雷公藤甲素對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎組織中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12表達(dá)的影響

楊 立，肖明明，李 艷，邢 煜，王 巖，姚 遠(yuǎn)

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雷公藤甲素對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎組織中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12表達(dá)的影響

楊 立*，肖明明，李 艷，邢 煜，王 巖，姚 遠(yuǎn)

目的 探討雷公藤甲素對(duì)TNBS誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎的療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ表達(dá)的影響。方法 將18只成年 SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組及雷公藤甲素組，觀察大鼠的一般情況，比較結(jié)腸組織炎癥程度。HE染色觀察大鼠結(jié)腸組織形態(tài)學(xué)變化。用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和Western blot(WB)法檢測(cè)大鼠結(jié)腸組織中IL-12、IFN-γ的表達(dá)水平。結(jié)果 對(duì)照組大鼠結(jié)腸組織中 IL-12和IFN-γ的表達(dá)水平最低，與對(duì)照組相比，模型組大鼠結(jié)腸組織中IL-12、IFN-γ表達(dá)顯著增高(P<0.01)，與模型組相比，雷公藤甲素組IL-12、IFN-γ表達(dá)明顯降低(P<0.05)。雷公藤甲素治療對(duì)大鼠結(jié)腸組織及大體變化都有一定程度的改善。結(jié)腸組織IFN-γ和IL-12的陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)與結(jié)腸炎病情輕重呈正相關(guān)。結(jié)論 雷公藤甲素能有效治療 TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎，其作用機(jī)制可能與雷公藤甲素下調(diào)大鼠結(jié)腸黏膜炎性細(xì)胞因子IL-12和 IFN-γ的表達(dá)，抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

雷公藤甲素；實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎;IFN-γ;IL-12

0 引言

免疫調(diào)節(jié)異常在炎癥性腸病(IBD)發(fā)病機(jī)制中的作用日益引起人們重視[1]。以往的研究指出，炎癥性腸病結(jié)腸黏膜聚集的炎性細(xì)胞通過(guò)多種免疫途徑損傷結(jié)腸黏膜的上皮組織，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。雷公藤甲素(TP)又稱雷公藤內(nèi)酯醇，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等活性，臨床上廣泛用于治療多種炎癥性疾病,但用于IBD治療的報(bào)道少有。本文以三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎模型，檢測(cè)模型大鼠結(jié)腸組織干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)表達(dá)水平的變化，探討雷公藤甲素對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中IL-12、IFN-γ表達(dá)的調(diào)節(jié)及其在炎癥性腸病治療中的作用。

1 材料與方法

1.1 試劑和裝置 濃度5%(w/v)的2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)購(gòu)自Sigma公司(批號(hào)：107k5008)。雷公藤甲素(TP)購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。雷公藤甲素100 μg/(kg·d)與生理鹽水制成混懸液，腹腔注射。IFN-γ和IL-12抗體，美國(guó)Santa Cruz 生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。生物素化驢抗山羊IgG、辣根酶標(biāo)記鏈酶親合素、RIPA裂解液PMSF、BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒均為上海碧云天生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品。其他試劑和實(shí)驗(yàn)設(shè)備同文獻(xiàn)[2]。

1.2 模型建立、結(jié)腸炎表現(xiàn)及病理學(xué)觀察 參考文獻(xiàn)[3]建立TNBS大鼠結(jié)腸炎模型。選取18只8周左右SPF級(jí)SD雄性大鼠(遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)有限公司)，體重180～200 g,隨機(jī)分為3組，每組6只。分別為對(duì)照組(C)、TNBS模型組(D1)、雷公藤甲素治療組(D5)。所有大鼠實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)環(huán)境 1周。具體造模過(guò)程及標(biāo)本處理、制備見(jiàn)文獻(xiàn)[2]。計(jì)算疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)，進(jìn)行大鼠結(jié)腸組織炎性病變程度評(píng)分[4]和病理學(xué)(組織學(xué)損傷)評(píng)分[5]。

1.3 IFN-γ、IL-12檢測(cè) 按公司試劑盒說(shuō)明書(shū)提取大鼠結(jié)腸黏膜組織總RNA,逆轉(zhuǎn)錄后得到對(duì)應(yīng)的cDNA在PCR儀上進(jìn)行擴(kuò)增。序列引物信息見(jiàn)表1。PCR產(chǎn)物片段經(jīng)1.5%瓊脂糖凝膠電泳。電泳過(guò)后利用凝膠成像系統(tǒng)對(duì)得到的凝膠進(jìn)行拍照，測(cè)定目的條帶灰度值。提取結(jié)腸黏膜總蛋白，SDS-PAGE蛋白質(zhì)電泳，進(jìn)行Western 雜交。一抗:IFN-γ、IL-12，1∶1 00；二抗，驢抗山羊IgG-HRP 1∶5 000稀釋。內(nèi)參抗體 Mouse antiβ-actin-HRP 1∶10 000稀釋。WD-9413B型凝膠成像系統(tǒng)成像，測(cè)定目的條帶灰度值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用 SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 引物序列及擴(kuò)增片段長(zhǎng)度

2 結(jié)果

2.1 形態(tài)及組織學(xué)觀察 對(duì)照組結(jié)腸大體正常，可見(jiàn)大量胞質(zhì)富含黏液的杯狀細(xì)胞，黏膜固有層、黏膜下層未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。模型組腸組織腸壁壞死、變薄，腸黏膜可見(jiàn)潰瘍，腸黏膜和黏膜下組織可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腸黏膜隱窩變形，膿腫形成，黏膜下組織充血、水腫，伴急性小血管炎癥。雷公藤甲素組見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少、隱窩變形恢復(fù)和杯狀細(xì)胞胞質(zhì)黏液增多，潰瘍縮小修復(fù)。

與對(duì)照組比較，模型組和雷公藤甲素組DAI評(píng)分、病理學(xué)評(píng)分明顯升高(P<0.05);與模型組比較，雷公藤甲素治療組DAI評(píng)分、病理學(xué)評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 各組大鼠結(jié)腸組織大體評(píng)分、DAI評(píng)分、病理學(xué)評(píng)分比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與模型組比較，#P<0.05

2.2 炎性因子IFN-γ和IL-12的RT-PCR法表達(dá) 與對(duì)照組相比，模型組大鼠結(jié)腸組織 IL-12、IFN-γ相對(duì)表達(dá)水平明顯上調(diào)，相對(duì)表達(dá)量由高到低依次為模型組、雷公藤甲素組、對(duì)照組(圖1、圖 2)。模型組和雷公藤甲素組 IL-12的表達(dá)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)，雷公藤甲素組與模型組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);模型組 IFN-γ的表達(dá)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，雷公藤甲素組與對(duì)照組和模型組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 IL-12 和IFN-γ的Western blot法表達(dá) 以β-actin為內(nèi)參，WB法檢測(cè)各組大鼠結(jié)腸組織的IL-12的表達(dá)。對(duì)照組大鼠結(jié)腸組織 IL-12低水平表達(dá)(IL-12/β-actin:0.16±0.07);模型組較對(duì)照組明顯偏高(IL-12/β-actin:0.88±0.27，P<0.01);雷公藤甲素組中 IL-12表達(dá)(IL-12/β-actin:0.44±0.31)高于對(duì)照組、低于模型組，與對(duì)照組和模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。和IL-12表達(dá)類似，大鼠結(jié)腸組織 IFN-γ在對(duì)照組中也處于較低水平表達(dá)(IFN-γ/β-actin∶0.27±0.09);模型組IFN-γ表達(dá)較對(duì)照組明顯增高(IFN-γ/β-actin∶0.59±0.20，P<0.05);雷公藤甲素組IFN-γ表達(dá)較對(duì)照組明顯增加(IFN-γ/β-actin∶0.43±0.12，P<0.05);雷公藤甲素組IFN-γ表達(dá)低于模型組，與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3、圖4。

圖1 大鼠結(jié)腸組織中IL-12和 IFN-γ的表達(dá)(RT-PCR法)

圖2 大鼠結(jié)腸組織中IFN-γ和IL-12的光密度值比較(RT-PCR法)

圖3 大鼠結(jié)腸組織中IL-12和 IFN-γ的表達(dá)(WB法)

2.4 結(jié)腸炎大鼠腸組織IL-12、IFN-γ表達(dá)與DAI、病理?yè)p傷指數(shù)，以及 IL-12與IFN-γ表達(dá)的相關(guān)分析 結(jié)腸炎大鼠腸組織IL-12、IFN-γ的 IOD值與腸組織病理?yè)p傷評(píng)分、DAI評(píng)分均呈正相關(guān)，R值分別為 0.673 1、0.633 6、0.434 2、0.436 3 (α=0.05)。結(jié)腸炎大鼠腸組織IL-12與IFN-γIOD值呈線性正相關(guān)，回歸方程:RT-PCR法：IOD(IFN-γ)=-0.053 7+1.430 7* IOD(IL-12)，R=0.968 1;WB法：IOD(IFN-γ)=0.228 3+0.413 9* IOD(IL-12)，R=0.951 2。見(jiàn)圖5。

圖4 大鼠結(jié)腸組織中IL-12和IFN-γ的光密度值比較(WB法)

圖5 促炎因子IL-12和 IFN-γ在2種檢測(cè)法中的線性關(guān)系

3 討論

在炎癥性腸病多種致病因素中，患者自身免疫紊亂、抗炎細(xì)胞因子與促炎細(xì)胞因子失衡是目前公認(rèn)的致病機(jī)制之一[6-7]。病理研究證實(shí)，作為重要的促炎因子,IFN-γ和 IL-12表達(dá)異常參與了潰瘍性結(jié)腸炎的病理?yè)p傷過(guò)程[8-9]。IL-12作為異源二聚體形式的前炎癥細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)早期輔助性T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，并促進(jìn)Th1細(xì)胞的發(fā)育和增殖。在IBD動(dòng)物模型中，炎癥小鼠結(jié)腸部位的巨噬細(xì)胞異?；罨?，導(dǎo)致IL-10、IL-12等細(xì)胞因子表達(dá)異常[10]。 IFN-γ由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,主要功能是免疫調(diào)節(jié)作用，是強(qiáng)有力的吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活物，促進(jìn)T、B細(xì)胞分化。已有實(shí)驗(yàn)表明，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清中IL-4、IL-10含量明顯降低，而IFN-γ、IL-12 含量明顯升高[11-12]。IL-12 或IFN-γ對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨化作用會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的基質(zhì)降解酶，破壞黏膜的完整性[13]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，UC患者Th1細(xì)胞存在異常激活，UC小鼠IFN-γ表達(dá)明顯升高[14-15]。

雷公藤甲素是從中藥雷公藤的提取物中分離出來(lái)的一種單體成分。藥理研究指出，作為一種新型的免疫抑制劑，雷公藤甲素對(duì)腸道炎癥具有一定的抗炎和免疫抑制作用。雷公藤甲素能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的活化，促進(jìn)體外培養(yǎng)的T細(xì)胞caspase的表達(dá)，誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸固有層T細(xì)胞凋亡[16-18]。李毅[19]研究表明，經(jīng)雷公藤甲素治療的小鼠的結(jié)腸炎性浸潤(rùn)和淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，小鼠結(jié)腸組織、固有層的T細(xì)胞均出現(xiàn)顯著的凋亡現(xiàn)象。表明雷公藤甲素在減輕炎癥程度方面，既能夠減少細(xì)胞自身的細(xì)胞因子的釋放，也能夠減少炎性細(xì)胞的數(shù)量。機(jī)制為雷公藤甲素通過(guò)抑制腸黏膜過(guò)激IL-6/STAT3信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)CD狀態(tài)下固有層T細(xì)胞的凋亡抵抗，從而達(dá)到抑制腸道炎癥的目的。

張文志等[20]報(bào)道，UC大鼠腸道局部黏膜發(fā)生免疫功能紊亂，促炎因子IFN-γ和IL-12表達(dá)水平升高,誘導(dǎo)和促進(jìn)腸道黏膜炎癥的發(fā)生和發(fā)展。而經(jīng)蘆薈多糖治療后，結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸黏膜促炎細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ水平較模型組顯著降低。與張文志等研究類似，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中觀察到，在實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎組織中，模型組大鼠結(jié)腸組織中 IL-12、IFN-γ的表達(dá)水平顯著增加(與對(duì)照組比較)；雷公藤甲素組IL-12、IFN-γ蛋白表達(dá)水平呈不同程度下降(與模型組比較)。雷公藤甲素給藥后，大鼠結(jié)腸炎癥明顯好轉(zhuǎn)，說(shuō)明雷公藤甲素可以有效下調(diào)促炎細(xì)胞因子 IFN-γ和IL-12的分泌，降低IL-12、IFN-γ的表達(dá)活性，從而有利于消除炎癥、修復(fù)損傷。

本研究表明，在大鼠結(jié)腸炎腸組織中，IL-12和IFN-γ的表達(dá)上調(diào)水平與結(jié)腸炎癥程度呈正相關(guān)，說(shuō)明雷公藤甲素的療效機(jī)制可能與降低IL-12和 IFN-γ的表達(dá)有密切關(guān)系。IFN-γ陽(yáng)性表達(dá)與IL-12陽(yáng)性表達(dá)呈線性相關(guān)關(guān)系，無(wú)論是RT-PCR 檢測(cè)法還是WB檢測(cè)法都是如此。這可能是因?yàn)樽鳛榇傺滓蜃?，除能促進(jìn)分化的 CD4+T輔助細(xì)胞(Th1細(xì)胞)的增殖，增強(qiáng) NK和 CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒活性外，IL-12還能促進(jìn) NK細(xì)胞和 T細(xì)胞的發(fā)育與增殖，并刺激這些細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ。反之，IFN-γ也會(huì)增加IL-12的分泌[21]，IFN-γ在抗原致敏過(guò)程中可以和細(xì)胞因子IL-12共同調(diào)節(jié)Thl 細(xì)胞分化，IFNγ-可以通過(guò)阻抑Th2細(xì)胞分化，使Thl 細(xì)胞分化占優(yōu)勢(shì)[22]，兩者共同參與了實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的炎性損害過(guò)程。

總之，本研究結(jié)果表明，IL-12和IFN-γ作為促炎因子，在實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎中表達(dá)明顯上調(diào)，雷公藤甲素治療后，一定程度上降低了這兩種促炎因子的表達(dá)，減輕和改善了大鼠結(jié)腸炎癥狀。說(shuō)明促炎因子IL-12和IFN-γ與大鼠結(jié)腸炎發(fā)病關(guān)系密切，但其在大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中表達(dá)調(diào)控的具體過(guò)程有待進(jìn)一步開(kāi)展研究。

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Effects of tripotlide on the expression of IFN-γ and IL-12 of intestinal mucosa in rats with colitis

YANG Li*,XIAO Ming-ming,LI Yan,XING Yu,WANG Yan,YAO Yuan

(Department of Gastroenterology，People′s Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110016，China)

Objective To evaluate the curative effect and regulation of tripotlide on the expression of intestinal mucosa IL-12 and IFN-γ in rats with colitis induced by trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS).Methods Eighteen adult Sprague-Dawley rats were averagely randomized into three groups:control group,model group,tripotlide treatment group.After treatments,the general status of all rats was observed;the histopathologic changes in the colon were examined;reverse transcription-polymerase chain reaction and Western blot techniques were used to detect the expression of cytokines IL-12 and IFN-γ.Results Compared with control group,the immunoreactive positive cells of IL-12 and IFN-γ increased significantly in model group.Compared with model group,the expression of Il-12 and IFN-γ in tripotlide treatment group decreased significantly (P< 0.05).It indicated that tripotlide could decrease the expression of IL-12 and IFN-γ in the colonic mucous membrane.Conclusion Tripotlide can effectively treat TNBS-induced colitis in rats by down-regulating the expression of IL-12 and IFN-γ and relieving the inflammation.

Triptolide;Experiment colitis;IFN-γ;IL-12

2016-08-05

遼寧省人民醫(yī)院消化內(nèi)一科，沈陽(yáng) 110016

遼寧省自然科學(xué)基金課題(201102106)

10.14053/j.cnki.ppcr.201611003

*通信作者