張莉 陳長弓 劉東紅 顧興建 任詩佳 陳自力 鄭繼平

●臨床研究

急性前壁心肌梗死患者PCI后血清CTGF、BNP、左心室功能指標的變化及其關系分析

張莉 陳長弓 劉東紅 顧興建 任詩佳 陳自力 鄭繼平

目的 探討急性前壁心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入（PCI）術后血清結締組織生長因子（CTGF）濃度與血清B型腦鈉肽（BNP）濃度、左心室功能的變化及其關系。方法 選擇急性前壁心肌梗死患者100例，胸悶、胸痛發(fā)作12h內成功行PCI術者54例為急診PCI組，急診PCI失敗、未行急診PCI者46例為非急診PCI組?；颊唠S訪至少半年及以上。采用ELISA法測定患者血清CTGF濃度，化學發(fā)光法測定血清BNP濃度，用超聲心動圖測定兩組患者左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。結果 非急診PCI組血清CTGF濃度、BNP濃度、LVEDV、LVESV均明顯低于急診PCI組(均P＜0.01)，而LVEF在急診PCI組明顯高于非急診PCI組（P＜0.01）。血清CTGF濃度與BNP、LVEDV、LVESV均呈正相關（r=0.418、0.598、0.44，均P＜0.01），與LVEF呈負相關（r=-0.567，P＜0.01）。結論 急性前壁心肌梗死患者早期成功行PCI術可明顯降低血清CTGF濃度，并改善急性心肌梗死患者的心臟功能,血清CTGF可能是心臟重塑血清標記物之一。

結締組織生長因子 急性前壁心肌梗死 經皮冠狀動脈介入術 心臟重塑

【 Abstract】 Objective To investigate the serum levels of connective tissue growth factor(CTGF)and brain natriuretic peptide(BNP)and left ventricular function in patients with acute anterior myocardial infarction (AAMI)undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Methods One hundred patients with AAMI were included in the study,including 54 cases successfully undergoing PCI within 12h after onset of chest distress and chest pain(emergency PCI group),and 46 cases with failed emergency PCI or no emergency PCI(non-emergency PCI group).Patients were followed up for at least 6 months in our hospital.Serum CTGF and BNP levels were measured by ELISA and chemiluminescence methods respectively,left ventricular function,including left ventricular end diastolic volume(LVEDV),left ventricular end systolic volume(LVESV)and left ventricular ejection fraction(LVEF)was determined by ultrasonic echocardiography.Results Serum CTGF,serum BNP,LVEDVand LVESV in emergency PCI group were significantly lower than those in non-emergency PCI group (all P＜0.01),while LVEF in the emergency PCI group was significantly higher than in that in non emergency PCI group(P＜0.01).Serum levels of CTGF and serum levels of BNP,LVEDV,LVESVwere positively correlated with each other(r=0.418,0.598,0.44,all P＜0.01),and negatively correlated with LVEF(r=-0.567,P＜0.01). Conclusion PCI can significantly reduce serum CTGF levels and improve cardiac function in patients with acute myocardial infarction.Serum CTGF may be one of the markers of cardiac remodeling in patients with acute myocardial infarction.

【 Key words】 Connective tissue growth factor Acute anterior wall myocardial infarction Percutaneous coronary intervention Cardiac remodeling

有調查資料顯示，急性心肌梗死（AMI）后所造成的心血管事件病死率和發(fā)病率持續(xù)升高[1]。結締組織生長因子（CTGF）作為新近發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學功能的成纖維細胞生長因子，已被諸多研究證實與梗死灶的修復及隨后的心室重塑密切相關[2]。Dean等[3]發(fā)現(xiàn)在左冠狀動脈結扎后不同時間和心臟不同部位，轉移生長因子-B1（TGF-B1）和CTGF表達有一定差異，TGF-B1主要參與心肌梗死初期炎癥反應和損傷修復的急性期，CTGF則與其后的心肌纖維化修復相關,其在心肌成纖維細胞和心肌細胞的表達可由TGF-B1介導[4-5]。本研究通過測定急性前壁心肌梗死患者規(guī)律服藥半年時血清CTGF濃度、腦鈉肽（BNP）濃度，分析血清CTGF濃度與血清BNP濃度、左心室功能的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年1月至2015年6月在本院就診的急性前壁心肌梗死患者105例。納入標準：（1）符合WHO AMI診斷標準[6]；（2）首次發(fā)?。唬?）從發(fā)病到就診時間在72h內；（4）AMI后定期在本院隨訪至少半年及以上。排除標準：（1）肝、腎疾病，心源性休克，慢性阻塞性肺疾病，心臟瓣膜性疾病，高血壓合并左心室肥厚，先天性心臟病，各種心肌病，慢性持續(xù)性心房顫動，陳舊性心肌梗死，結締組織病，腫瘤，各種炎癥及傳染?。唬?）6個月內有外科手術史；（3）住院期間行溶栓治療；（4）不規(guī)律服用抗血小板聚集、他汀類、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物。對入選患者進行隨訪，方式包括門診、電話隨訪或再次住院，隨訪截止時間為2016年2月，隨訪過程中失訪2例，死亡3例，完成隨訪者共100例。以100例為研究對象，根據(jù)住院期間治療方法分為急診經皮冠狀動脈介入（PCI）組（胸悶、胸痛發(fā)作后12h內成功行急診PCI）和非急診PCI組（急診PCI失敗、未行急診PCI者），手術適應證和治療方案參照文獻[7]。急診PCI組54例，男42例，女12例；年齡40～87（65±10）歲；高血壓35例（64.8%），糖尿病14例（25.9%），吸煙史25例（46.3%）。非急診PCI組46例，男34例，女12例；年齡43～86（67±9）歲；高血壓36例（78.3%），糖尿病15例（32.6%），吸煙史16例（34.8%）。兩組性別、年齡及基礎疾病、吸煙史比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 胸悶、胸痛發(fā)作后12h內對冠狀動脈罪犯血管實施急診PCI治療，使用德國西門子公司（COROSKOP）大型C臂血管造影X線機，采用Judkin’s法經股動脈或橈動脈途徑行冠狀動脈造影術，根據(jù)冠狀動脈罪犯血管的血栓負荷情況，決定是否使用人工血栓抽吸術抽吸血栓，心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流恢復后冠狀動脈管腔直徑狹窄≥75%行支架植入，冠狀動脈內支架植入術成功標準：殘余狹窄＜20%，前向TIMI血流2～3級，無急性并發(fā)癥。非急診PCI指未行急診PCI治療、急診PCI后冠狀動脈罪犯血管前向TIMI血流不能達到2級或急性前壁心肌梗死后1周以上行PCI治療?；颊逷CI術前服用氯吡格雷（法國賽諾菲制藥有限公司）600mg，拜阿司匹林腸溶片（德國拜耳制藥有限公司）0.3g嚼服，之后給予拜阿司匹林腸溶片100mg/d長期服用，氯吡格雷75mg/d至少服用12個月；術中如使用替羅非班針（武漢遠大制藥集團有限公司），則按50～70U/kg靜脈給予普通肝素，使活化凝血時間（ACT）＞200s；如未使用替羅非班針，術中則按60～100U/kg靜脈給予普通肝素，使ACT＞250～350s。未行急診PCI的患者服用氯吡格雷300mg，拜阿司匹林腸溶片0.3g嚼服，之后給予拜阿司匹林腸溶片100mg/d長期服用，氯吡格雷75mg/d至少服用12個月。兩組患者除以上治療外，均給予低分子肝素鈉、他汀類、ACEI或ARB、β受體阻滯劑等藥物治療。

1.2.2 血清CTGF、BNF檢測 空腹抽取入選患者急性前壁心肌梗死后6個月時靜脈血3ml，靜置30min，3 000r/min離心后分離血清，置于-70℃冰箱內保存?zhèn)溆?。采用ELISA法測定血清CTGF濃度,操作過程嚴格按照試劑盒說明書步驟進行，試劑盒由上海藍基生物科技有限公司提供，酶標儀RT6000為深圳雷杜生命科學股份有限公司產品。采用化學發(fā)光法測定血清BNP濃度（pg/ml），試劑盒由美國雅培公司提供，i2000化學發(fā)光儀為美國雅培公司產品。

1.2.3 左心室功能測定 所有入選患者在留取血標本同時行心臟超聲檢查，采用美國GE公司Vivid 7 Pro超聲儀，探頭頻率1.7～3.7 MHz，測定患者左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.2.4 隨訪 所有入選患者在出院后通過門診、電話或再次住院等完成隨訪，包括出院后臨床癥狀，出院后規(guī)律服藥情況，急性前壁心肌梗死后6個月時血BNP、CTGF濃度及心臟超聲心動圖指標。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關。

2 結果

2.1 兩組血清CTGF、BNP濃度及超聲心動圖指標比較 見表1。

由表1可見，急診PCI組的血BNP、CTGF濃度及LVEDV、LVESV值均較非急診PCI組低，急診PCI組LVEF值較非急診PCI組高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

表1 兩組血清CTGF、BNP濃度及超聲心動圖指標比較

2.2 血清CTGF濃度與BNP、LVEDV、LVESV及LVEF的相關性分析 血清CTGF濃度與BNP、LVEDV、LVESV均呈正相關（r=0.418、0.598、0.44，均P＜0.01），與LVEF呈負相關（r=-0.567，P＜0.01）。

3 討論

AMI后心臟重塑可導致室壁瘤形成、心臟破裂及充血性心力衰竭[11]，如何抑制AMI后心臟重塑是近年來研究的熱點。心臟重塑不僅表現(xiàn)為心肌細胞的丟失，還表現(xiàn)為以心肌間質膠原合成和降解之間動態(tài)平衡破壞為特征的間質重塑[12]。CTGF是一種新近發(fā)現(xiàn)的細胞因子，具有多樣的生物學活性，尤其在組織纖維化過程，新生血管形成及細胞外基質蛋白沉積中發(fā)揮重要作用[13]，故在高血壓心臟病、器官纖維化等疾病中都有不同程度的表達，與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關系[14]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死、心力衰竭等疾病的心肌組織中有CTGF、TGF-B1及有關纖維化成分的表達，提示CTGF可能參與了心肌纖維化的過程[15-17]。Chen等[18-20]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后2～16周大鼠左心室及室間隔中CTGF mRNA表達顯著增加，并與這些動物心臟中纖維連接蛋白、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的mRNA水平升高密切相關。Ahmed等[21]發(fā)現(xiàn)，左冠狀動脈結扎2d后，CTGF mRNA增加，結扎后42h仍保持較高水平。動物實驗顯示AMI后心臟重塑過程中心肌組織中結締組織因子表達增加，但血清CTGF與心臟重塑的關系目前還不清楚。Yong等[22]研究表明結締組織因子的蛋白表達水平及mRNA在慢性心房顫動患者右心房標本中表達明顯增高，證實其與心房顫動患者結構重構相關。唐昱等[23]研究表明，血CTGF在高血壓左心室肥厚患者中明顯增高，提示與左心室纖維化及肥厚等相關。李云鵬等[24]研究表明，NYHAⅡ～Ⅳ級患者血CTGF表達明顯增高，并與心力衰竭程度呈正相關。以上研究表明，CTGF與慢性心房顫動及慢性心力衰竭密切相關，但與急性心肌梗死后心臟重塑的關系目前研究較少。

研究表明，急性前壁心肌梗死后，與預后關系最密切的是LVESV，其次是LVEDV和LVEF[25]。Nagaya等[8]研究表明，急性前壁心肌梗死后血清BNP是預示左心室重塑程度的簡單而有用的生化標記物。故本研究比較了急性前壁心肌梗死患者早期血管開通者與血管未再通者血CTGF濃度、BNP濃度及左心功能指標，發(fā)現(xiàn)早期血管未開通者血CTGF、BNP濃度明顯增高，LVEDV、LVESV值增高，LVEF值降低。通過相關性分析發(fā)現(xiàn)血CTGF濃度與血清BNP濃度及LVEDV、LVESV值呈正相關，與LVEF值呈負相關，提示血清CTGF可能參與了急性前壁心肌梗死后心臟重塑，從而影響預后。目前，針對CTGF細胞和基因水平功能的研究逐步展開，通過對CTGF的認識，CTGF有望成為評估梗死后心臟重塑的預后及治療心臟重塑的靶點。由于CTGF主要介導TGF-B1的促纖維化效應，因此直接抑制CTGF的表達可避免阻斷TGF-B1帶來的不良反應，從而CTGF可能作為心肌纖維化治療的靶點之一[26]。

本研究需要繼續(xù)隨訪AMI中LVEF≤40%者，充分服用抑制心肌重構藥物1年及以上，血清CTGF濃度及心功能指標的變化，從而進一步證實CTGF在急性前壁心肌梗死后心室重構中的作用及目前抑制心肌重構藥物降低CTGF的效果。

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（本文編輯：馬雯娜）

《浙江醫(yī)學》“病例討論”欄目征稿

根據(jù)廣大讀者的建議，本刊開辟了“病例討論”欄目，論文結構分為“病例摘要”和“討論”兩部分，以期通過對疑難、復雜或罕見病例的介紹和討論，交流臨床工作經驗，幫助廣大臨床醫(yī)師掌握科學的臨床思維方式，提高各?？坪投鄬W科的綜合分析判斷能力，進而提高醫(yī)療水平。現(xiàn)特向廣大臨床醫(yī)師征集相關病例，具體要求如下。

1病例選擇（1）疑難病例，特別是涉及多學科、多領域的疑難病例；（2）診斷明確，但病情危重和（或）治療棘手的病例；（3）臨床較罕見的病例。以上病例均需最終獲得明確診斷或成功治療，且臨床資料齊全，并能提供實驗室、影像學和（或）病理確診依據(jù)。

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3投稿注意事項 投稿時請務必在稿件末頁留下第一作者手機號碼和電子郵箱地址，同時附上單位證明（證明該病例所有資料屬實，無一稿兩投，無涉及保密等情況）。

本刊編輯部

Serum levels of connective tissue growth factor and brain natriuretic peptide level and left ventricular function in patients with acute anterior wall myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention

ZHANG Li,CHEN Changgong,LIU Donghong,et al.Department of Cardiology,Taizhou First People's Hospital,Taizhou 318020, China

2016-04-26）

臺州市黃巖區(qū)科技計劃項目（2014054-3）

318020 臺州市第一人民醫(yī)院心內科（張莉、陳長弓、顧興建、任詩佳、陳自力、鄭繼平）；檢驗科（劉東紅）

張莉，E-mail：zhanglizhushanping@163.com