疏風(fēng)止嗽方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究

盧世秀，李步滿，尹李虎，向平超，張二明，王雪京，屈毓敏，鄭玉琴，劉培紅，龐磊

1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院，北京 100050；4.北京市石景山醫(yī)院，北京 100043

疏風(fēng)止嗽方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究

盧世秀1，李步滿1，尹李虎1，向平超1，張二明1，王雪京2，屈毓敏3，鄭玉琴4，劉培紅1，龐磊1

1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院，北京 100050；4.北京市石景山醫(yī)院，北京 100043

目的評價疏風(fēng)止嗽方治療咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床療效。方法將120例CVA患者隨機分為中藥組、西藥組、中西組各40例。中藥組口服疏風(fēng)止嗽方，西藥組吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭），中西組予疏風(fēng)止嗽方＋舒利迭，療程均為28 d。觀察3組治療前后中醫(yī)證候積分、咳嗽自測量表評分、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計數(shù)、IgE計數(shù)、肺功能指標(biāo)。結(jié)果中藥組、西藥組、中西組愈顯率分別為45.00%、20.00%、85.00%，總有效率分別為97.50%、77.50%、95.00%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組治療后中醫(yī)證候積分均明顯改善，中藥組和中西組優(yōu)于西藥組（P＜0.05）。3組治療后咳嗽自測量表評分均明顯改善（P＜0.01），中西組改善更顯著（P＜0.05）。治療后，3組IgE計數(shù)均顯著下降（P＜0.05），中西組EOS計數(shù)下降（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05)。3組治療后比較肺功能指標(biāo)均明顯改善（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論疏風(fēng)止嗽方治療CVA具有良好的臨床療效，其作用機制可能是抗變態(tài)反應(yīng)炎癥、降低氣道反應(yīng)性。

疏風(fēng)止嗽方；咳嗽變異性哮喘；臨床研究

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以長期反復(fù)發(fā)作性干咳為主要或唯一的臨床表現(xiàn)。CVA為我國慢性咳嗽患者的首要病因，占25%～33.3%[1]。有文獻報道對CVA慢性干咳伴氣道高反應(yīng)性患者隨訪2年，約40%發(fā)展為典型哮喘[2]。筆者長期致力于CVA臨床研究工作，采用自擬疏風(fēng)止嗽方治療CVA，取得較為滿意的療效，并于2012年1月－2015年11月年采用隨機對照臨床試驗對該方進行研究，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料

選擇2012年1月－2015年11月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院、北京市石景山醫(yī)院門診患者120例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為中藥組、西藥組和中西組各40例。中藥組男10例，女30例；年齡34.5～55.5歲，平均（46.23±12.59）歲；病程8～40周，平均（19.95±8.61）周。西藥組男15例，女25例；年齡30.5～57.5歲，平均（44.00± 13.79）歲；病程8～35周，平均（18.15±7.54）周。中西組男12例，女28例；年齡31.0～57.5歲，平均（45.33±13.55）歲；病程8～40周，平均（16.48± 8.76）周。3組患者性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會及哮喘學(xué)組《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[3]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①慢性咳嗽（咳嗽時間＞8周），常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性或最大呼氣流量晝夜變異率＞20%；③支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)確定風(fēng)邪犯肺、肺失宣肅為本方案CVA發(fā)作期適用證型。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]，臨床表現(xiàn)如下：咳嗽，咽癢，嗆咳陣作或氣急，夜臥咳劇，干咳無痰或少痰，遇冷空氣或刺激性氣味等因素誘發(fā)或加重，反復(fù)發(fā)作，舌苔薄白，脈浮或弦或緩。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②支氣管激發(fā)試驗陽性；③年齡16～70歲；④簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠期和哺乳期婦女；②有肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴張等其他呼吸道疾病者；③對本方中藥物有過敏者；④合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤精神病患者。

2　方法

2.1治療方法

2.1.1中藥組予疏風(fēng)止嗽方（炙麻黃6 g，牛蒡子12 g，荊芥10 g，蟬蛻9 g，僵蠶12 g，地龍10 g，五味子10 g，烏梅15 g，清半夏10 g，炒萊菔子15 g，黃芩15 g，甘草6 g。北京大學(xué)首鋼醫(yī)院中藥房調(diào)劑并煎煮，每劑2袋，每袋200 mL，密封包裝），早餐后和晚睡前各1袋，溫服，共4周。

2.1.2西藥組予沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，英國葛蘭素史克公司，每吸含沙美特羅50 μg和替卡松250 μg），每日吸入2次，每次1吸，共4周。2.1.3中西組予口服疏風(fēng)止嗽方和舒利迭吸入，用法分別同中藥組和西藥組，共4周。

2.2觀察指標(biāo)

2.2.1中醫(yī)證候積分根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，分別于治療前后由醫(yī)師根據(jù)患者情況進行證候評分。主癥包含咳嗽次數(shù)、咳嗽程度、咳嗽性質(zhì)，從輕到重分為4個等級，分別計0、3、6、9分；次癥包含咽癢、氣急、咯痰情況，從輕到重分為4個等級，分別計0、1、2、3分；舌苔、脈象不計分。中醫(yī)證候積分為各癥狀計分之和，分?jǐn)?shù)越大表明癥狀越嚴(yán)重。

2.2.2咳嗽自測量表評分治療前后采用視覺模擬評分（VAS）法對咳嗽程度進行評分[3]。做一帶有游標(biāo)的刻度為0、1、2……10 cm的測量尺，0刻度表示無癥狀，10刻度表示咳嗽最嚴(yán)重的程度，由患者根據(jù)自身癥狀程度將游標(biāo)置于相應(yīng)的位置，檢測者讀出游標(biāo)所在位置的數(shù)據(jù)并記錄。

2.2.3外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、IgE計數(shù)治療前后采用日本產(chǎn)希森美康XS800i五分類血細(xì)胞分析儀檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）。IgE檢測采用免疫比濁法，檢測儀器為BECKMAN COULTER 680生化分析儀。

2.2.4肺功能治療前后采用德國GANSHORN肺功能儀檢測肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、一秒率（FEV1/FVC）、呼氣峰值流速（PEF）和最大呼氣中期流速（MEF）。

2.2.5支氣管激發(fā)試驗采用德國GANSHORN公司氣道反應(yīng)性測定裝置ProvoJet，由計算機控制精確給藥，以乙酰甲膽堿作為激發(fā)劑，進行支氣管激發(fā)試驗。采用中華醫(yī)學(xué)會推薦的方法配制成2種濃度（4、32 mg/mL），按六部劑量累積方法進行[6]。2.2.6安全性指標(biāo)治療期間監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)＋隱血，肝、腎功能，心電圖，并記錄不良事件。

2.3療效標(biāo)準(zhǔn)

采用尼莫地平法計算證候積分減少的百分率（n）。n（%）＝（治療前證候積分－治療后證候積分）÷治療前證候積分×100%。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中哮病的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]評定臨床療效。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，n≥95%；顯效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70%≤n＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤n＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，n＜30%。

2.4統(tǒng)計學(xué)方法

3　結(jié)果

3.13組臨床療效比較

愈顯率中藥組為45.00%，中西組為85.00%，西藥組為20.00%。中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），中西組與中藥組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；總有效率中藥組為97.50%，中西組為95.00%，西藥組為77.50%，中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1，提示中藥組、中西組療效優(yōu)于西藥組。

表1　3組CVA患者臨床療效比較（例）

3.23組治療前后中醫(yī)證候積分比較

3組治療后中醫(yī)證候積分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療后，中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但中藥組與中西組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。提示疏風(fēng)止嗽方對患者咳嗽癥狀的改善作用明顯優(yōu)于舒利迭。

3.33組治療前后咳嗽自測量表評分比較

3組治療后咳嗽自測量表評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療后，中藥組、中西組與西藥組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組差值比較，中西組改善更顯著（P＜0.05）。結(jié)果見表3，提示疏風(fēng)止嗽方對患者咳嗽癥狀的改善作用明顯優(yōu)于舒利迭，且中西藥結(jié)合改善作用更好。

表2　3組CVA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2　3組CVA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與西藥組治療后比較，##P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后中藥組 40 25.73±7.60　8.64±3.59**##西藥組 40 23.38±5.36 10.90±4.42**中西組 40 27.98±7.46　5.51±4.40**##

表3　3組CVA患者治療前后咳嗽自評量表評分比較（±s，分）

表3　3組CVA患者治療前后咳嗽自評量表評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與西藥組治療后比較，#P＜0.05；與中西組差值比較，☆P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值中藥組 40 5.30±1.70 2.18±1.17**#4.85±1.35☆西藥組 40 5.36±1.42 3.10±1.59**3.36±1.53☆中西組 40 5.59±1.63 1.28±1.26**#6.31±1.67

3.43組治療前后嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、IgE計數(shù)比較

EOS計數(shù)結(jié)果顯示，中西組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其他2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示疏風(fēng)止嗽方結(jié)合舒利迭能夠明顯降低患者EOS水平；IgE計數(shù)結(jié)果顯示，3組治療后與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示3組均能明顯降低患者IgE水平，且療效相當(dāng)。結(jié)果見表4。

表4　3組CVA患者治療前后EOS、IgE計數(shù)比較（±s）

表4　3組CVA患者治療前后EOS、IgE計數(shù)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

EOS/（×109/L）　IgE/（IU/mL）組別例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后中藥組400.22±0.330.19±0.22 114.28±137.90 86.78± 97.41*西藥組400.18±0.220.32±0.99　87.35±111.72 79.01±114.15*中西組400.26±0.300.14±0.12*106.95±104.03 61.90± 88.00*

3.53組治療前后肺功能比較

3組治療后FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值百分比、MEF與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。提示3組均能明顯改善患者肺功能，且改善程度相當(dāng)。

3.63組治療后支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰情況比較

治療后支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。提示3組在支氣管激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)方面作用相當(dāng)。

3.7安全性評價

3組患者血、尿、大便常規(guī)檢查均未見異常，觀察過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表5　CVA患者治療前后肺功能指標(biāo)3組比較（±s）

表5　CVA患者治療前后肺功能指標(biāo)3組比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 中藥組（40例） 西藥組（40例） 中西組（40例）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后VC/L　3.38±0.91 3.35±0.90　3.64±1.08 3.64±1.13 3.64±0.89 3.50±0.85 FVC/L　3.37±0.89 3.34±0.90　3.59±1.08 3.62±1.13 3.62±0.90 3.49±0.85 FEV1/FVC/% 78.53±5.89 81.00±5.22*78.73±6.26 80.69±6.48*74.94±13.67 80.57±6.09*FEV1占預(yù)計值/%　94.98±16.42　96.55±15.68*89.32±12.97　92.72±12.20*96.22±13.83 100.59±13.48*PEF/（L/s）　7.08±1.82 7.23±1.91　9.25±11.60 7.63±2.35 7.31±2.06 7.42±2.26 MEF/（L/s）　2.86±0.94　3.06±0.77*　3.03±1.14　3.23±1.34*2.92±0.94　3.12±0.80*

表6　3組CVA患者治療后支氣管激發(fā)試驗結(jié)果比較[例（%）]

4　討論

CVA臨床表現(xiàn)以慢性干咳為主，反復(fù)發(fā)作，重者呈痙攣性咳嗽。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CVA是典型哮喘的前期，也有學(xué)者將其稱為隱匿性哮喘[7]。其發(fā)病機制與典型哮喘相似，由遺傳、免疫和環(huán)境等共同作用引起氣道高反應(yīng)、氣道慢性炎癥、變應(yīng)原致敏和氣道重塑[8-12]等。其中EOS是引起支氣管高反應(yīng)、氣道炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞。血清總IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)也參與CVA的發(fā)生。因此，血清EOS、IgE計數(shù)可作為監(jiān)測病情的指標(biāo)，指導(dǎo)治療和評價療效[13]。舒利迭是目前臨床常用的治療支氣管哮喘的西藥，由于有一定的不良反應(yīng)，不少患者對其有抵觸心理。

根據(jù)CVA咽癢、干咳、少痰等癥狀及頑固難治、反復(fù)發(fā)作的特點，國醫(yī)大師晁恩祥教授將其歸為“風(fēng)咳”，認(rèn)為其符合風(fēng)證“善行而數(shù)變”“風(fēng)性攣急”的特點[14]。筆者通過長期臨床觀察與診療實踐，認(rèn)為本病為風(fēng)邪犯肺，肺失宣肅，氣道攣急。風(fēng)為百病之長，咽喉為肺之門戶、氣機出入的通道，易受風(fēng)邪侵襲。風(fēng)邪上受，首先犯肺，肺氣失宣，津液不能上承，表現(xiàn)出咽癢、干咳之象。故治以疏風(fēng)宣肺，緩急止咳。方中麻黃宣肺止咳，牛蒡子、荊芥疏風(fēng)利咽，蟬蛻、僵蠶、地龍疏風(fēng)緩解攣急，五味子、烏梅斂肺止咳，佐以炒萊菔子、黃芩、清半夏降氣清肺祛痰以通氣道，甘草調(diào)和諸藥。本方升降共用，斂散同施，使肺氣得利，外邪得解，則咳嗽自愈。

本研究結(jié)果表明，疏風(fēng)止嗽方不僅可以改善患者的肺功能，降低外周血EOS計數(shù)、總IgE計數(shù)，而且在改善患者咳嗽癥狀、提高生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢，其機制可能是抗變態(tài)反應(yīng)炎癥、降低氣道反應(yīng)性的綜合作用，與舒利迭合用效果更佳。

[1] 苗青,魏鵬草.咳嗽變異性哮喘的研究進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2011, 26(13)：675-677.

[2] 席寅,賴克方,陳如沖,等.咳嗽變異性哮喘的臨床特征及其與典型哮喘的關(guān)系[J].中華哮喘雜志(電子版),2011,21(3)：138-139.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(6)：407-413．

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2002：61.

[5] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社,1994：1-2.

[6] 鄭勁平.肺功能學(xué)：基礎(chǔ)與臨床[M].廣州：廣東科技出版社,2007：101-102.

[7] OHTA K, YAMAGUCHI M, AKIYAMA K, et al. Japanese guideline for adult asthma[J]. Allergol Int,2011,60(2)：115-145.

[8] NIIMI A, MATSUMOTO H, MISHIMA M. Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough[J]. Pulm Pharmaeol Ther,2009,22(2)：114-120.

[9] MATSUOKA H, NIIMI A, MATSUMOTO H, et al. Inflammatory subtypes in cough-variant asthma：association with maintenance doses of inhaled corticosteroids[J]. Chest,2010,138(6)：1418-1425.

[10] MATSUMOTO H, NIIMI A, TABUENA R P, et al. Airway wall thickening in patients with cough variant asthma and nonasthmatic chronic cough[J]. Chest,2007,131(4)：1042-1049.

[11] NIIMI A, MATSUMOTO H, MINAKUCHI M, et al. Airway remodelling in cough-variant asthma[J]. Lancet,2000,356(9229)：564-565.

[12] FUJIMURA M, OGAWA H, NISHIZAWA Y, et al. Comparison of atopic cough with cough variant asthma：is atopic cough a precursor of asthma[J]. Thorax,2003,58(1)：14-18.

[13] MATSUMOTO H, NIIMI A, TAKEMURA M, et al. Prognosis of cough variant asthma：a retrospective analysis[J]. J Asthma,2006,43(2)：131-133.

[14] 晁恩祥.“風(fēng)咳”證治探要[J].江蘇中醫(yī)藥,2008,40(7)：8-9.

Clinical Study on Cough Variant Asthma Treated with Shufeng Zhisou Formula

LU Shi-xiu1,LI Bu-man1, YIN Li-hu1, XIANG Ping-chao1, ZHANG Er-ming1, WANG Xue-jing2, QU Yu-min3, ZHENG Yu-qin4, LIU Pei-hong1, PANG Lei1
(1. Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China; 2. China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; 3. Xuanwu TCM Hospital, Beijing 100050, China; 4. Shijingshan Hospital, Beijing 100043, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of Shufeng Zhisou Formula in treating cough variant asthma (CVA). Methods Totally 120 CVA patients were randomly divided into TCM group, WM group and integrated TCM and WM group, with 40 cases in each group. TCM group was treated with Shufeng Zhisou Formula; WM group was treated with Seretide; integrated TCM and WM group was treated with Shufeng Zhisou Formula and Seretide. One course of treatment was twenty-eight days for each guoup. TCM syndrome scores, self testing cough scores, EOS numbers, IgE concentration and lung function before and after treatment in the three groups were compared. Results The markedly effective rate was 45.00% in the TCM group, 20.00% in the WM group and 85.00% in the integrated TCM and WM group. The total effective rate of TCM group was 97.50% in the TCM group, 77.50% in the WM group and 95.00% in the integrated TCM and WM group, with statistical significance (P＜0.05). After treatment, the total TCM syndrome scores in the three groups were significantly improved (P＜0.01), and those of TCM group and integrated TCM and WM group were superior to those of WM group (P＜0.05). EOS numbers of integrated TCM and WM group and IgE concentration of the three groups significantly decreased (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The lung function of the three groups significantly improved (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The difference on bronchial provocation test negative rate among the three groups was with no statistical significance (P＞0.05). Conclusion Shufeng Zhisou Formula has good clinical efficacy in treating CVA. The action mechanism may be related to anti-allergic inflammation and reducing airway responsiveness.

Shufeng Zhisou Formula; cough variant asthma; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.008

R259.622.5

A

1005-5304(2016)12-0030-04

北京市中醫(yī)管理局科技提升專項基金（KJTS2011-17）

（2016-05-24）

（2016-07-14；編輯：陳靜）