基于SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討補腎消痛方對骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制

林智軍 李玉茂 謝曉勇 李平生 張玉九 劉航濤 林奇益

(南京軍區(qū)福州總院附屬第一醫(yī)院骨科，莆田，351100)

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基于SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討補腎消痛方對骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制

林智軍 李玉茂 謝曉勇 李平生 張玉九 劉航濤 林奇益

(南京軍區(qū)福州總院附屬第一醫(yī)院骨科，莆田，351100)

目的：觀察補腎消痛方在治療骨性關(guān)節(jié)炎方面的臨床療效，并借此探討該方在SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對骨關(guān)節(jié)炎的作用機制。方法：選取2015年8月至2016年1月收住我科的膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，KOA)患者90例，隨機分成對照組和觀察組，各45例。對照組服用雙氯芬酸鈉緩釋片，2片/d，1次/片，治療10 d，觀察組采用內(nèi)服和外敷補腎消痛方，治療10 d后觀察2組治療的臨床療效、各臨床功能評分、藥物不良反應(yīng)、血漿IL-6及MMP-9水平的變化等情況。結(jié)果：1)治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2)2組患者治療前癥各評分及屈曲度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療10 d后，HHS、Feller、屈曲度均升高，但對照組升高更明顯，WOMAC、VAS均降低，對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3)不良反應(yīng)中，對照組出現(xiàn)14例(33.00%)，觀察組4例(11.0%)，觀察組不良反應(yīng)明顯低于對照組(P<0.05)；4)2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后，2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降，但觀察組下降更明顯(P<0.05)。結(jié)論：補腎消痛方在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面有顯著的臨床效果，且不良反應(yīng)明顯降低，值得推廣，同時，該方可能通過目前熱門的SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過降低炎性反應(yīng)水平，對OA起作用。

補腎消痛方；骨性關(guān)節(jié)炎；膝關(guān)節(jié)；SDF-1/CXCR4；療效

骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是一種最常見的、難治性、慢性、進行性、關(guān)節(jié)軟骨或軟骨下骨非炎性反應(yīng)性退行性骨關(guān)節(jié)風(fēng)濕性疾病，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為屬于“骨痹”“筋痹”“鶴膝風(fēng)”的范疇，臨床表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動受限和關(guān)節(jié)畸形，嚴重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[1]。該病的發(fā)病率隨年齡的增大而增高，隨著世界人口的老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，約占老年病中的45%～55%，因其可造成患者關(guān)節(jié)疼痛和運動嚴重受限，明顯影響著患者的個體生活質(zhì)量和工作效率，給患者帶來極大壓力和困擾的同時，也給其家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。OA好發(fā)于膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等負重關(guān)節(jié)，因膝關(guān)節(jié)為人體主要負重關(guān)節(jié)，故是OA中最易受累的關(guān)節(jié)之一，稱膝骨性關(guān)節(jié)炎。目前，關(guān)于OA的發(fā)病機制尚不十分明確，諸多因素與其發(fā)生發(fā)展均有關(guān)，如外傷、遺傳因素、環(huán)境因素、關(guān)節(jié)位置異常、年齡、營養(yǎng)狀況等等。SDF-1/CXCR4信號軸作為一個重要的炎性反應(yīng)性偶聯(lián)分子對，指由炎性反應(yīng)趨化因子配體SDF-1及其唯一受體CXCR4相互作用而成，作用于包括癌癥、炎性反應(yīng)在內(nèi)的諸多病理生理過程[3]，最近的研究表明，該信號軸還參與了OA的發(fā)生發(fā)展，并起到至關(guān)重要的作用。

關(guān)于OA的治療，臨床上傳統(tǒng)的做法主要運用非激素類止痛藥和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，其止痛消炎效果十分明顯，且起效快，但對消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎等重要臟器均有一定的不良反應(yīng)，最常見是容易引起嚴重胃和十二指腸潰瘍并出血，嚴重者甚至有破壞軟骨的作用，不宜患長期服用[4]。中藥治療骨性關(guān)節(jié)炎本身就具有一定特點，且中藥外治是中醫(yī)治療的特色和優(yōu)勢，不僅療效好，且不良反應(yīng)小，近年來，中醫(yī)藥治療OA的療效確切，臨床報道也充分體現(xiàn)其良好應(yīng)用前景。本研究旨在通過研究目前熱門的補腎消痛方治療OA的療效，探討補腎消痛方通過SDF-1/CXCR4信號通絡(luò)作用于OA的具體機制?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月至2016年1月收住我科的膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者90例，其中，男45例，女45例，年齡40～70歲，平均年齡(49.9±6.3)歲，平均住院7～14 d，平均天數(shù)(9±2.3)d。將這90例患者隨機分成對照組和觀察組，各45例。2組患者在性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)符合：1)美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝骨關(guān)節(jié)[5]；2)按VAS標(biāo)準(zhǔn)，步行痛>=50 mm；3)在入組前2個月中疼痛至少持續(xù)超過20 d；4)按Kellgren-Lawrence標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)診斷KOA嚴重程度為Ⅱ級或Ⅲ級(形成骨贅及關(guān)節(jié)間隙狹窄為Ⅱ級，上述基礎(chǔ)上伴硬化以及畸形為Ⅲ級)；5)符合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007版)中膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)[6]：反復(fù)膝關(guān)節(jié)痛超過1個月，且近期有發(fā)作，晨僵≤3 min，骨摩擦感(音)，骨關(guān)節(jié)炎性滑液透明、黏性。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)“骨痹”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：癥候為秋冬季疼痛發(fā)作，寒時明顯,熱時減輕,關(guān)節(jié)屈伸困難,陰雨天明顯,味淡口不干,畏冷，手腳冰冷,目赤耳鳴,肢體和頭感沉重,大便黏稠,小便清長,舌苔黃白。

表1 2組患者一般情況比較

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)均符合上述診斷；2)治療前1個月內(nèi)未接受過其他治療并且治療過程中不接受其他治療的患者；3)簽署知情同意書；4)無任何藥物過敏史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)[8]1)關(guān)節(jié)間隙明顯變窄或關(guān)節(jié)間骨橋接連處形成而致骨性強直者；2)膝關(guān)節(jié)炎、髖關(guān)節(jié)炎、腫瘤、類風(fēng)濕、結(jié)核、化膿及關(guān)節(jié)內(nèi)骨折急性期者或繼發(fā)性O(shè)A患者；3)明顯的膝關(guān)節(jié)畸形；4)妊娠期及哺乳期婦女；5)局部有軟組織感染者；6)伴有精神病,嚴重心、腦、肺、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者，或有消化性潰瘍或出血者；7)有中藥過敏史或正在服用抗抑郁藥等精神疾病藥物者。

1.5 治療方法 對照組：該組患者采取口服非甾體類消炎止痛藥雙氯酚酸鈉緩釋片(北京諾華制藥有限公司，商品名：扶他林，國藥準(zhǔn)字H10980297)的方法，劑量0.1 g/次，2次/d,溫水整片吞服,不可弄碎或咀嚼，早晚餐后服用，持續(xù)10 d。對照組患者予以自擬補腎消痛湯內(nèi)服、外敷，藥物組成：白芍30 g，木瓜、威靈仙、雞血藤、杜仲、牛膝各20 g，甘草15 g。(在上述基礎(chǔ)方前提下，若寒性體質(zhì)可加羌活、獨活各10 g，血瘀不通者加乳香、沒藥各10 g)。中藥配600 mL溫開水，先浸泡30 min，再煎40 min，取汁送服，藥渣用毛巾包扎，熱敷于患處共30 min，2次/d，同樣持續(xù)10 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中制訂的膝骨性關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：癥狀完全消失，直腿抬高試驗達90度及以上，生活、工作恢復(fù)如常。顯效：癥狀大部分或接近消失，直腿抬高試驗大于80度，可基本恢復(fù)原生活及工作。有效：癥狀部分消失，直腿抬高較治療前有所改善，可完成較輕工作。無效：癥狀完全未改善或改善的不明顯，無法正常生活及工作。

1.6.2 臨床功能評價 包括以下/5個：1)美國特種外科醫(yī)院(Hospital for Speeial Sur-gery，HSS)膝關(guān)節(jié)評分包括[9]：疼痛(30分)、功能(20分)、活動度(15分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、穩(wěn)定性(10分)、減分項目。具體分級：84-100分為優(yōu)，69-83分為良，60-68分為中，<60分為差。2)美國西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)內(nèi)容[10]：疼痛、僵硬、功能評價，0～15分為優(yōu)，16～29分為良，30～38分為中，39分以上為差。3)Feller髕骨評分法總分30分[11]：膝前痛15分、股四頭肌肌力5分、從椅子上坐起的能力5分、爬樓梯能力5分。4)疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Score，VAS)[12]。5)膝關(guān)節(jié)最大屈曲度。

1.6.3 炎性反應(yīng)因子 白介素-6(IL-6)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)測量方法如下：分別于2組患者的治療前、治療后抽取清晨空腹肘靜脈血5-10 mL，在室溫自然凝固約半個小時后，以2 500 r/min的速度離心10 min，取上清液保存在-60 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測IL-6及MMP-9含量，其試劑盒由美國TTW生化技術(shù)研究所和蘇州北目醫(yī)林生物技術(shù)中心提供，具體操作由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書進行[13]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組有效率86.67%，對照組有效率68.89%，2組患者臨床總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后各功能評分比較 2組患者治療前癥各評分及屈曲度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療10 d后，HHS、Feller、屈曲度均升高，但對照組升高更明顯，WOMAC、VAS均降低，對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后癥狀積分比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，比如可表現(xiàn)為胃痛、胃脹、腹瀉、惡心、嘔吐等[14]，治療過程中或治療后，若出現(xiàn)上述癥狀任何一項者均為發(fā)生不良發(fā)應(yīng)，其中，對照組出現(xiàn)14例(33.00%)，觀察組4例(11.0%)，觀察組不良反應(yīng)明顯低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化 2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后，2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降，但觀察組下降更明顯(P<0.05，見表5)。

表5 2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化

3 討論

OA作為目前中西醫(yī)骨科臨床上最常見的老年性關(guān)節(jié)病，其發(fā)病率逐年上升，給廣大中老年患者的工作和生活帶來諸多不便，因此，盡快找到“物美價廉”的治療方法，顯得刻不容緩。傳統(tǒng)方法是采用口服非甾體類消炎藥，因其不良反應(yīng)大，其地位逐漸被動搖。借鑒諸多體內(nèi)外研究及動物實驗發(fā)現(xiàn)[15]，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方案不僅療效好，不良反應(yīng)也低，且價格適中，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，腎主骨，補腎可緩解骨疾，因此，本研究探討目前熱門的補腎消痛方對OA的療效，并探究其機制。

基質(zhì)細胞衍生因子1(Stromal Cell-derived Factor-1，SDF-1)正式名稱為為CXCL12，分SDF-1α和β兩型，作為趨化因子家族中的細胞因子，由炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子、白介素-1所誘導(dǎo)，因其對炎性反應(yīng)細胞的強大的趨化能力，被作為是炎性反應(yīng)特異指標(biāo)[16]。CXCR4作為其唯一特異受體，是一個G蛋白偶聯(lián)受體，多表達于免疫細胞中，對細胞生長發(fā)育起作用[17]。SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為一對重要炎性反應(yīng)趨化因子，是SDF-1與其受體CXCR4相互作用而成，可通過對下游分子信號通路激活而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達并上調(diào)細胞炎性反應(yīng)，從而誘發(fā)炎性反應(yīng)[18]。目前已有研究證實，該通路的激活在OA的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要，IL-6、MMP-9作為該通路的重要代表性下游因子，其水平升高可提示該信號軸被激活，有可能導(dǎo)致OA的發(fā)生[19]。IL-6是一個在急性炎性反應(yīng)起重要作用的遞質(zhì)，OA狀態(tài)的軟骨細胞也可生成，諸多研究均證實其可促進軟骨退變和降解且，越嚴重的OA患者IL-6表達也更高，此還能刺激關(guān)節(jié)滑膜細胞增生及導(dǎo)致破骨行為，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。而有研究發(fā)現(xiàn)，OA軟骨降解過程中，MMP9也升高，因為SDF-1與CXCR4結(jié)合后可誘導(dǎo)骨細胞分泌MMP-9，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞[20]。因此，本研究采取觀測治療前后血漿中IL-6和MMP-9這2個指標(biāo)的水平，以期探究SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在補腎消痛方治療OA方面的機制。

我們于2015年8月至2016年1月期間對收住我科的90例KOA患者采用補腎消痛方治療后發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)內(nèi)服外敷治療不僅僅能明顯提高治療效率，緩解臨床癥狀，同時，可降低治療期間的藥物不良反應(yīng)，且成本低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組血漿2個炎性反應(yīng)指標(biāo)均較治療前降低，但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯，表明補腎消痛方作用機制可能通過抑制SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制炎性反應(yīng)因子釋放，減輕炎性反應(yīng)作用，緩解癥狀，但具體是內(nèi)服作用明顯還是外敷為主導(dǎo)，這仍有待進一步探究。同時，本研究還存在樣本量小、治療窗不夠長等不足，希望在進一步研究中可以加以改善。綜述所述，補腎消痛方可能通過作用SDF-1/CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對骨關(guān)節(jié)炎患者其效果，并且療效顯著，同時可降低藥物不良反應(yīng)，價格合理，操作方便，患者易于接受，依從性高，值得臨床推廣。

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(2016-03-29收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Mechanism of Reliving-pain Tonifying-kidney Formula on Osteoarthritis Based on SDF-1 / CXCR4 Signaling Pathway

Lin Zhijun,Li Yumao,Xie Xiaoyong,Li Pingsheng,Zhang Yujiu,Liu Hangtao,Lin Qiyi

(TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMilitaryRegion,FuzhouGeneralHospitalorthopedicPutian,Putian351100,China)

Objective: To observe the effect of the Reliving-pain Tonifying-kidney Formula in the treatment of osteoarthritis, and to discuss the party SDF-1 / CXCR4 signal transduction mechanisms of osteoarthritis. Methods: A total of 90 osteoarthritis patients who were admitted to our department during August 2015 to January 2016, were randomly divided into control group and observation group, 45 cases in each group. The control group were given diclofenac sodium sustained-release tablets, 2 / day,1 / piece, for 10 days, the observation group given oral and winnowing Reliving-pain Tonifying-kidney Formula, the clinical efficacy of the treatment was observed 10 days after treatment, all clinical scores, adverse reactions, IL-6 and other changes in plasma levels of MMP-9 and the case. Results:1)After treatment, observation group effective rate was 86.67%, the control group was 68.89%, the differences were statistically significant (P<0.05)；2)There were no significantly different on disease scores and flexion of patients in both two groups before treatment (P>0.05), but 10 days after treatment, HHS, Feller, flexion were increased in the two groups, but the control group increased more significantly, WOMAC, VAS decreased more significantly in control group, the difference was statistically significant (P<0.05);3)There were 14 cases (33.00%) of adverse reactions in the control group and 4 cases (11.0%) in the observation group, significantly lower than the control group group (P<0.05); 4)There were no significant difference of plasma IL-6 and MMP-9 level before the treatment (P>0.05). But 10 days after treatment, IL-6 and MMP-9 levels decreased in both groups, but the observation group decreased more significantly (P<0.05). Conclusion: Reliving-pain Tonifying-kidney Formula can achieve significant clinical efficacy, with less adverse reactions, which is worthy to be promoted in the clinical practice. Meanwhile, the drug may work on OA through the currently popular SDF-1 / CXCR4 signaling pathway to reduce inflammation levels.

Reliving-pain Tonifying-kidney Formula; Osteoarthritis; Knee; SDF-1 / CXCR4; Curative effect

國家自然科學(xué)基金青年項目(編號：30600795)

林智軍(1979.05—)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)治療，E-mail：Billlzj@sina.com

R684.3；R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.023