0.05；與本組術后1周比△P＜0.05

超聲參數(shù)　　對照組 （n=40）　　依替巴肽組 （n=40）術后1周　術后24周　術后1周　　術后24周左心室舒張末直徑 （mm）　53.3±5.752.7±6.7　52.3±6.3 47.3±5.7*△左心室射血分數(shù) （%）　45.6±6.647.2±7.7　45.3±7.7 53.4±6.7*△左心室收縮末直徑 （mm） 29.12±5.728.7±6.7　28.6±4.5 26.2±5.1

2.5兩組患者術后1周內(nèi)出血及血小板減少事件的比較

依替巴肽組用藥期間出現(xiàn)小出血事件7例（17.5%，牙齦出血6例，肉眼可見血尿1例）；對照組發(fā)生小出血事件3例（7.5%，鼻黏膜出血1例，牙齦出血2例），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者均無大出血事件發(fā)生，住院期間均無血小板減少事件發(fā)生。

2.6兩組患者術后1周內(nèi)與24周MACE發(fā)生率比較

術后1周內(nèi)，依替巴肽組出現(xiàn)1例嚴重心力衰竭，對照組發(fā)生1例惡性心律失常。術后24周，依替巴肽組與對照組心原性再住院患者分別為1例、3例，發(fā)生心力衰竭的人數(shù)分別為4例、6例。兩組24周隨訪MACE發(fā)生率（12.5% vs 22.5%）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3　討論

直接PCI對AMI患者可使梗塞相關血管完全、持久開通，使心肌得到充分的再灌注，從而保護心功能。但也有部分PCI患者出現(xiàn)無復流或緩血流現(xiàn)象，使心肌不能得到有效的再灌注。強化抗血小板治療有助于減少血栓栓塞和無復流、緩再流現(xiàn)象等發(fā)生［4，5］。而依替巴肽作為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，國內(nèi)唯一上市的環(huán)肽類抗血小板藥物，迄今臨床應用經(jīng)驗并不多。

本研究中，兩組患者都充分開通梗塞相關血管。依替巴肽組PCI術后TIMI血流 3級比例及心肌灌注3級比例明顯高于對照組，說明依替巴肽對微循環(huán)灌注的影響更為明顯。同時在AMI后1周時依替巴肽組在硝酸甘油介入后缺血范圍積分、缺血程度積分均較對照組降低，說明依替巴肽組較對照組心肌不可逆損傷減少，存活心肌面積增加。已有一些研究提示應用依替巴肽可充分恢復梗死心肌區(qū)域的血流灌注，減小梗死后晚期的心室容積，從而明顯改善患者的預后。依替巴肽可降低PCI術中無復流的發(fā)生率，且可在一定程度上較單純PCI更為及時有效地挽救存活心肌。而且術后超聲心動圖檢查心功能的改善依替巴肽組較對照組顯著升高，已有研究證明心肌微循環(huán)灌注的改善可以更好的改善心功能，改善預后。

本研究中依替巴肽組血小板聚集率較前均有顯著下降，說明依替巴肽可更迅速的抑制血小板聚集，減少血栓形成［6，7］。出血是使用依替巴肽治療的最常見并發(fā)癥，但大多數(shù)出血為輕中度出血，最主要出血部位為PCI 時的血管穿刺部位、牙齦黏膜出血等，大出血及顱內(nèi)出血少見［8，9］。其他少見不良反應為血小板減少、過敏反應等。而在本研究中依替巴肽組小出血事件7例，無腦出血等大出血事件發(fā)生，對照組小出血事件3例，未見其他出血情況。依替巴肽組小出血和輕微出血事件較對照組有增多趨勢，但無統(tǒng)計學意義。而兩組均未出現(xiàn)大出血及血小板減少癥。

EPSRIT試驗［10］在隨訪1年時高?；颊呓M死亡/心肌梗死復合終點事件發(fā)生率在依替巴肽較安慰劑組明顯減少，而在低危組無明顯差別。本研究中，住院期間依替巴肽組出現(xiàn)1例嚴重心力衰竭，對照組發(fā)生1例惡性心律失常（應用藥物后治療后未再出現(xiàn)）。隨訪24周，依替巴肽組與對照組心原性再住院患者分別為1例、3例，發(fā)生心力衰竭的人數(shù)分別為4例、6例，二者MACE發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義，但依替巴肽組有降低的趨勢。兩組患者均未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成、靶病變血管重建及各種原因的死亡等事件。

本研究的局限性：樣本量??；隨訪時間短；沒有進行更為細化的亞組比較。這有待于今后進一步的深入研究。

總之，在STAMI患者急診PCI中，冠狀動脈內(nèi)應用依替巴肽聯(lián)合PCI可有效改善冠狀動脈血流，提高心肌灌注水平，明顯改善患者心功能。應用依替巴肽可以降低圍手術期血小板聚集率，但不增加MACE事件和大出血風險。是安全可行的。

［1］ ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide inplanned coronary stent implantation （ESPRIT）: a randomized， placebocontrolled trial: Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptorwith integrilin Therapy. Lancet， 2000， 356: 2037-2044.

［2］ 楊新春， 徐立， 王樂豐， 等. 國產(chǎn)替羅非班對急性心肌梗死患者急診介入治療術后冠狀動脈血流和心肌灌注影響的研究， 中國循環(huán)雜志， 2006， 21: 4-7.

［3］ Kerelakes DJ， Broderick TM， Roth EM， et a1.Time course，magnitude， and consistency of platelet inhibition by abciximab，tirofiban， or eptifibatide in patients with unstable angina pectoris undergoing percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol， 1999，84: 391-395.

［4］ Kang S， Yang Y. Coronary microvascular reperfusioninjury and noreflow in acute myocardial infarction， Clin Invest Med， 2007， 30: E133-145.

［5］ 陳韻岱， 王長華. 急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后無復流的防治進展. 中國循環(huán)雜志， 2010， 25: 165-166.

［6］ Ong P， Athanasiadis A， Borgulya G， et al. 3-Year follow-up of patients with coronary artery spasm as cause ofacute coronary syndrome: the CASPAR （coronary artery spasm inpatients with acute coronary syndrome） study follow-up. J Am Coll Cardiol， 2011， 57: 147-152.

［7］ Lanza GA， Careri G， Crea F. Mechanisms of coronary artery spasm. Circulation， 2011， 124: 1774-1782.

［8］ Curran MP， Keating GM. Eptifibatide: a review of its use in patients with acute coronaty syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Durgs， 2005， 65: 2009-2035.

［9］ The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med， 1998， 339: 436-443.

［10］ Puma JA， Banko LT， Pieper KS， et al. Clinical characteristics predict benefits from eptifibatide therapy during coronary stenting: insights from the Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor With Integrilin Therapy （ESPRIT） trial. J Am Coll Cardiol， 2006， 21， 47: 715-718.

Impact of Intracoronary Administration of Eptifibatide on Coronary No-reflow and Myocardium Perfusion in Patients With Acute Myocardial Infarction

XUE Ling， WU Wei-li， JIA Xiao-qian， XUE Hai-wei， DUAN Jin-sheng， PAN Jun， LI Xue-zhe， FU Xiang-hua.
Department of Cardiology， the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang （050000）， Hebei， China
Corresponding Author: WU Wei-li， Email: wuw66@163.com

Eptifibatide； Myocardial infarction； Myocardium perfusion imaging

2016-01-07）

（編輯: 王寶茹）

050000 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心內(nèi)科

薛玲 副主任醫(yī)師 博士 碩士研究生導師 主要從事冠狀動脈介入、起搏器植入及心臟危重癥的搶救及治療工作Email：xueling112001@163.com 通訊作者:吳偉利 Email：wuw66@163.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0862-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.008