柴雨柱, 王足兵, 李志華, 吳 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京 210038)

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·制藥技術(shù)·

鹽酸多奈哌齊開環(huán)雜質(zhì)的合成

柴雨柱*, 王足兵, 李志華, 吳 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京 210038)

以鹽酸多奈哌齊為起始原料，與草酸二乙酯和雙氧水經(jīng)一鍋煮法合成了多奈哌齊的開環(huán)雜質(zhì)，純度98.8%，總收率31.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

鹽酸多奈哌齊; 草酸二乙酯; 雙氧水； 開環(huán)雜質(zhì); 合成

鹽酸多奈哌齊(Ⅰ, Chart 1)，化學名為1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基茚滿酮-2-基)甲基]哌啶，是由日本衛(wèi)材制藥株式會社研發(fā)的治療阿爾茨海默氏癡呆的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑[1-3]。該產(chǎn)品于1996年11月獲得美國FDA批準用于臨床，商品名為“Aricept”，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領軍品種。

在進行鹽酸多奈哌齊緩釋片的相關質(zhì)量研究時發(fā)現(xiàn)在片劑成品的穩(wěn)定性試驗中產(chǎn)生一個開環(huán)降解雜質(zhì)，化學名為2-(3-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(1, Chart 1)。該雜質(zhì)在制劑成品中隨儲存期的延長含量明顯增加，成為制劑成品中含量較大的雜質(zhì)，對最終成品的安全性及有效性有著至關重要的影響。為提高Ⅰ緩釋片的用藥安全性并控制其質(zhì)量，需對該開環(huán)雜質(zhì)進行深入研究。有關該雜質(zhì)制備的文獻報道較少，日本專利JP 09 268 176[4]報道以多奈哌齊為原料經(jīng)還原、脫水、脫芐基、酰化、氧化、環(huán)合、水解等反應制得1(Scheme 1)。該合成方法反應路線較長，且用到了劇毒試劑四氧化鋨，反應條件較為苛刻。Mulla等[5]報道以多奈哌齊為原料，在40%雙氧水作用下經(jīng)微波促進法制得1。該方法轉(zhuǎn)化率不高且產(chǎn)品純度約95%。

Chart 1

Scheme 1

本文結(jié)合文獻[6-7]方法，以Ⅰ為起始物料，經(jīng)草酸二乙酯和雙氧水等一鍋煮法合成了1(Scheme 2)，總收率31.2%，純度98.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。目前，該制備方法已由本課題組申請中國專利CN 105 001 148 A。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀；DAC-HB50型制備液相色譜儀[C18柱：5 cm×25 cm，洗脫劑：乙腈/水(0.01 mol·L-1KH2PO4， pH 3.5)=7/13，檢測波長：271 nm]。

所用化劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

將 Ⅰ 5.2 g(12.5 mmol)溶于0～5 ℃的1 mol·L-1NaOH水溶液(30 mL)中，攪拌游離30 min，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得油狀物。

將上述油狀物溶于甲苯(40 mL)中，冷卻至0～5 ℃，攪拌下分3批緩慢加入甲醇鈉3.74 g(控制內(nèi)溫為0～5 ℃)，加畢，升至室溫(20～30 ℃)，反應0.5 h；緩慢滴加草酸二乙酯3.8 mL(控制內(nèi)溫20～30 ℃)，滴畢，于室溫反應4～5 h[TLC監(jiān)測(展開劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1，V/V)。減壓蒸除溶劑，殘余物溶于50 mL甲醇中，加入NaOH 5.6 g，緩慢滴加30%H2O216 mL(控制溫度≤50 ℃)，滴畢，于室溫反應24 h。減壓蒸除甲醇，殘余物溶于50 mL水中，用2 mol·L-1鹽酸調(diào)至中性，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)制備液相色譜純化得1 1.81 g，產(chǎn)率31.2%，純度98.8%(HPLC)；1H NMRδ： 7.50(s, 1H, ArH), 7.39(s, 2H, ArH), 7.25(s, 3H, ArH), 6.54(s, 1H, ArH), 4.17(s, 2H, NCH2Ar), 3.94(s, 2H, COCH2Ar), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.42(s, 2H, COCH2), 2.58～2.61(m, 2H, NCH2), 2.49(s, 2H, NCH2), 2.04～1.81(m, 5H, CH2CHCH2)； MS(ESI)m/z: 412.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

本文采用一鍋法合成了多奈哌齊開環(huán)雜質(zhì)，經(jīng)過分析，其可能的生成途徑如Scheme 3所示：(1)多奈哌齊在甲醇鈉作用下發(fā)生烯醇互變并與草酸二乙酯縮合形成烯醇酯過渡態(tài);(2)烯醇酯過渡態(tài)在雙氧水和氫氧化鈉作用下氧化斷裂雙鍵并酯水解得到目標產(chǎn)物的鈉鹽;(3)鈉鹽再經(jīng)稀鹽酸水解制得目標產(chǎn)物1。

Scheme 3

該合成方法避免了文獻[4]方法中使用的劇毒氧化劑四氧化鋨，同時縮短了合成路線，產(chǎn)品純度達到98.8%，降低了生產(chǎn)成本，可以為鹽酸多奈哌齊緩釋片的質(zhì)量控制和研究提供標準對照品，保障臨床用藥安全可靠性。

[1] Sugimoto Hachiro, Tsuchiya Yutaka， Higurashi，etal. Cyclic amine compound,its use and pharmaceutical compositions comprising it:EP 0 296 560 A3[P].1988.

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Synthesis of Donepezil Hydrochloride Ring-opening Impurity

CHAI Yu-zhu*, WANG Zu-bing, LI Zhi-hua,WU Jing, XU Dan, ZHU Chun-xia

(Nanjing Chia Tai Tianqing Co., Ltd., Nangjing 210038, China)

The Donepezil hydrochloride ring-opening impurity with the yield of 31.2% and purity of 98.8% was synthesized by a one-pot reaction of Donepezil hydrochloride with diethyl oxalate and hydrogen peroxide. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

Donepezil hychloride； diethyl oxalate; hydrogen peroxide; ring-opening impurity； synthesis

2016-06-27

柴雨柱(1976-)，男，漢族，江蘇寶應人，碩士，副研究員，主要從事新藥的設計與合成研究。 Tel. 025-85109999-8052， E-mail： chaiyuzhu@163.com

R914.5; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16165