中藥治療慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系統(tǒng)綜述

賈明月 韓桂玲 張紓難 于美麗

(1 中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科,北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029)

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中藥治療慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系統(tǒng)綜述

賈明月1韓桂玲1張紓難1于美麗2

(1 中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科,北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029)

目的:系統(tǒng)評價中藥治療對慢性阻塞性肺病患者轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、內(nèi)皮素(ET)的臨床療效。方法:檢索6個中英文數(shù)據(jù)庫,檢索時間截止至2016年4月,對符合的隨機對照試驗采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果:中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對照西醫(yī)常規(guī)治療的Meta分析顯示:聯(lián)合中藥組對TGF-β1改善情況優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,隨機效應(yīng)模型,260例,4項研究);中藥干預(yù)組對ET水平的改善也較對照組明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,隨機效應(yīng)模型,304例,5項研究)。結(jié)論:本研究提示中藥治療對慢性阻塞性肺病患者炎性反應(yīng)因子TGF-β1及ET具有一定在改善作用,但由于納入研究質(zhì)量偏低,尚不能得出肯定結(jié)論,有待于開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步加以驗證。

中藥;慢性阻塞性肺病;TGF-β1;ET;系統(tǒng)綜述

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病,氣流受限不完全可逆并呈進行性發(fā)展。全球≥40歲人群中,COPD患病率達到9%～10%[1],位列死亡原因的第4位[2],在中國疾病負擔(dān)排名居于第3位[3]。由于COPD進展緩慢、病程較長,嚴重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量,且不斷增長的發(fā)病率和治療費用,給國家造成國家重大的經(jīng)濟負擔(dān)[4]。目前,西醫(yī)主要以抗感染、化痰、解痙平喘等對癥治療為主,對改善急性期COPD患者的臨床癥狀具有一定的作用,但慢性COPD患者自身防御和免疫功能降低,經(jīng)常反復(fù)發(fā)作,并產(chǎn)生各種心肺并發(fā)癥。有研究[5-7]提示中藥治療在調(diào)控COPD患者炎性反應(yīng)、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減少復(fù)發(fā)等方面有一定優(yōu)勢。本研究以TGF-β1、ET為切入點,通過全面系統(tǒng)的檢索、篩選中藥治療COPD穩(wěn)定期患者的隨機對照臨床試驗,系統(tǒng)評價中藥對COPD穩(wěn)定期患者炎性反應(yīng)因子TGF-β1、ET的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準 本研究納入中藥治療慢性COPD患者的臨床研究。納入標(biāo)準:1)研究類型限定為中藥治療COPD穩(wěn)定期的隨機對照試驗。2)所有納入研究對象均為COPD穩(wěn)定期的患者,并且有權(quán)威或公認的西醫(yī)診斷標(biāo)準和中醫(yī)辨證標(biāo)準,無嚴重并發(fā)癥,性別、年齡不限。3)干預(yù)措施:治療組采用含中藥成分或中藥提取物的藥物治療,劑型不限。對照組為不治療、安慰劑或西醫(yī)常規(guī)治療。4)本研究的主要觀察指標(biāo)為中藥干預(yù)對炎性反應(yīng)因子TGF-β1、ET的影響。納入文獻至少報道以上一個結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準 1)治療組采用非中藥或中藥外用的干預(yù)措施,如針灸、拔罐、貼敷等。2)臨床結(jié)果明確,但數(shù)據(jù)缺失,聯(lián)系原作者未能提供全面信息,無法進行數(shù)據(jù)分析的文章。3)抄襲或者剽竊的文章。

1.3 檢索策略 本研究檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(Chinese National Knowledge Infrastructure Databases,CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chong qing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database,VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan fang Data)。檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、PubMed。檢索日期截止至2016年4月,并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點生成不同的檢索策略,檢索詞包括“慢性阻塞性肺”“慢性支氣管炎”“肺氣腫”“中藥”“中草藥”“中成藥”“隨機”等。

1.4 文獻篩選 將所有數(shù)據(jù)庫檢索的文獻導(dǎo)入NoteExpress進行合并、去重整理,并由兩位研究者分別閱讀所有文獻題目和摘要,通過題目和摘要排除不符合納入標(biāo)準的文獻。然后對可能符合的研究下載全文,進一步詳細閱讀文獻,根據(jù)預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準篩選文獻。最后兩位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果,對有分歧的文獻通過第3位研究者討論決定是否納入分析。

1.5 資料提取與質(zhì)量評價 納入研究的資料提取工作由兩名研究者獨立完成,并進行交叉核對,存在分歧之處通過討論或第3位研究者協(xié)商解決。文獻質(zhì)量評價嚴格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的risk of bias偏倚風(fēng)險評估工具[8]執(zhí)行。針對每個條目的偏倚做出高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險的判斷來評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用由國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量資料采用均差(Mean Difference,MD)和95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)進行效應(yīng)評價。若研究間無明顯異質(zhì)性,可采用meta分析方法對其數(shù)據(jù)進行定量綜合,采用固定效應(yīng)模型(I2<50%),或隨機效應(yīng)模型(I2≥50%)。可根據(jù)納入文獻的干預(yù)措施、COPD分期或治療療程等進行亞組分析或敏感性分析。如果文獻數(shù)量足夠(≥10篇),采用“倒漏斗”圖示分析(funnel plot analysis)評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共檢索出文獻803篇,使用NoteExpress軟件去重222篇,通過閱讀題錄和摘要進行初篩,排除484篇,全文下載97篇。閱讀全文后最終納入12篇文獻[9-20]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 本研究納入12篇文獻,共12項RCT研究,包括1 031例患者,其中治療組526例,對照組505例。本研究有7篇文獻[9-10,14-16,19-20]報道了TGF-β1觀察前后的改善情況,有5篇[11-13,17-18]文獻報道了ET的改善情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的risk of bias偏倚風(fēng)險評估工具,對8篇文獻進行質(zhì)量評價。納入文獻中有3篇描述了隨機序列生成方法,3篇文獻[10,18,20]采用隨機數(shù)字表法,有3篇文獻[12,15,19]采用電腦程序編寫、隨機化操作生成隨機數(shù)字,按1∶1比例進行區(qū)組隨機分組。無研究描述分配隱藏。實施盲法評價中,僅有2項研究[15,19]采用安慰劑平行對照,評價為低風(fēng)險偏倚。其余10項研究采用中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療或單純中藥對照西醫(yī)干預(yù)或不治療,未采用盲法,評價為高風(fēng)險。納入所有研究均未提及結(jié)局評價者是否采用盲法,考慮客觀結(jié)局指標(biāo)受盲法的影響較小,我們將研究中客觀結(jié)局指標(biāo)(如炎性反應(yīng)因子)評價低風(fēng)險,而對于受盲法影響較大的其他主觀結(jié)局指標(biāo)評價為高風(fēng)險。納入研究均未報道了不完整結(jié)局數(shù)據(jù)的情況,因此被評價為不確定風(fēng)險。所有研究的研究方案均未找到,因此在選擇性報道偏倚中所有研究被評價為不確定。有3項研究[9,12,14]基線可比性良好,納排標(biāo)準明確,結(jié)局指標(biāo)報道詳細,因此在其他風(fēng)險偏倚中評價為低風(fēng)險,其余均未詳細報道。因此,納入的12篇文獻總體的研究方法學(xué)質(zhì)量不高。見圖2。

表1 納入文獻基本特征表

注:T:治療組;C對照組;藥物:NS生理鹽水,GS葡頭糖;給藥頻次:每日1次qd,每日2次bid,每日3次tid;給藥方式:口服po;TNT-α:腫瘤壞死因子-α,hs-CRP:超敏c反應(yīng)蛋白,vWF血管性血友病因子,VEGF:血管內(nèi)皮生長因子,NO:一氧化氮。

圖2 納入12項研究的質(zhì)量評價

2.4 中藥干預(yù)COPD穩(wěn)定期患者TGF-β1、ET的療效評價 本研究納入的12項研究,根據(jù)不同干預(yù)措施分為3個亞組,包括中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對照西醫(yī)常規(guī)治療、單純中藥治療對照安慰劑、單純中藥對照不治療。其中,有7項研究[9-10,14-16,19-20]報道了中藥干預(yù)后TGF-β1的變化情況,5項研究[11-13,17,18]納入觀察ET治療前后變化的Meta分析。

2.4.1 TGF-β1變化 4項研究[9-10,14,20]采用中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對照西醫(yī)常規(guī)治療并進行Meta分析,異質(zhì)性檢驗I2≥50%,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示:聯(lián)合中藥組TGF-β1改善較對照組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,隨機效應(yīng)模型,260例,4項研究)。見圖3。

圖3 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)vs西醫(yī)常規(guī)TGF-β1水平的Meta分析

另外3項研究因在不同亞組,故未進行Meta分析。其中,1項研究[16]采用益氣活血化痰中藥對照不治療,結(jié)果顯示中藥組TGF-β1較對照組變化明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)。一項研究[19]采用芪白平肺膠囊對照安慰劑治療,結(jié)果顯示觀察3個月、5個月治療組均較對照組改善明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另外一項研究[15]采用補肺顆粒對照安慰劑治療,2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.28)。

注:T:治療組;C:對照組;MD:均值;CI:置信區(qū)間。

2.4.2 ET變化 本研究共有5篇文獻[11-13,17-18]報道了ET變化情況,并且異質(zhì)性檢驗I2≥50%,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示:中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ET改善優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,隨機效應(yīng)模型,304例,5項研究)。見圖3。

圖4 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)vs西醫(yī)常規(guī)ET水平的Meta分析

2.4.3 敏感性分析及漏斗分析 因納入Meta分析文章不足10篇,故未進行敏感性分析及漏斗分析。

3 討論

COPD是一種臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病,主要與氧化應(yīng)急、炎性反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等機制有關(guān),炎性反應(yīng)貫穿COPD發(fā)生發(fā)展的過程。研究顯示炎性反應(yīng)細胞釋放的多種細胞炎性反應(yīng)因子,包括TGF-β、ET,均與COPD的病情發(fā)展密切相關(guān)[21-22]。

3.1 研究主要發(fā)現(xiàn) TGF-β作為一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族。具有使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化,對COPD患者氣道重塑起到重要作用[23-24]。結(jié)果顯示聯(lián)合中藥干預(yù)組較單純西醫(yī)常規(guī)治療對于改善TGF-β水平更為明顯,說明中藥干預(yù)對于改善COPD患者氣道重塑具有一定作用。ET作為一種生物活性多肽,具有收縮血管平滑肌、支氣管、氣管和以及促平滑肌細胞、成纖維細胞增生的作用,還具有促進炎性遞質(zhì)釋放、腺體分泌等多種作用[25]。肺臟是ET合成、分泌、代謝的主要場所,也是內(nèi)皮素作用的靶器官。有研究表明,機體損傷的情況下,內(nèi)皮素-1釋放增多,且機體對其反應(yīng)性增強,同時促使血管內(nèi)皮強烈收縮[26],本研究中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對ET水平的Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合中藥干預(yù)對于ET水平改善作用明顯,說明中藥治療可能具有通過對于改善ET水平,抑制肺部血管增生、炎性反應(yīng)細胞浸潤、氣道重塑的作用。

3.2 本研究的局限性 1)研究納入的RCT臨床試驗的研究質(zhì)量均較低,因此致使本研究結(jié)論證據(jù)級別較低。2)盡管我們?nèi)鏅z索了中英文數(shù)據(jù)庫及相關(guān)文獻,選擇觀察的炎性反應(yīng)因子較少,因此研究結(jié)論試用范圍較小。3)因COPD急性期炎性反應(yīng)因子受多種其他因素影響,本研究未納入COPD急性期患者的文獻,未能進行中藥治療COPD不同分期對于改善炎性反應(yīng)因子的亞組分析。

3.3 對未來研究的提示 本研究通過對中藥治療慢性阻塞性肺病(穩(wěn)定期)患者炎性反應(yīng)因子TGF-β、ET-1的系統(tǒng)評價,提示中藥可能具有改善COPD患者炎性反應(yīng)因子的作用。但由于納入文獻質(zhì)量較低,不足以提供確實可靠的證據(jù),有待于進一步開展嚴格設(shè)計的隨機對照試驗加以驗證。

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(2016-06-06收稿 責(zé)任編輯：王明)

Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary TGF-β1 and ET by Chinese Medicine: A Systematic review

Jia Mingyue1，Han Guiling1,Zhang Shunan1,Yu Meili2

(1DepartmentofRespiratoryofChineseMedicine,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China； 2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective:To evaluate the efficacy of Chinese medicine(CM) on TGF-β1 and ET of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD) systematically.Methods:Six electronic databases, either Chinese or English, were searched for randomized controlled trials (RCTs) published until April 2016. RevMan 5.3 was used to analysis the data of the included RCTs.Results:Compared with a conventional therapy used alone, treatment with CM as an additional intervention was more effective on TGF-β1 (mean difference (MD)=-29.69, 95% confidence interval (CI)=(-44.16,-15.21),P<0.00001, I2=98%, random effects model, 260 cases, 4 studies) and so as to that of ET [MD=-7.7, 95%CI=(-10.97,-4.43),P<0.00001, I2=80%, random effects model, 304 cases, 5 studies].Both of the difference were statistically significant.Conclusion:CM improved TGF-β1 and ET of COPD. Considering the inherent limitations of the included studies, multicenter and larger high-quality RCTs should be performed to validate these findings in the future.

Chinese herbal medicine; Chronic Obstructive Pulmonary Disease; TGF-β1; ET; Systematic review

張紓難(1963.01—),男,博士,主任醫(yī)師,職務(wù)科主任,研究方向:中醫(yī),中西醫(yī)結(jié)合防治呼吸病,E-mail：shunan_zhang2010@qq.com

R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.075