軟骨修復技術在距骨骨軟骨損傷治療中的應用

彭潤 劉依嘉 李箭 李鵬程

四川大學華西醫(yī)院骨科（四川省 成都市 610061）

軟骨修復技術在距骨骨軟骨損傷治療中的應用

彭潤 劉依嘉 李箭 李鵬程

四川大學華西醫(yī)院骨科（四川省 成都市 610061）

距骨，骨軟骨損傷，自體骨軟骨移植，異體骨軟骨移植，自體軟骨細胞移植

距骨骨軟骨損傷（osteochondral lesions of the talus，OLT）是多種原因?qū)е碌囊攒浌撬蓜?、剝脫，或者軟骨下骨壞死，甚至骨軟骨游離體形成為主要特點的一種距骨軟骨病變，最早由Monro于1856年描述，是引起踝關節(jié)慢性疼痛的原因之一，若不及時治療，容易繼發(fā)踝骨關節(jié)炎。距骨骨軟骨損傷通常發(fā)生在20～30歲之間，尤其常見于運動人群。雙側(cè)發(fā)病者占10%，并在男性中稍占優(yōu)勢。這種損傷在踝關節(jié)扭傷的發(fā)病率為6.5%。但是由于該損傷早期不易在普通X光片上發(fā)現(xiàn)，因此，其實際發(fā)病率應該更高[1，2]。OLT發(fā)生的確切病因目前尚不清楚。多數(shù)學者認為外傷是最常見的原因，此外還包括內(nèi)分泌或代謝異常、遺傳傾向性、供血異常、局部高壓、以及踝關節(jié)不穩(wěn)導致慢性微創(chuàng)傷等[2-4]。其中距骨穹窿外側(cè)的軟骨損傷通常與外傷有關，內(nèi)側(cè)軟骨損傷與局部高壓或者缺血有關[2]。

目前很多外科醫(yī)生治療OLT都是參照膝關節(jié)骨軟骨損傷的治療方法。然而，一些學者研究發(fā)現(xiàn)距骨軟骨在各種生物學特性上有別于其他軟骨組織，尤其是不同于膝關節(jié)軟骨組織。首先，踝關節(jié)是一個高度匹配且具有高度特異性的關節(jié)，因此，在應用其他軟骨修復距骨骨軟骨損傷時，要求也較高。其次，距骨軟骨的平均厚度約為0.89 mm，而膝關節(jié)軟骨的厚度可達到6 mm[5，6]。此外，正常距骨軟骨的抗拉剛度僅允許其有最低限度的形變性，而且其動力學剛度明顯高于膝關節(jié)[7，8]。踝關節(jié)的關節(jié)面較小，負荷吸收能力低，因此，軟骨所要承受的最大負荷更高[9]。而且，有研究顯示踝關節(jié)軟骨的代謝能力明顯優(yōu)于膝關節(jié)，軟骨內(nèi)的蛋白多糖合成水平更高，代謝更新更頻繁[9]。除此之外，隨著年齡的增長，距骨軟骨維持自身機械特性的能力明顯優(yōu)于其它關節(jié)軟骨[10]。

然而，鑒于人軟骨細胞自我修復能力有限，對于距骨骨軟骨損傷的治療仍然是一個世界性難題。近幾年有很多不同治療方法的報道[4]。其中應用最多的方法就是自體或異體骨軟骨移植技術和自體軟骨細胞移植技術。下面我們就這幾種治療方法的研究進展分別進行綜述。

1 自體骨軟骨移植

自體骨軟骨移植技術最先主要是用于治療膝關節(jié)局限性軟骨缺損。其大體原理就是從自體同側(cè)膝關節(jié)股骨的非負重區(qū)域采集包含軟骨和軟骨下骨的圓柱形骨軟骨塊，然后將其植入骨軟骨缺損區(qū)。Hangody等[11]最先解釋了這一種馬賽克移植術，可以一次性治療較大面積的軟骨缺損。該技術可以通過切開手術來完成，部分患者也可以在關節(jié)鏡下實施操作。缺損面積的大小決定了所需移植骨軟骨柱的數(shù)量，當然骨軟骨柱的大小也可以根據(jù)需要調(diào)整，然后將其一個緊挨一個，就像“馬賽克”一樣地植入缺損區(qū)。某些特殊的囊性病變可以借助骨軟骨移植轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（osteochondralautograft transfer system，OATS）來完成。部分學者的研究結(jié)果顯示該技術在治療距骨骨軟骨損傷中的短中期效果令人滿意[12-14]。對于那些距骨頂部的病變，面積約2 cm2，深度超過5 mm[15]，亦有報道其治療效果較好。也有些學者[3]認為應用該技術治療缺損的面積應該不高于4 cm2。

與骨髓刺激療法誘導生成纖維軟骨來修復缺損不同，自體骨軟骨移植目的是想通過借助自身透明軟骨來修復缺損，以使修復形成的透明軟骨在組織結(jié)構(gòu)、機械性能和生物力學特性上均能達到受傷前水平[16]。盡管如此，當計劃實施移植術前仍有一些不利因素需要考慮。首先，取材區(qū)域軟骨面的曲度與移植區(qū)域軟骨面的曲度很難完全一致[17]，而手術要求軟骨面盡可能相匹配，這也就決定了缺損移植區(qū)域的面積不能太大，畢竟可取材的供體有限。其次，修復距骨肩部的缺損十分困難，很難實現(xiàn)。另外，在手術過程中應盡量確保移植物與缺損區(qū)的相互匹配，避免由于移植骨軟骨塊的大小、厚度不匹配所導致的關節(jié)面參差不齊，此外也應盡量避免移植塊之間的“死腔”，因為后期該間隙會由纖

維組織填充。因此，圓形的缺損灶通常比橢圓形病灶容易修復[10]。

有時缺損病灶的位置較隱蔽，為了便于手術操作往往需要行截骨術，最常用的為內(nèi)踝截骨。有些患者截骨后會影響手術的治療效果[18]，從而使軟骨修復的優(yōu)勢大大降低。但是這一問題并未引起廣泛的關注。一些學者報道了幾種不同的截骨方式。然而，外科醫(yī)師仍然需要警惕相關問題發(fā)生的可能性。首先，選取一個合適的截骨平面十分重要[19]，一方面應考慮缺損病灶的顯露，另一方面還需考慮關節(jié)軟骨面的愈合。其次，準確的復位和有效的固定也是必須的，以避免截骨不愈合或者畸形愈合的發(fā)生[3]。例如，Lamb等[20]介紹了一種脛骨內(nèi)髁的V型截骨，顯示效果較好，不愈合的幾率較低；平均隨訪時間34.5個月，94%的患者無任何癥狀；平均X線愈合時間是6周。

膝關節(jié)供體部位也會出現(xiàn)一些問題，比如說疼痛、僵硬，甚至繼發(fā)骨關節(jié)炎改變，但是至今罕有相關報道[10]。因此，有些學者建議從距骨自身采集骨軟骨塊，以避免膝關節(jié)的并發(fā)癥[21]。Reddy等[22]回顧性研究分析了11例患者，發(fā)現(xiàn)移植骨軟骨塊的數(shù)量對于供區(qū)的臨床結(jié)果并無顯著影響。Paul等[23]發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)對供區(qū)的臨床預后有消極的影響。

2 同種異體骨軟骨移植

新鮮同種異體骨軟骨移植是治療OLT的另一種方式，尤其適用于那些缺損較大，伴軟骨下骨囊性變或者骨丟失較多的患者[19]。其手術適應癥與自體骨軟骨移植術基本相似，但是對于缺損區(qū)的面積沒有限制。對于那些患有嚴重踝關節(jié)炎的患者，有學者推薦使用雙極同種異體骨軟骨移植[24]。同種異體骨軟骨移植的一大優(yōu)點就是可以任意修整移植骨軟骨塊以使其與缺損區(qū)域準確匹配，這對踝關節(jié)這一高匹配關節(jié)而言是十分關鍵的。因此，即便是距骨肩部嚴重的缺損灶也可以采用該方法進行治療[25]。然而，不管怎樣，在部分患者中截骨術是難以避免的。此外，該技術無需從正常健康的膝關節(jié)中采集移植塊，這也是其一大優(yōu)點。

有研究表明，同種異體骨軟骨移植能否成功主要取決于移植塊中活性軟骨細胞的比例[26]。新鮮人骨軟骨塊保存14天即出現(xiàn)明顯的細胞活性、細胞密度以及細胞代謝的降低；28天時又會降低約30%[26，27]。盡管存在這些不足，但是軟骨的生物動力學特性并沒受到存儲時間的影響。然而，大多數(shù)組織庫需要近一個月的時間來篩選檢測移植組織的生物安全性[15]。至今，并未發(fā)現(xiàn)通過同種異體骨軟骨移植導致的病毒傳染，但是這個篩選檢測期仍是必須的。

同樣，該手術也存在一些缺點，比如說存在免疫反應的可能，供體材料來源有限，花費較高等[26]。有些學者研究報道了應用該技術治療距骨較大面積的骨軟骨缺損，結(jié)果比較理想，尤其是對于那些缺損較大的患者[28-31]。然而，在這些研究中，僅有少部分患者無癥狀[29]，一些需要再次手術治療，一些手術失敗[28]。

但是應用同種異體骨軟骨移植術治療距骨骨軟骨缺損，需慎重參考這些研究報道。因為大多數(shù)研究報道的病例數(shù)較少，且多為回顧性研究，隨訪時間較短，很多研究并未記錄骨軟骨缺損的大小[30-32]。此外，在部分研究中一些患者由于治療失敗而失訪或者排除[30，31]。

3 自體軟骨細胞移植

自體軟骨細胞移植（autologous chondrocyte transplantation，ACT）治療骨軟骨缺損最先由Brittberg于1987年在膝關節(jié)上實施，一期的研究結(jié)果報道于1994年[33]。自那開始，該技術被認為治療軟骨缺損的一種很有前景的方法。一些長期臨床試驗研究結(jié)果強有力地證明了該療法的有效性[34-36]。該方法的早期應用僅限于膝關節(jié)。對于那些年輕患者，軟骨缺損病灶較局限，癥狀出現(xiàn)時間較短，治療效果也可能較好。但是，據(jù)我們所知，這些療效并未出現(xiàn)在距骨骨軟骨缺損的治療中。另外，對于該療法治療缺損的有效面積并無一個明確的答案，既往的研究報道為2～12 cm2[37]。

ACT是以細胞培養(yǎng)為基礎，首先從膝、踝關節(jié)處采集軟骨，然后分離軟骨細胞進行培養(yǎng)，二期再將培養(yǎng)的有活性的軟骨細胞植入缺損區(qū)域。在某些研究中，也可以通過剝脫下來的尚有活性的軟骨片提取軟骨細胞[38]。通常經(jīng)過3～4周的培養(yǎng)后再將細胞植入體內(nèi)。

ACT的主要目標就是促使能夠滿足人透明軟骨要求的修復結(jié)構(gòu)的形成，或者說最好是形成透明軟骨樣修復組織。ACT的最佳適應癥是全層軟骨缺損但軟骨下骨完整，缺損邊緣的軟骨組織完整穩(wěn)定[37]。應用ACT時的注意事項與上述兩種技術類似，就是需要仔細清理病變的軟骨組織，直至缺損病灶邊緣的軟骨組織穩(wěn)定[39]；對于那些伴有骨缺損的患者需要植骨以提供一個堅實的基地。具體的適應癥和禁忌癥詳見表1。

表1 對于距骨骨軟骨缺損選擇自體軟骨細胞移植的適應癥和禁忌癥

第一代ACT技術是應用骨膜覆蓋移植細胞。通常從脛骨遠端取骨膜片，將其縫合固定在軟骨缺損處，使骨膜的生發(fā)層面向缺損基底[39]，然后將培養(yǎng)的細胞懸液注射到骨膜下方的腔隙中。然而第一代ACT技術會引起一些并發(fā)癥，比如：新生軟骨分層，細胞分布不均勻，細胞滲漏，還有骨膜增生肥大等[39]。

鑒于第一代技術中的諸多并發(fā)癥，第二代ACT技術是指應用基質(zhì)誘導的ACT技術（MACI/MACT），將細胞植入到一個可吸收的富含I/III型膠原蛋白的生物半透膜中[40]。該技術的優(yōu)點是可以避免采集骨膜的創(chuàng)傷，還可以細胞均勻分布，提高活性細胞的利用率[10，40]。

第三代ACT技術是應用一個三維的無需生物材料的MACT技術，通常制備成一個軟骨球體[41]。該技術可以完全在關節(jié)鏡下操作，創(chuàng)傷較小，并發(fā)癥發(fā)生率較低。然而，到目前為止軟骨球體能否在缺損處植入成功尚不清楚，畢竟在該技術中沒有生物膜來將其覆蓋。

目前已經(jīng)有一些關于ACT技術在距骨骨軟骨損傷中應用的報道。盡管很多研究結(jié)果令人滿意，但是研究的質(zhì)量往往不高。在最近一項Meta分析綜述[42]中，54項研究中僅16項可以納入系統(tǒng)分析。由于各個研究中所應用材料的不同，患者適應癥不同，結(jié)果評價指標不同，而且單個研究的病例數(shù)量一般較小，這就導致了各個研究之間一般無法比較，也就無法得出哪種ACT技術更好的結(jié)論。另外這些研究報道通常也沒有對照比較。因此，對于距骨骨軟骨損傷，到目前為止也無法得知哪種軟骨修復技術更安全，效果更好。

4 相關研究進展

目前，有一些對于未來軟骨修復技術改進方式的相關報道，但是大多數(shù)處于早期研究階段或者僅限于個別病例。因此，對于這些研究結(jié)果尚無充足的證據(jù)支持其廣泛應用。比如，間充質(zhì)干細胞具有分化為軟骨細胞的潛能，可以作為微骨折技術的輔助治療方法。但是目前研究僅限于動物實驗或者少數(shù)病例報道[43]。還有有關富血小板血漿（PRP）治療的相關研究，理論上講PRP即可以提供一個細胞生長的功能支架，還可以提供細胞生長的刺激因子[44]。此外還有透明質(zhì)酸補充治療技術的應用，盡管該技術的臨床應用缺乏令人完全信服的結(jié)果。近期一項研究顯示對于距骨骨軟骨損傷而言，與單純微骨折手術相比，微骨折術結(jié)合術后透明質(zhì)酸補充治療后患者的功能和疼痛改善更明顯。

此外還有一些近期新出現(xiàn)的技術，在治療膝關節(jié)骨軟骨缺損中有一定療效但尚未應用于距骨骨軟骨缺損。比如說無細胞材料誘導成軟骨技術、軟骨細胞自身聚集體和軟骨細胞球等無支架成軟骨技術[45]。顆粒軟骨移植也是近期新出現(xiàn)的一種修復軟骨缺損的方法，其中顆粒軟骨可以來自自體或者同種異體。目前已有類似產(chǎn)品應用于臨床，比如說美國Depuy公司的CAIS系統(tǒng)和Zimmer公司的DeNovo NT系統(tǒng)[46]。但是目前這些新技術的臨床經(jīng)驗有限，大多為個案報道，作為新技術和新方法，在將來的臨床工作中值得嘗試。

5 小結(jié)

綜上所述，目前研究結(jié)果尚不能體現(xiàn)哪種軟骨修復技術效果更好，因此對于距骨骨軟骨損傷的治療方式也不能得出一致的結(jié)論。關節(jié)鏡下關節(jié)清理和骨髓刺激技術是目前一項合理的應用較廣泛的治療策略。對于較大面積的缺損，自體骨軟骨移植術也可以推薦。此外，該術式也可以用于那些骨髓刺激治療失敗的病例。對于那些更大面積的缺損且伴有骨質(zhì)丟失或囊性變的患者，自體骨軟骨移植治療效果往往不理想，建議選擇同種異體骨軟骨移植術。最后，對于應用自體軟骨細胞移植術應個體化選擇，參照文中所述標準（表1），慎重選擇適應癥。對于每一位患者均應仔細評估，包括患者的社會背景、主要癥狀、職業(yè)或者運動相關資料等等，然后才能選出一項適合該患者的治療方式。

[1]Berndt AL HM.Transchondral fractures（osteochondritis dissecans）of the talus[J].J Bone Joint Surg Am，1959，41-A：988-1020.

[2]Laffenetre O.Osteochondral lesions of the talus：Current concept[J].Orthop Traumatol Surg Res，2010，96（5）：554-566.

[3]O'Loughlin PF，Heyworth BE，Kennedy JG.Current concepts in the diagnosis and treatment of osteochondral lesions of the ankle[J].Am J Sports Med，2010，38（2）：392-404.

[4]Baums MH，Schultz W，Kostuj T，et al.Cartilage repair techniques of the talus：An update[J].World J Orthop，2014，5（3）：171-179.

[5]Ateshian GA，Soslowsky LJ，Mow VC.Quantitation of articular surface topography and cartilage thickness in knee joints using stereophotogrammetry[J].J Biomech，1991，24（8）：761-776.

[6]Al-Ali D，Graichen H，F(xiàn)aber S，et al.Quantitative cartilage imaging of the human hind foot：Precision and inter-subject variability[J].J Orthop Res，2002，20（2）：249-256.

[7]Swann AC，Seedhom BB.The stiffness of normal articular cartilage and the predominant acting stress levels：Implications for the aetiology of osteoarthrosis[J].Br J Rheumatol，1993，32（1）：16-25.

[8]Treppo S，Koepp H，Quan EC，et al.Comparison of biomechanical and biochemical properties of cartilage from human knee and ankle pairs[J].J Orthop Res，2000，18（5）：739-748.

[9]Aurich M，Venbrocks RA，F(xiàn)uhrmann RA.[Autologous chondrocyte transplantation in the ankle joint.Rational or irrational][J].Der Orthopade，2008，37（3）：188，190-185.

[10]Mitchell ME，Giza E，Sullivan MR.Cartilage transplantation techniques for talar cartilage lesions[J].J Am Acad Orthop Surg，2009，17（7）：407-414.

[11]Hangody L，Kish G，Karpati Z，et al.Treatment of osteochondritisdissecansofthetalus：Useofthemosaicplasty technique--a preliminary report[J].Foot Ankle Int，1997，18（10）：628-634.

[12]Al-Shaikh RA，Chou LB，Mann JA，et al.Autologous osteochondral grafting for talar cartilage defects[J].Foot Ankle Int，2002，23（5）：381-389.

[13]Gautier E，Kolker D，Jakob RP.Treatment of cartilage defects of the talus by autologous osteochondral grafts[J].J Bone Joint Surg Br，2002，84（2）：237-244.

[14]Hangody L，Kish G，Modis L，et al.Mosaicplasty for the treatment of osteochondritis dissecans of the talus：Two to seven year results in 36 patients[J].Foot Ankle Int，2001，22（7）：552-558.

[15]Kadakia AR，Espinosa N.Why allograft reconstruction for osteochondral lesion of the talus The osteochondral autograft transfer system seemed to work quite well[J].Foot Ankle Clin，2013，18（1）：89-112.

[16]ZengerinkM，StruijsPA，TolJL，etal.Treatmentof osteochondral lesions of the talus：A systematic review[J]. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2010，18（2）：238-246. [17]Giannini S，Buda R，Grigolo B，et al.Autologous chondrocyte transplantation in osteochondral lesions of the ankle joint[J]. Foot Ankle Int，2001，22（6）：513-517.

[18]Kreuz PC，Steinwachs M，Erggelet C，et al.Mosaicplasty with autogenous talar autograft for osteochondral lesions of the talusafterfailedprimaryarthroscopicmanagement：A prospective study with a 4-year follow-up[J].Am J Sports Med，2006，34（1）：55-63.

[19]Baums MH，Heidrich G，Schultz W，et al.Autologous chondrocyte transplantation for treating cartilage defects of the talus[J].J Bone Joint Surg Am，2006，88（2）：303-308.

[20]Lamb J，Murawski CD，Deyer TW，et al.Chevron-type medial malleolar osteotomy：A functional，radiographic and quantitative t2-mapping mri analysis[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2013，21（6）：1283-1288.

[21]Sammarco GJ，Makwana NK.Treatment of talar osteochondral lesions using local osteochondral graft[J].Foot Ankle Int，2002，23（8）：693-698.

[22]Reddy S，Pedowitz DI，Parekh SG，et al.The morbidity associated with osteochondral harvest from asymptomatic knees for the treatment of osteochondral lesions of the talus[J].Am J Sports Med，2007，35（1）：80-85.

[23]Paul J，Sagstetter A，Kriner M，et al.Donor-site morbidity after osteochondral autologous transplantation for lesions of the talus[J].J Bone Joint Surg Am，2009，91（7）：1683-1688.

[24]Bugbee WD，Khanna G，Cavallo M，et al.Bipolar fresh osteochondral allografting of the tibiotalar joint[J].J Bone Joint Surg Am，2013，95（5）：426-432.

[25]Adams SB，Jr.，Viens NA，Easley ME，et al.Midterm results of osteochondral lesions of the talar shoulder treated with fresh osteochondral allograft transplantation[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93（7）：648-654.

[26]Alford JW，Cole BJ.Cartilage restoration，part 1：Basic science，historical perspective，patient evaluation，and treatment options[J].Am J Sports Med，2005，33（2）：295-306.

[27]Williams SK，Amiel D，Ball ST，et al.Prolonged storage effects on the articular cartilage of fresh human osteochondral allografts[J].J Bone Joint Surg Am，2003，85-a（11）：2111-2120.

[28]Berlet GC，Hyer CF，Philbin TM，et al.Does fresh osteochondral allograft transplantation of talar osteochondral defects improve function?[J].Clin Orthop Relat Res，2011，469（8）：2356-2366.

[29]Haene R，Qamirani E，Story RA，et al.Intermediate outcomes of fresh talar osteochondral allografts for treatment of large osteochondral lesions of the talus[J].J Bone Joint Surg Am，2012，94（12）：1105-1110.

[30]El-Rashidy H，Villacis D，Omar I，et al.Fresh osteochondral allograft for the treatment of cartilage defects of the talus：A retrospective review[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93（17）：1634-1640.

[31]Raikin SM.Stage vi：Massive osteochondral defects of the talus[J].Foot Ankle Clin，2004，9（4）：737-744，vi.

[32]Doral MN，Bilge O，Batmaz G，et al.Treatment of osteochondral lesions of the talus with microfracture technique and postoperative hyaluronan injection[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（7）：1398-1403.

[33]Brittberg M，Lindahl A，Nilsson A，et al.Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation[J].N Engl J Med，1994，331（14）：889-895.

[34]Knutsen G，Drogset JO，Engebretsen L，et al.A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture.Findings at five years[J].J Bone Joint Surg Am，2007，89（10）：2105-2112.

[35]PetersonL，VasiliadisHS，BrittbergM，etal.Autologous chondrocyte implantation：A long-term follow-up[J].Am J Sports Med，2010，38（6）：1117-1124.

[36]Vasiliadis HS，Wasiak J.Autologous chondrocyte implantation for full thickness articular cartilage defects of the knee[J]. Cochrane Database Syst Rev，2010，（10）：CD003323.

[37]Vanlauwe J，Almqvist F，Bellemans J，et al.Repair of symptomatic cartilage lesions of the knee：The place of autologous chondrocyte implantation[J].Acta Orthop Belg，2007，73（2）：145-158.[38]Giannini S，Buda R，Grigolo B，et al.The detached osteochondral fragment as a source of cells for autologous chondrocyte implantation in the ankle joint[J].Osteoarthritis Cartilage，2005，13（7）：601-607.

[39]Baums MH，Heidrich G，Schultz W，et al.The surgical technique of autologous chondrocyte transplantation of the talus with use of a periosteal graft.Surgical technique[J].J Bone Joint Surg Am，2007，89（Suppl 2 Pt.2）：170-182.

[40]Jones CW，Willers C，Keogh A，et al.Matrix-induced autologous chondrocyte implantation in sheep：Objective assessments including confocal arthroscopy[J].J Orthop Res，2008，26（3）：292-303.

[41]Thermann H，Driessen A，Becher C.[Autologous chondrocyte transplantation in the treatment of articular cartilage lesions of the talus][J].Orthopade，2008，37（3）：232-239.

[42]NiemeyerP，SalzmannG，SchmalH，etal.Autologous chondrocyte implantation for the treatment of chondral and osteochondral defects of the talus：A meta-analysis of available evidence[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（9）：1696-1703.

[43]Han SH，Kim YH，Park MS，et al.Histological and biomechanical properties of regenerated articular cartilage using chondrogenic bone marrow stromal cells with a plga scaffold in vivo[J].J Biomed Mater Res A，2008，87（4）：850-861.

[44]Brehm W，Aklin B，Yamashita T，et al.Repair of superficial osteochondral defects with an autologous scaffold-free cartilage construct in a caprine model：Implantation method and short-term results[J].Osteoarthritis Cartilage，2006，14（12）：1214-1226.

[45]Makris EA，Gomoll AH，Malizos KN，et al.Repair and tissue engineering techniques for articular cartilage[J].Nat Rev Rheumatol，2015，11（1）：21-34.

[46]FarrJ，ColeBJ，ShermanS，etal.Particulatedarticular cartilage：Cais and denovo nt[J].J Knee Surg，2012，25（1）：23-29.

2015.10.10

李箭，Email：firrain@163.com