甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱1例并文獻復(fù)習

閆慧嫻 黃 薇 陳 芳 張丹丹

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 北京 100080)

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· 病例報告 ·

甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱1例并文獻復(fù)習

閆慧嫻 黃 薇*陳 芳 張丹丹

(北京市海淀醫(yī)院 北京大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 北京 100080)

甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)是最常見的甲狀腺疾病之一，口服抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs, ATD)、放射性碘治療和甲狀腺手術(shù)是甲亢的主要治療方法。甲巰咪唑是目前公認的首選抗甲狀腺藥物，是一種咪唑類抗甲狀腺藥，對于抗甲狀腺治療具有良好的效果[1]。但在抗甲狀腺治療中可能發(fā)生一系列不良反應(yīng)，常出現(xiàn)不同程度的皮膚過敏反應(yīng)(如瘙癢、發(fā)紅、皮疹)，這些反應(yīng)可自行消退，無需停藥[2]。而罕見的不良反應(yīng)包括：粒細胞缺乏癥、急性涎腺腫脹、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、胰島素自身免疫綜合征等[3]?，F(xiàn)將1例甲巰咪唑引起粒細胞缺乏的病例報告如下，并對其臨床特點進行分析，對相關(guān)文獻進行復(fù)習，以期提高臨床醫(yī)生對甲巰咪唑引起的粒細胞缺乏的重視，有助于早期診斷及治療。

1 臨床資料

患者，男，27歲。主因“雙下肢抖動、消瘦40 d，發(fā)熱2 d”于2016年5月4日入院。入院前40 d，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢抖動，伴消瘦，體質(zhì)量下降約10kg，無明顯多食、容易饑餓、情緒易激動，無怕熱、多汗、手抖、活動后心悸。于本院門診查甲狀腺功能，三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、甲狀腺素(total thyroxine, TT4)明顯升高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低，促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody, TRAb)升高，診斷為甲狀腺功能亢進癥、Graves病。肝功能、血細胞分析均在正常范圍，予以甲巰咪唑10 mg 每日2次治療。入院前4周，由于外出旅游，患者自行停用甲巰咪唑1周，入院前3周開始服用甲巰咪唑10 mg 每日1次。入院前2周，患者于本院門診復(fù)查血細胞:白細胞、中性粒細胞均在正常范圍，之后繼續(xù)甲巰咪唑10 mg 每日1次口服治療。入院前2 d患者淋雨后出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱癥狀，體溫最高40 ℃，無咳嗽、咳痰，無寒戰(zhàn)，無腹痛、腹瀉，無胸悶、胸痛，二便正常，為行進一步診治收入本院。入院查體：體溫：39 ℃，脈搏110次/分，呼吸20次/分，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，急性面容，發(fā)熱貌，咽紅，充血，雙側(cè)扁桃腺未見明顯腫大，雙側(cè)甲狀腺I°腫大，皮膚黏膜無出血點，淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。入院后輔助檢查：胸部X線：未見異常；降鈣素原： 3.28 ng/mL(0～0.05 ng/mL)；咽拭子：無致病菌生長；大便常規(guī)：陰性；紅細胞沉降率：31 mm/h(0～15 mm/h)；超敏C反應(yīng)蛋白119.42 mg/L(0～3 mg/L)；病毒8項：陰性；血培養(yǎng)：陰性(需氧、厭氧)；甲狀腺超聲：甲狀腺彌漫性病變-考慮甲亢；ATD治療后甲狀腺功能較治療前好轉(zhuǎn)，T3、T4值恢復(fù)正常，詳見表1；入院后經(jīng)過升白細胞治療，白細胞、中性粒細胞數(shù)值逐漸恢復(fù)正常(圖1)。

表1 ATD治療前后甲狀腺功能變化

Tab.1 Thyroid function changes before and after ATD treatment

ItemBeforeATDtreatmentAfterATDtreatmentTT3(0．89-2．44nmol/L)3．711．08TT4(62．68-150．84nmol/L)182．3998．81TSH(0．35-4．94μIU/mL)0．00010．0006Anti?TG(0-34IU/mL)9．256．21Anti?TPO(0-34IU/mL)26．1427．32TRAb(0-1．75IU/L)3．184．24

ATD:anti-thyroid drugs; TT3：total triiodothyronine；TT4:total thyroxine；TSH: thyroid stimulating hormone；Anti-TG: antithyroglobulin antibody；Anti-TPO: thyroid peroxidases antibody；TRAb: thyrotropin receptor antibodies.

入院診斷：粒細胞缺乏，甲狀腺功能亢進癥-Graves病，上呼吸道感染。治療經(jīng)過：入院后完善各項檢查，停用甲巰咪唑。給予亞胺培南積極抗感染，應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、利可君、小檗胺片升高白細胞，在入院第3天粒細胞恢復(fù)至正常范圍(圖1)。經(jīng)治療后患者體溫逐漸下降，入院第5天體溫降至正常(圖2)，入院1周患者病情平穩(wěn)、體溫已正常3 d，復(fù)查粒細胞結(jié)果正常(2.7×109/L)后出院?；颊咭蚴褂肁TD藥物引起粒細胞缺乏，建議患者選擇131I治療甲亢。

圖1 白細胞及中性粒細胞變化

Fig.1 WBC and neutrophil counts change

WBC:white blood cell.

圖2 入院后體溫變化

Fig.1 Temperature changes after admission

2 討論

甲狀腺功能亢進癥是一種非常常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，抗甲狀腺藥物治療是我國目前治療甲亢的主要方法，其他的治療方法包括外科手術(shù)及放射性碘治療，其目的均為減少甲狀腺激素的合成，改善甲亢的癥狀和體征[1]?？辜谞钕偎幬镏饕獮榱螂孱愌苌?，目前應(yīng)用的有丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑，我國主要應(yīng)用的有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶?？辜谞钕偎幬锍Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為皮疹或者皮膚瘙癢、發(fā)熱、關(guān)節(jié)/肌肉疼痛和胃腸道不適，發(fā)生率約為5%，大多癥狀輕微，對癥治療或停藥后可很快緩解[2]?？辜谞钕偎幬锉容^嚴重的不良反應(yīng)主要包括粒細胞缺乏、藥物性肝損害、中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性的血管炎[3]。

粒細胞減少癥(粒細胞計數(shù)低于1.5×109/L)可見于抗甲狀腺藥物治療的患者和Graves病未治療的患者。而粒細胞缺乏癥(粒細胞絕對計數(shù)低于0.5×109/L)是抗甲狀腺藥物治療中最嚴重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.3%～0.7%[4]。ATD導(dǎo)致的粒細胞缺乏發(fā)生機制目前尚不明確，可能與以下原因有關(guān)：①粒細胞生成減少。藥物選擇性抑制骨髓粒細胞核酸代謝，使粒細胞成熟障礙，毒性作用起病緩慢，常呈劑量依賴性，可在治療后幾周內(nèi)發(fā)生。②異常免疫反應(yīng)使粒細胞破壞過多。藥物作為半抗原與患者粒細胞系自身蛋白質(zhì)或附著的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，使骨髓造血細胞破壞或成熟受阻，也可直接破壞成熟粒細胞[5]，免疫反應(yīng)起病急驟，無前驅(qū)癥狀，見于長期治療過程中或再次用藥時。本例患者在短時間內(nèi)間斷使用小劑量抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒細胞缺乏，可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致粒細胞破壞增多有關(guān)。

目前已有多個ATD引起粒細胞缺乏易患因素的研究。如Nakamura等[6]對754例ATD導(dǎo)致的粒細胞缺乏的患者進行分析，結(jié)果顯示粒細胞缺乏容易發(fā)生在ATD起始治療的3個月內(nèi)，老年患者和女性更容易出現(xiàn)。但值得注意的是，ATD導(dǎo)致的粒細胞缺乏在ATD起始治療3年及以上的患者中仍然可以出現(xiàn)，甲亢復(fù)發(fā)的患者第二次接受抗甲狀腺藥物治療時，使用與第一次相同的抗甲狀腺藥物也可以出現(xiàn)粒細胞缺乏[3,7]，有研究[6]顯示老年患者使用抗甲狀腺藥物治療甲亢時，粒細胞缺乏和病死率升高的風險均可增加。但在韓國學(xué)者Kim的研究[8]中顯示ATD誘發(fā)粒細胞缺乏的平均年齡為38歲，而平均死亡年齡為41歲，所以年齡并不能成為粒細胞缺乏的易患因素。其他的易患因素包括ATD的劑量和類型。研究[9]顯示，與高劑量的甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶相比，低劑量甲巰咪唑?qū)е铝＜毎狈ΠY的風險更低?；颊叻眉讕€咪唑引起粒細胞缺乏的癥狀較重但是恢復(fù)的時間與丙硫氧嘧啶差異無統(tǒng)計學(xué)意義，目前還沒有甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶導(dǎo)致粒細胞缺乏的頭對頭研究。此外，有研究[10]報道基因差異可能是ATD導(dǎo)致粒細胞缺乏的易患因素之一，目前證實的易感基因包括DRB1*08032、HLA-B*38:02、HLA-DRB1*08:03。

粒細胞缺乏癥一旦發(fā)生，患者必須立即停止抗甲狀腺藥物治療，并收入院。由于鼻咽部細菌感染，發(fā)熱和咽痛是粒細胞缺乏癥的最常見癥狀，如果發(fā)熱迅速并伴有寒戰(zhàn)，則要考慮膿毒血癥，如果膿毒血癥沒有被及時診斷和治療，死亡風險會顯著增加，所以靜脈使用廣譜抗生素治療是非常必要的[7]。有研究[11]證實粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的使用可以幫助縮短粒細胞恢復(fù)時間，使病死率下降，骨髓穿刺檢查有助于治療選擇和預(yù)測預(yù)后，若骨髓抑制，祖細胞嚴重減少，則粒細胞恢復(fù)時間延長及G-CSF治療無效。而對于激素在粒細胞缺乏癥治療中的使用目前仍存在爭議[12]。本例患者入院后經(jīng)過泰能抗感染，粒細胞集落刺激因子升高白細胞后體溫逐漸下降，粒細胞逐漸恢復(fù)正常，病情緩解。

本例患者在短時間內(nèi)間斷服用小劑量抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)粒細胞缺乏，提示ATD導(dǎo)致的粒細胞缺乏通常都發(fā)展迅速，很難預(yù)防其發(fā)生，因此為患者提供足夠的信息是非常必要的。患者應(yīng)該了解ATD導(dǎo)致的粒細胞缺乏的早期癥狀，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時到醫(yī)院就診。研究[3]證實，丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑存在粒細胞缺乏癥的交叉反應(yīng)。因此，一旦發(fā)生粒細胞缺乏癥，禁忌交叉使用抗甲亢藥物，故建議患者選擇放射性碘進行抗甲亢治療[13-14]。

綜上所述，當臨床醫(yī)生為甲狀腺功能亢進癥患者處方口服抗甲狀腺藥物時，要密切關(guān)注抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)，特別是粒細胞缺乏的嚴重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

[1] Ross D S, Burch H B, Cooper D S,et al. 2016 American thyroid association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis [J]. Thyroid, 2016,26(10):1343-1421.

[2] Wing S S, Fantus I G. Adverse immunologic effects of antithyroid drugs[J].CMAJ,1987,136(2):121-127.

[3] Cooper D S. Antithyroid drugs[J]. N Engl J Med, 2005, 352(9):905-917.

[4] 陳家倫，潘長玉，寧光，等.臨床內(nèi)分泌學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2011,8.

[5] Grayson P C, Sloan J M, Niles J L,et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies, autoimmune neutropenia, and vasculitis[J]. Semin Arthritis Rheum, 2011,41(3):424-433.

[6] Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, et al. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan[J]. J Clin Endocrinol Metab,2013,98(12):4776-4783.

[7] Kyritsi E M, Yiakoumis X, Pangalis G A，et al. High frequency of thyroid disorders in patients presenting with neutropenia to an outpatient hematology clinic STROBE-compliant article[J]. Medicine (Baltimore),2015,94(23):e886.

[8] Kim H K, Yoon J H, Jeon M J, et al. Characteristics of korean patients with antithyroid drug-induced agranulocytosis: a multicenter study in korea[J]. Endocrinol Metab (Seoul), 2015,30 (4):475-480.

[9] Takata K, Kubota S, Fukata S, et al. Methimazole-induced agranulocytosis in patients with graves’ disease is more frequent with an initial dose of 30 mg daily than with 15 mg daily[J]. Thyroid,2009,19(6):559-563.

[10]Chen P L, Shih S R, Wang P W, et al. Genetic determinants of antithyroid drug-induced agranulocytosis by human leukocyte antigen genotyping and genome-wide association study[J]. Nat Commun,2015(6):7633.

[11]Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis[J]. Br J Haematol, 2010,150(1):3-8.

[12]Toth E L, Mant M J, Shivji S, et al. Propylthiouracil-induced agranulocytosis: an unusual presentation and a possible mechanism[J]. Am J Med, 1988,85(5):725-727.

[13]游達禮, 吳曉,胡善友. 碘過量對人體健康影響的近代研究[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2014,17(10):1718-1720.

[14]安靜思.131I治療甲狀腺功能亢進伴2型糖尿病45例患者的臨床療效觀察[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2015,18(1):61-63.

編輯 陳瑞芳

時間：2016-12-14 20∶19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2019.038.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.023]

2016-08-19)

*Corresponding author， E-mail：hdyynfm@163.com