張巖 張麗 徐如祥

·綜述·

依達(dá)拉奉給藥途徑及治療急性腦梗死的研究進(jìn)展

張巖 張麗 徐如祥

依達(dá)拉奉是治療急性腦梗死的常用藥，可清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而減輕腦水腫和腦組織損傷。依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死等多種疾病均有療效。不同的給藥途徑?jīng)Q定了依達(dá)拉奉到達(dá)病變部位的時(shí)間、血藥濃度和藥效持續(xù)時(shí)間等參數(shù)，可直接影響依達(dá)拉奉的藥效。因此，本文對(duì)依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用和給藥途徑進(jìn)行了綜述。

依達(dá)拉奉；急性腦梗死；給藥途徑

依達(dá)拉奉 （3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）是治療急性腦梗死的常用藥，它是一種新型的自由基清除劑。近年來在神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來越廣。依達(dá)拉奉可以減輕腦組織損傷和腦水腫，其機(jī)制主要是由于自由基產(chǎn)生減少，使得脂質(zhì)、神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化以及神經(jīng)細(xì)胞死亡得以控制。臨床研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死、心腦血管疾病和糖尿病心肌損傷等均有療效。不同的給藥途徑?jīng)Q定了依達(dá)拉奉到達(dá)病變部位的時(shí)間、血藥濃度和藥效持續(xù)時(shí)間等參數(shù)，可直接影響依達(dá)拉奉的藥效。因此，本文對(duì)依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用和給藥途徑進(jìn)行了綜述。

一、研究歷史及特點(diǎn)

依達(dá)拉奉，分子式為C10H10N2O，分子量為174.2。1987年12月至1996年3月依達(dá)拉奉在日本完成了多中心的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，2001年6月在日本正式上市使用，國(guó)內(nèi)于2003年批準(zhǔn)臨床應(yīng)用和研究。由于依達(dá)拉奉為脂溶性藥物，生物利用度較好，其血腦屏障的通透率為60%，安全、低毒[1,2]。

二、藥代動(dòng)力學(xué)

依達(dá)拉奉半衰期短，在體內(nèi)代謝迅速，依達(dá)拉奉在血液及尿液中的代謝產(chǎn)物均為硫酸絡(luò)合物及葡萄糖醛酸絡(luò)合物。健康成年男性和健康老年志愿者應(yīng)用依達(dá)拉奉2次/d，靜滴，每次0.5 mg/kg，連續(xù)兩天給藥，在排泄尿液中原藥含量約為0.7%～0.9%，而代謝物的含量71.0%～79.9%。文獻(xiàn)報(bào)道，依達(dá)拉奉的人血清蛋白結(jié)合率為92%，人血清白蛋白結(jié)合率為89%～91%[1]。

Ⅱ期和Ⅲ期臨床雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)療效存在著劑量相關(guān)性，藥量高療效好。給藥的早晚與療效有很大關(guān)系，神經(jīng)癥狀和日常生活動(dòng)作障礙的結(jié)果顯示于發(fā)病后24 h內(nèi)給藥的患者療效顯著，于發(fā)病后24 h內(nèi)開始給藥的用法用量已于2001年得到日本厚生省的批準(zhǔn)。

三、藥效和藥理作用

（一）清除自由基作用

研究表明，依達(dá)拉奉通過捕獲自由基（-OH），抑制脂質(zhì)過氧化作用、抑制神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和脂質(zhì)的氧化損傷。依達(dá)拉奉分子在機(jī)體內(nèi)通過轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子，將電子傳遞給具有活性的氧自由基，使其轉(zhuǎn)變成沒有氧化活性的基團(tuán)，達(dá)到降低或徹底消除氧自由基對(duì)腦組織的危害性。依達(dá)拉奉還可通過這種提供電子的方式抑制氧自由基對(duì)膜脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，同時(shí)也減輕羥自由基引起的細(xì)胞毒性作用；依達(dá)拉奉還可以抑制黃嘌呤及次黃嘌呤氧化酶的活性，減少氧自由基的產(chǎn)生[3]；還能增強(qiáng)過氧化物歧化酶的活性，抑制氧自由基介導(dǎo)的蛋白質(zhì)、核酸不可逆的破壞作用，減少腦梗死后期的神經(jīng)細(xì)胞死亡[4]。

（二）抑制炎癥

研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉具有抗炎的作用，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。腦出血導(dǎo)致腫瘤壞死因子α、IL-1β mRNA和蛋白達(dá)均升高，經(jīng)依達(dá)拉奉治療后兩種因子的含量顯著下降[5]。高血壓腦出血患者經(jīng)依達(dá)拉奉治療后血清IL-6含量較治療前顯著降低，且在使用依達(dá)拉奉的觀察組中，IL-6的含量低于未使用依達(dá)拉奉的對(duì)照組，證明高血壓腦出血時(shí)，依達(dá)拉奉能有效地降低IL-6含量[6]。急性腦梗死發(fā)生后，IL-8刺激肝臟合成增加超敏-C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），繼而激活補(bǔ)體，釋放炎癥介質(zhì)，引起血管炎性反應(yīng)[7]。依達(dá)拉奉能顯著降低急性腦梗死患者的血清炎性因子hs-CRP和IL-8水平，減輕炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)功能[8,9]。自發(fā)性急性腦出血患者中，組內(nèi)皮素、細(xì)胞間黏附分子1和單核細(xì)胞趨化因子1經(jīng)依達(dá)拉奉治療后顯著降低，且治療組含量顯著低于對(duì)照組[9]。由此可見，依達(dá)拉奉有抑制炎癥的功效，但具體的分子機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)途徑尚不清楚。

（三）調(diào)控細(xì)胞凋亡

Qureshi等[10]驗(yàn)證了在12例腦出血患者中，有10例血腫周圍組織標(biāo)本存在細(xì)胞凋亡。大鼠腦出血模型中，出血灶及其周圍存在大量的凋亡細(xì)胞[11]，主要是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[12]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞在腦出血中發(fā)生凋亡，并可介導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)元損傷。體外實(shí)驗(yàn)已證明，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生一氧化氮（NO），直接殺傷培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元。依達(dá)拉奉可減少缺血和再灌注后腦組織內(nèi)NO的生成[4]。急性期的腦梗塞患者應(yīng)用依達(dá)拉奉，可以增加梗塞局部腦血流量，明顯提高神經(jīng)細(xì)胞存活率，還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損害。依達(dá)拉奉可減少人基質(zhì)金屬蛋白酶9和水通道蛋白4表達(dá)，抑制微管相關(guān)蛋白1輕鏈3的激活，通過抑制細(xì)胞調(diào)亡達(dá)到其神經(jīng)保護(hù)作用[13]。依達(dá)拉奉作為自由基清除劑保護(hù)神經(jīng)，對(duì)腦出血有確切療效[14]。

四、常用給藥途徑

氧自由基半衰期短，產(chǎn)生后即刻引發(fā)腦組織損傷，及時(shí)有效清除氧自由基才能獲得良好的臨床療效。同時(shí)，依達(dá)拉奉在體內(nèi)代謝速度快，藥效半衰期短，要維持有效的藥效濃度，必須選擇一種能快速到達(dá)病變部位且能保持高藥物濃度的給藥途徑，才能確保治療效果。

目前給藥途徑多種多樣，分為全身給藥（包括靜脈給藥、皮下給藥、肌肉注射給藥、口服、舌下含服、滴眼、鼻腔和口腔噴霧、直腸灌注、全身經(jīng)皮用藥等）和局部給藥（呼吸道、腔管-關(guān)節(jié)腔、氣管給藥、肛門給藥和陰道給藥等）。每種給藥途徑均有其特殊目的，各有利弊。臨床上依達(dá)拉奉主要采用靜脈注射和動(dòng)脈給推注藥的給藥途徑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中還應(yīng)用腹腔給藥和腦內(nèi)局部給藥。依達(dá)拉奉雖然對(duì)中風(fēng)的動(dòng)物模型具有明顯改善腦功能和結(jié)構(gòu)的作用，但其給藥途徑是否影響其藥效還不確定，需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究或人群研究探索[15]。

（一）腹腔給藥

腹腔給藥是將藥物注射到動(dòng)物腹腔內(nèi)，通過腸系膜和腹腔粘膜吸收，經(jīng)血流運(yùn)送到病變部位發(fā)揮作用。與靜脈注射比較，需經(jīng)腹穿刺，有刺傷內(nèi)臟的風(fēng)險(xiǎn)；吸收較慢，達(dá)到一定的血藥濃度需要時(shí)間長(zhǎng)；可能對(duì)腹膜有刺激作用，產(chǎn)生許多副作用。這種給藥方式基本都應(yīng)用在動(dòng)物模型的研究中。

（二）靜脈注射

目前臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉給藥途徑主要是靜脈輸注，對(duì)于其他途徑報(bào)道甚少。靜脈輸注藥物不經(jīng)腸壁和肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，比腹腔給藥途徑可獲得更快更高的血藥濃度。通過單劑靜脈推注或者連續(xù)的靜脈滴注直接給藥方式，使目的血藥濃度更加準(zhǔn)確而迅速獲得，這是其他給藥方法所不能達(dá)到的。靜脈給藥方式是藥物通過血液循環(huán)到達(dá)病變部位，但藥物經(jīng)過血液循環(huán)后分布于全身，所給藥物中能夠到達(dá)病變部位的僅占一小部分。同時(shí)在血漿和組織中高濃度的藥物還加劇了發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，靜脈注射時(shí)，針頭直接插入靜脈，特別是肥胖患者靜脈穿刺更加困難。反復(fù)注射還有賴于持續(xù)保持靜脈通暢。

（三）動(dòng)脈途徑

臨床上除了靜脈給藥途徑，還有動(dòng)脈推注給藥途徑。研究顯示，對(duì)不同給藥途徑的療效進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)分為超選擇微導(dǎo)管推注組和靜脈輸注組以及普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，普通導(dǎo)管動(dòng)脈推注組和超選擇微導(dǎo)管推注組在第14天的療效顯著高于靜脈輸液組[16,17]?？梢?，動(dòng)脈推注的給藥方式可能優(yōu)于靜脈輸液的效果。

（四）腦內(nèi)局部給藥

該方法主要應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，手術(shù)時(shí)，直接在病變部位給藥，或通過立體定向裝置將藥劑注入病變組織處。其優(yōu)點(diǎn)顯而易見，起效快，濃度高，副作用小。

目前，提高靶位藥物濃度的途徑有兩種：一是增加藥物的靶向性，如靶向腫瘤藥物；另一方面是改進(jìn)給藥途徑。不同的給藥途徑影響著藥效，如何提高靶位的藥物濃度是提高藥效的關(guān)鍵。無論是腹膜給藥、靜脈輸液還是動(dòng)脈推注，依達(dá)拉奉均需要隨血流到達(dá)腦部，還需要通過血腦屏障才能達(dá)到腦出血的部位，發(fā)揮治療作用。這一過程依達(dá)拉奉會(huì)發(fā)生降解，同時(shí)在血液中的分散分布僅使一小部分依達(dá)拉奉到達(dá)了病變部位，損失了大部分藥效，而且產(chǎn)生了許多副作用。局部給藥途徑目前被認(rèn)為是一種較好的給藥方式，即避免了經(jīng)血的長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)距離的運(yùn)送，也不用再受血腦屏障的影響。術(shù)中直接通過手術(shù)切口注入依達(dá)拉奉注射液，作用迅速，藥物濃度高，可有效發(fā)揮抗炎效應(yīng)。由于自由基作用迅速，擴(kuò)散范圍小和血腦屏障阻隔的的特點(diǎn)，使術(shù)中局部注射給藥成為了治療腦梗死的首選。但是關(guān)于易達(dá)拉奉是否能通過改進(jìn)給藥途徑、增加病變部位的血藥濃度的研究較少。

五、治療腦梗死的臨床應(yīng)用

（一）腦梗死

腦梗死已成為威脅人類健康的重要疾病，但目前尚缺乏有效的治療手段。根據(jù)病因可分為出血性腦梗死和缺血性腦梗死，二者均可造成局部腦組織氧供減少，引起神經(jīng)組織損傷。腦缺氧后短期內(nèi)補(bǔ)充可恢復(fù)其功能，但持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間缺氧會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞不可逆的損害。特別是缺氧產(chǎn)生的自由基，是導(dǎo)致腦水腫和功能障礙的主要因素。薈萃分析顯示，在缺血性腦梗死和出血性腦梗死中，依達(dá)拉奉均可改善神經(jīng)損傷的修復(fù)，但尚沒有足夠的證據(jù)證實(shí)它可降低腦梗死所引起的死亡率和長(zhǎng)期失能[18]。

1.缺血性腦梗死：急性缺血性腦梗死目前治療方法主要有抗血小板聚集、改變血液黏滯度、溶栓、應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑、控制腦水腫等。依達(dá)拉奉可通過早期的自由基清除途徑及晚期的抗炎作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

系統(tǒng)性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ童熜гu(píng)價(jià)顯示，依達(dá)拉奉可改善缺血的腦功能和結(jié)構(gòu)[19]。臨床研究也顯示，依達(dá)拉奉于治療缺血性腦梗死具有一定的療效[20]。對(duì)6 336例的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉與纖溶酶原激活物治療的急性缺血性腦梗塞患者的早期康復(fù)相關(guān)，具有明顯的保護(hù)作用[21]。由于許多獨(dú)立研究的實(shí)驗(yàn)樣本例數(shù)較少，依達(dá)拉奉的療效在腦缺血組和對(duì)照組間不具有顯著性差異，合并樣本群后，這種差異具有了明顯的趨勢(shì)[20,22,23]，此結(jié)論還需大規(guī)模樣本群的驗(yàn)證。對(duì)國(guó)際上已注冊(cè)的數(shù)據(jù)庫所進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)提示，依達(dá)拉奉治療腦出血是否有效還無法給出一個(gè)明確的結(jié)論，其療效需要在更高質(zhì)量和更大范圍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)行確認(rèn)[24]?？梢?，依達(dá)拉奉治療腦缺血還需要更大樣本的流行病學(xué)調(diào)研和深入的機(jī)制研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.出血性腦梗死：在大鼠腦出血模型中，依達(dá)拉奉能減少腦出血所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善腦組織代謝，減輕腦出血后的神經(jīng)損傷和腦水腫[25]，這一現(xiàn)象在小鼠腦出血模型中也得到了驗(yàn)證[26]。但目前針對(duì)腦出血性腦梗死的臨床研究和機(jī)制探索遠(yuǎn)少于對(duì)缺血性腦梗死的報(bào)道，依達(dá)拉奉對(duì)腦出血相關(guān)疾病治療的研究還任重而道遠(yuǎn)。

另外，還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可減輕缺氧性酸中毒-再補(bǔ)氧誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷[27]，對(duì)帕金森病也有保護(hù)作用[28]。

（二）其他疾病

依達(dá)拉奉對(duì)血管、心肌缺血性損傷和炎癥具有保護(hù)作用，用于治療急性心梗的缺血再灌注患者。由于缺血、急性心梗產(chǎn)生大量的自由基，同時(shí)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加，依達(dá)拉奉能夠清除自由患者特點(diǎn)使其對(duì)急性心梗也有很好的療效[28]。對(duì)糖尿病患者的心肌細(xì)胞和線粒體也有保護(hù)作用。依達(dá)拉奉也用于治療嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、和外科手術(shù)并發(fā)癥所導(dǎo)致的相關(guān)疾病，包括膿毒癥、膿毒癥休克、創(chuàng)傷性休克等。依達(dá)拉奉對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的鼠腦神經(jīng)退化具有保護(hù)效應(yīng)[29]。依達(dá)拉奉聯(lián)合葛根素對(duì)火藥誘導(dǎo)的肺吸入傷具有一定的保護(hù)作用[30]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是因關(guān)節(jié)損傷導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增殖和遷移所致。關(guān)節(jié)損傷產(chǎn)生大量炎癥因子和氧自由基，依達(dá)拉奉可以清除自由基，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)提示依達(dá)拉奉對(duì)滑液細(xì)胞的增殖和遷移有抑制作用。因此，依達(dá)拉奉可能會(huì)成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新途徑[31]。

依達(dá)拉奉是首個(gè)被認(rèn)可的自由基清除劑，具有腦保護(hù)作用，在臨床應(yīng)用中取得了較好的療效。國(guó)內(nèi)2003年批準(zhǔn)依達(dá)拉奉應(yīng)用于臨床，隨后對(duì)其研究報(bào)道不斷的增多，但畢竟時(shí)間不長(zhǎng)，如何改善給藥途徑使依達(dá)拉奉達(dá)到最高的性價(jià)比，如何發(fā)掘依達(dá)拉奉對(duì)各種疾病的療效和不良反應(yīng)都有待進(jìn)一步的研究。

[1]Rarrdcm I.Edaravone Acute Infarction,study group effect of a novel free redical scavenges edaravone,on acute brain infarction placebocontraooled double-lind study at multicenters[J].Cereb Mvasc Dis,2003,16:222-223.

[2]Tanaka M.Pharmacological and clinical profile of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotective agent[J].Nihon Yakurigaku Zasshi,2002,119(5):301-308.

[3]Higashi Y.Edaravone for the treatmentofacute cerebral infarction:role of endothelium-derived nitric oxide and oxidative stress[J].Expert Opin Pharmacother,2009,10(2):323-331.

[4]Wang GH,Jiang ZL,Li YC,et al.Free-radical scavenger edaravone treatment confers neuroprotection against traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,2011,28(10):2123-2134.

[5]Shi SS,Yang WZ,Chen Y,et al.Propofol reduces inflammatory reaction and ischemic brain damage in cerebral ischemia in rats [J].Neurochem Res,2014,39(5):793-799.

[6]Guo J,Wu D,Wu X.The effect of edaravone on the levels of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in lung injury patients induced by paraquat poisoning[J].Journal of Bengbu Medical College,2013,8:7.

[7]Liang XY,Li HN,Yang XY,et al.Effect of Danshen aqueous extract on serum hs-CRP,IL-8,IL-10,TNF-alpha levels,and IL-10 mRNA,TNF-alpha mRNA expression levels,cerebral TGF-beta1 positive expression level and its neuroprotective mechanisms in CIR rats[J].Mol Biol Rep,2013,40(4):3419-3427.

[8]Chen L,Ding X,Tian X,et al.Effect of edaravone on serum neuron-specific enolase (NSE)and high-sensitivity creactive protein (hs-CRP)levels of patients with acute cerebral infarction [J].Practical Pharmacy and Clinical Remedies,2011,5:10.

[9]Tamion F,Richard V,Bonmarchand G,et al.Reduced synthesis of inflammatory cytokines by a free radical scavenger after hemorrhagic shock in rats[J].Crit Care Med,2000,28(7):2522-2527.

[10]Qureshi AI,Suri MF,Ostrow PT,et al.Apoptosis as a form of cell death in intracerebral hemorrhage[J].Neurosurgery,2003,52 (5):1041-1048.

[11]Matsushita K,Meng W,Wang X,et al.Evidence for apoptosis after intercerebral hemorrhage in rat striatum[J].J Cereb Blood Flow Metab,2000,20(2):396-404.

[12]Felberg RA,Grotta JC,Shirzadi AL,et al.Cell death in experimental intracerebral hemorrhage:the"black hole"model of hemorrhagic damage[J].Ann Neurol,2002,51(4):517-524.

[13]Ahmad A,Khan MM,Javed H,et al.Edaravone ameliorates oxidative stress associated cholinergic dysfunction and limits apoptotic response following focal cerebral ischemia in rat[J].Mol Cell Biochem,2012,367(1-2):215-225.

[14]Amemiya S,Kamiya T,Nito C,et al.Anti-apoptotic andneuroprotective effects of edaravone following transient focal ischemia in rats[J].Eur J Pharmacol,2005,516(2):125-130.

[15]Wu S,Sena E,Egan K,et al.Edaravone improves functional and structural outcomes in animal models of focal cerebral ischemia: A systematic review[J].Int J Stroke,2014,9(1):101-106.

[16]王虎清,吳海琴,張桂蓮,等.動(dòng)脈途徑應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死[J].卒中與神經(jīng)疾病,2011,5(18):279-281,285.

[17]Sonoda A,Nitta N,Seko A,et al.Does the concomitant intraarterial injection of asialoerythropoietin and edaravone mitigate ischaemic mucosal damage after acute superior mesenteric artery thromboembolism in a rabbit autologous fibrin clot model?[J].Br J Radiol,2010,83(986):129-132.

[18]Yang J,Cui X,Li J,et al.Edaravone for acute stroke:Metaanalyses of data from randomized controlled trials[J].Dev Neurorehabil,2015,18(5):330-335.

[19]Wu S,Sena E,Egan K,et al.Edaravone improves functional and structural outcomes in animal models of focal cerebral ischemia: a systematic review[J].Int J Stroke,2014,9(1):101-106.

[20]Feng S,Yang Q,Liu M,et al.Edaravone for acute ischaemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,(12):CD007230.

[21]Wada T,Yasunaga H,Inokuchi R,et al.Effects of edaravone on early outcomes in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator[J].J Neurol Sci,2014, 345(1-2):106-111.

[22]Ishibashi A,Yoshitake Y,Adachi H.Investigation of effect of edaravone on ischemic stroke[J].Kurume Med J,2013,60(2): 53-57.

[23]Kikuchi K,Miura N,Kawahara KI,et al.Edaravone (Radicut),a freeradicalscavenger,isapotentially usefuladdition to thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke[J]. Biomed Rep,2013,1(1):7-12.

[24]Yang J,Liu M,Zhou J,et al.Edaravone for acute intracerebral haemorrhage[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,(2):CD007755.

[25]Shang H,Cui D,Yang D,et al.The radical scavenger edaravone improves neurologic function and perihematomal glucose metabolism after acute intracerebral hemorrhage[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(1):215-222.

[26]Zhou F,Chen G,Zhang J.Edaravone reduces brain oedema and attenuates cell death after intracerebral haemorrhage in mice[J]. Brain Inj,2009,23(4):353-357.

[27]Wang G,Su J,Li L,et al.Edaravone alleviates hypoxia-acidosis/ reoxygenation-induced neuronal injury by activating ERK1/2[J]. Neurosci Lett,2013,543:72-77.

[28]Kikuchi K,Tancharoen S,Takeshige N,et al.The efficacy of edaravone (radicut),a free radical scavenger,for cardiovascular disease[J].Int J Mol Sci,2013,14(7):13909-13930.

[29]Yokoo H,Chiba S,Tomita K,et al.Neurodegenerative evidence in mice brains with cecal ligation and puncture-induced sepsis: preventive effect of the free radical scavenger edaravone[J]. PLoS One,2012,7(12):e51539.

[30]Wang Z,Li R,Liu Y,et al.Protective effects of edaravone combined puerarin on inhalation lung injury induced by black gunpowder smog[J].Int Immunopharmacol,26(1):125-132.

[31]Arii K,Kumon Y,Ikeda Y,et al.Edaravone inhibits rheumatoid synovial cell proliferation and migration[J].Free Radic Res, 2006,40(2):121-125.

Research progress of edaravone administration in treatment of acute cerebral infarction

Zhang Yan,Zhang Li,Xu Ruxiang. The Affiliated Bayi Brain Hospital,The PLA Army General Hospital, Beijing 100700,China

Edaravone is one of common medinces treating acute cerebral infarction,which can scavenge free radicals,can inhibit lipid peroxidation and can delay neuronal cell death,then reducs cerebral edema and brain tissue damage.Edaravone can be applied to treat acute cerebral infarction and other diseases.Different routes of administration of edaravone determine therapeutic parameters,the time to reach injured parts,plasma concentration and pharmacodynamic parameters.Administration routes can directly affect the efficacy of Edaravone.Therefore,this article reviewed edaravone clinical application and route of administration.

Edaravone;Acute cerebral infarction;Administration route

2016-11-28）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.01.011

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

張巖,張麗,徐如祥.依達(dá)拉奉給藥途徑及治療急性腦梗死的研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(1):044-047.