王欣 柯碧蓮

·綜述·

黏蛋白分泌激動劑在干眼治療中的研究進展

王欣 柯碧蓮

黏蛋白是淚膜的重要成分，參與維持眼表濕潤的屏障功能。黏蛋白缺乏可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，引起或加重干眼以及眼表損害。黏蛋白分泌激動劑又稱黏膜保護劑，是一類治療干眼的新型藥物，主要包括2%瑞巴派特混懸滴眼液和0.3%吉法酯。此類藥物主要通過增加黏蛋白的表達與分泌而改善淚膜的穩(wěn)定性，加速眼表損傷的修復(fù)，同時還具有顯著的抑制炎癥作用。本文就近年來黏蛋白分泌激動劑治療干眼及相關(guān)眼表疾病的作用機制、臨床應(yīng)用與安全性等研究進展做一綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：427-430,435)

干眼；黏蛋白分泌激動劑；黏膜保護劑；瑞巴派特；吉法酯

干眼是由于淚液的量、質(zhì)或動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適及視功能障礙的一類多因素疾病。

正常的淚膜從外到內(nèi)分別為脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層。黏蛋白缺乏直接造成淚膜不穩(wěn)定，引起或加重干眼。黏蛋白是一類高分子量的糖蛋白，在所有濕潤的黏膜上皮均有分泌。黏蛋白分布于幾乎所有的黏膜表面，包括消化道、呼吸道黏膜，因此一些黏膜保護劑，又稱黏蛋白分泌激動劑，引起了眼科醫(yī)師的關(guān)注。本文根據(jù)目前的文獻報道就黏蛋白分泌激動劑在治療干眼的研究進展做一綜述。

1 瑞巴派特

瑞巴派特(rebamipide)，又稱瑞巴匹特，是一種喹啉酮衍生物以及黏蛋白分泌激動劑。最初在實驗性大鼠胃潰瘍模型中發(fā)現(xiàn)，它具有促進病灶愈合作用，進而作為一種具有多作用靶點的新型胃黏膜保護劑應(yīng)用于臨床。瑞巴派特被證實通過增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌，誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、I2促進胃黏膜上皮黏蛋白分泌，清除活性氧自由基，抑制中性粒細(xì)胞激活等發(fā)揮作用。其生物學(xué)效應(yīng)，包括細(xì)胞保護、促進傷口愈合和抗炎作用。除了作為胃黏膜保護劑之外，還被廣泛應(yīng)用于口腔炎，肺、腎及肝臟損傷，結(jié)腸炎以及角膜保護[1]。在幽門螺桿菌感染的胃潰瘍模型中，發(fā)現(xiàn)瑞巴派特除了促進潰瘍愈合外，還改善了細(xì)胞動力學(xué)，減少細(xì)胞凋亡抑制炎癥反應(yīng)。

由于瑞巴派特刺激胃黏液分泌的顯著作用，進而開展了一系列關(guān)于眼表黏蛋白影響的研究，探索其成為治療干眼藥物的可能性。

1.1 瑞巴派特的作用機制[2]瑞巴派特治療胃黏膜損傷的藥理學(xué)機制主要為促進黏膜損傷愈合與抗炎及抗自由基的兩方面作用。

大鼠腹腔內(nèi)注射瑞巴派特以劑量依賴性的方式增加胃黏膜PGE2含量，增加黏膜大分子糖蛋白生物合成酶的活性以及可溶性胃黏液的分泌量。

在抗自由基方面，瑞巴派特被證實通過電子自旋共振來清除一類非常有害的可導(dǎo)致細(xì)胞損傷與脂質(zhì)過氧化的活性氧——羥基自由基。在大鼠中性粒細(xì)胞中，瑞巴派特抑制甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸誘導(dǎo)產(chǎn)生超氧化物歧化酶。

瑞巴派特的抗炎作用，包括抑制炎癥細(xì)胞浸潤與炎癥因子。在體外培養(yǎng)的由胃黏膜上皮衍生而來的胃癌細(xì)胞中證實瑞巴派特可抑制幽門螺桿菌刺激誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)的增加。此外，在吲哚美辛誘導(dǎo)的潰瘍模型中，瑞巴派特抑制胃黏膜損傷和髓過氧化物酶活性，減少中性粒細(xì)胞浸潤胃黏膜。在缺血再灌注模型中，瑞巴派特抑制胃黏膜中的黏膜損傷和髓過氧化物酶活性。這些抗氧化、抗中性粒細(xì)胞作用，與瑞巴派特滲透至局部胃黏膜中的濃度有關(guān)，而血藥濃度和全身分布的影響甚微。

1.2 角膜與結(jié)膜黏蛋白 眼表上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生膜結(jié)合型黏蛋白(membrane-associated mucins，MAMs)與分泌性黏蛋白，形成保護、潤滑眼表的親水性屏障[3]。MAMs包括MUC1，MUC4與MUC16，可從結(jié)膜和角膜的前表面延伸至淚膜，預(yù)防病原體、減少瞬目摩擦、維持眼表濕潤。分泌性黏蛋白包括可溶性MUC7與形成凝膠的MUC5AC，通過與MAMs的相互作用，有助于淚液的穩(wěn)定性以及保持淚膜的親水性。

在培養(yǎng)的人角膜上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特通過表皮生長因子受體激活的相關(guān)信號上調(diào)膜結(jié)合型黏蛋白MUC1、MUC4與MUC16的基因與蛋白的表達，促進離體培養(yǎng)的人結(jié)膜杯狀細(xì)胞與角膜上皮細(xì)胞分泌黏蛋白[4-5]。在水液缺乏型干眼模型中，瑞巴派特混懸液增加分泌性黏蛋白MUC5AC的含量。在正常兔眼模型中，瑞巴派特混懸液提高角膜與結(jié)膜黏蛋白的總含量[6]，增加角膜結(jié)膜黏蛋白類似物[7]。Machida等[8]通過臨床病例發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特混懸液顯著增加患者眼表MUC5AC與MUC16 mRNA的表達水平，與改善淚膜的穩(wěn)定性有關(guān)。

1.3 結(jié)膜杯狀細(xì)胞 分泌性黏蛋白是由結(jié)膜杯狀細(xì)胞產(chǎn)生分泌的。干眼患者的結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量下降被認(rèn)為是干眼發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。通過印跡細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特混懸液可增加正常兔眼中結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量[7]。

1.4 角膜結(jié)膜上皮損傷 由于淚液的基礎(chǔ)狀態(tài)，干眼可分為水液缺乏型與蒸發(fā)過強型。在水液缺乏型干眼中，由于淚腺分泌淚液減少、淚液更新下降導(dǎo)致淚液質(zhì)量不佳，如干燥綜合征中的高滲透壓。而蒸發(fā)過強型干眼是由于各種原因?qū)е碌臏I膜穩(wěn)定性下降，其中黏蛋白分泌減少導(dǎo)致眼表潤滑不足，與淚膜不穩(wěn)定密切相關(guān)。

在淚腺摘除的大鼠水液缺乏干眼模型中，發(fā)現(xiàn)瑞巴派特混懸液改善角膜上皮損傷[9]。兔眼模型中應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸建立眼表黏蛋白缺乏狀態(tài)，證實瑞巴派特顯著改善黏蛋白缺乏造成的角膜與結(jié)膜的上皮損傷[6]。

另外，角膜與結(jié)膜表面的微絨毛作為黏蛋白的定位支架有助于淚膜的穩(wěn)定。Cennamo等[10]研究發(fā)現(xiàn)，干眼患者中微絨毛減少且分布不規(guī)則，黏蛋白與微絨毛的連接減少，從而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定。而有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特通過抑制微絨毛損傷，恢復(fù)角膜結(jié)膜表面的微細(xì)結(jié)構(gòu)，增加黏蛋白與微絨毛連接，進一步穩(wěn)定淚膜，從而恢復(fù)角膜結(jié)膜表面微環(huán)境。

1.5 眼表炎癥 2007年的干眼工作小組提出干眼的定義[11]中提到淚膜滲透壓升高以及眼表炎癥，其中強調(diào)了炎癥反應(yīng)，認(rèn)為高滲透壓是由于淚液分泌減少、蒸發(fā)增加造成的，從而導(dǎo)致了眼表炎癥。

Tanaka等[12]通過培養(yǎng)的人角膜上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特抑制由腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導(dǎo)的炎癥因子IL-6與IL-8的生成，并提示該抑制作用可能是通過抑制核因子κB(nucler factor κB， NFκB)的激活而作用的。

角膜上皮細(xì)胞間的緊密連接是角膜深層組織的重要功能性屏障。通過電阻抗和一個緊密連接蛋白ZO-1的表達研究瑞巴派特對于炎癥因子造成緊密連接損傷的作用，發(fā)現(xiàn)瑞巴派特抑制TNF-α誘導(dǎo)的電阻抗下降，同時還抑制ZO-1的表達下降[3]。Kimura等[13]通過去除淚腺組織的大鼠干眼模型發(fā)現(xiàn)瑞巴派特逆轉(zhuǎn)角膜上皮中ZO-1的表達下降，并改善由于淚液缺乏導(dǎo)致的角膜上皮損傷。Ueta等[14]報道了瑞巴派特顯著抑制炎癥因子的產(chǎn)生，并下調(diào)炎癥因子的信使核苷酸水平，提示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤是以劑量依賴性的方式來抑制的。

因此，由于瑞巴派特調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞功能與抑制炎癥的特點，也許可以作為治療眼表炎癥如干眼與過敏性結(jié)膜炎等疾病的另一選擇。

1.6 瑞巴派特的臨床應(yīng)用 瑞巴派特混懸液作為黏蛋白相關(guān)干眼的治療藥物已有許多臨床應(yīng)用報道。

在健康志愿者中，Akiyama-Fukuda等[15]應(yīng)用眼前段光學(xué)相關(guān)層析成像研究使用不同滴眼液后下淚河高度、面積、容積變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生理鹽水，0.1%透明質(zhì)酸鈉，0.3%透明質(zhì)酸鈉嗎，P2Y2嘌呤能受體激動劑diquafosol(3%diquafosol滴眼液，以下簡稱DQS)，2%瑞巴派特分別在使用后1 min、3 min、10 min、10 min、3 min后淚河參數(shù)顯著提高；與生理鹽水相比，0.1%透明質(zhì)酸鈉、0.3%透明質(zhì)酸鈉、3%DQS、2%瑞巴派特改善淚河參數(shù)的效果可持續(xù)到給藥后30 s、3 min、30 min、15 min，提示2%瑞巴派特對于各淚河參數(shù)的改善明顯優(yōu)于生理鹽水、0.1%透明質(zhì)酸鈉與0.3%透明質(zhì)酸鈉，但略遜色于3%DQS。

Kaido等[16]在健康志愿者中研究了使用瑞巴派特混懸液對于視功能及視覺質(zhì)量的短期不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在基線及用藥后各個時間點，功能性視敏度與球差無明顯改變，而慧差與總高階像差在給藥后立即顯著增加，之后各個時間點的值均無明顯差異，提示瑞巴派特給藥后導(dǎo)致的瞬間光學(xué)質(zhì)量下降可由受試者的自然眨眼反射校正，但對于像差的確具有一定的不良影響。

1.6.1 瑞巴派特治療干眼 瑞巴派特治療人眼表疾病的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究已經(jīng)完成。由于干眼患者中癥狀與體征的聯(lián)系可以非常弱，約僅57%有癥狀的患者同時具有干眼的體征，因此評估干眼治療效果時,需要同時考慮主觀癥狀以及客觀體征[3]。

Kinoshita等[17]報道瑞巴派特改善角膜熒光染色評分、結(jié)膜麗絲胺綠染色評分以及淚膜破裂時間(break-up time，BUT)，但淚液分泌試驗(Schirmer)與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，1%與2%瑞巴派特均顯著改善患者的干眼相關(guān)癥狀以及總體的治療效果。之后Kinoshita等[18]證實2%瑞巴派特的治療效果優(yōu)于0.1%透明質(zhì)酸鈉。

Ueda等[19]觀察到瑞巴派特治療12周持續(xù)改善干眼患者的癥狀及結(jié)膜染色評分，而BUT及淚液分泌試驗無明顯變化。Igarashi等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)瑞巴派特治療持續(xù)4周改善患者的BUT及熒光染色評分，而淚液分泌試驗及麗絲胺綠染色無明顯改變。

Koh 等[21]報道，使用瑞巴派特后，BUT、總角膜高階像差、慧差、球差均較基線時顯著改善。此外，研究證實瑞巴派特改善淚膜穩(wěn)定性，故推測瑞巴派特通過穩(wěn)定淚膜從而提高視覺質(zhì)量。評估光學(xué)質(zhì)量與黏蛋白水平的相關(guān)性，可驗證黏蛋白對于干眼患者視覺質(zhì)量的重要性。Koh等[22]發(fā)現(xiàn)使用瑞巴派特1min后高階像差和角膜前表明散光顯著提高，隨后即恢復(fù)至使用前，提示瑞巴派特混懸液在使用后短時間內(nèi)影響視功能，而其穩(wěn)定淚膜的作用可能對于長期的視覺質(zhì)量仍具有積極意義。

然而瑞巴派特連續(xù)4周治療角膜屈光術(shù)后的干眼時，Igarashi等[23]發(fā)現(xiàn)，除了改善BUT、角膜熒光染色以及眼內(nèi)光學(xué)散射從而提高視覺質(zhì)量以外，淚液分泌試驗結(jié)果也有所改善。在干燥綜合征(Sjǒgren's syndrome，SS)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，口服瑞巴派特可治療該自身免疫性疾病，而局部予以瑞巴派特滴眼液除了改善角結(jié)膜干燥以及淚腺炎癥情況、增加結(jié)膜組織中IL-10與黏蛋白5AC(MUC5AC)的mRNA表達水平以及淚腺細(xì)胞分泌乳鐵蛋白之外，還增加了小鼠的淚液分泌[24]。但是在治療SS患者角結(jié)膜干燥癥(keratoconjunctivitis sicca，KCS)導(dǎo)致的角膜上皮糜爛時，需要淚點栓塞以增強瑞巴派特的療效。因此，瑞巴派特對于淚液分泌量是否有作用尚不明確。

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease，cGVHD)相關(guān)的干眼患者[25]在使用DQS及傳統(tǒng)治療方法有效的情況下，加用2%瑞巴派特可進一步改善患者的癥狀、BUT、熒光染色及虎紅染色情況。眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid,OCP)患者在傳統(tǒng)治療方法無效的情況下加用2%瑞巴派特，明顯改善患者的視疲勞、干燥、眼痛等癥狀，以及BUT、熒光染色及虎紅染色，再加用DQS后可進一步提高淚膜穩(wěn)定性及淚液分泌量。

1.6.2 瑞巴派特治療其他眼表疾病 瑞巴派特對于伴有或不伴有干眼的其他眼表疾病，如淺層邊緣性角膜病變、暴露性角結(jié)膜炎、瞼緣相關(guān)上皮病變、持續(xù)性角膜上皮糜爛等，也具有一定的治療效果[26-29]。Hayashi等[30]報道瑞巴派特治愈1例長達2個月余的糖尿病性持續(xù)性角膜上皮缺損患者。

由于瑞巴派特不同于玻璃酸鈉、DQS[31]等干眼治療藥物的方面在于其具有顯著的抑制炎癥作用，因此在其他炎癥相關(guān)的眼表疾病中也進行了一些初步研究。

Ueta等[32]發(fā)現(xiàn)瑞巴派特抑制人結(jié)膜上皮中的polyI:C誘導(dǎo)的炎癥因子，治療伴有干眼的特應(yīng)性角結(jié)膜炎(atopic keratoconjunctivitis，AKC)2周、4周、6周，可改善患者眼癢、異物感、黏性分泌物等不適主觀癥狀；治療4周、6周時患者眼表的IL-8、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)以及總IgE水平均顯著下降，提示瑞巴派特的抗炎作用也許可用于治療過敏性結(jié)膜炎。

角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞是一類轉(zhuǎn)分化細(xì)胞，在眼表的固有免疫反應(yīng)及眼部慢性過敏性炎癥的發(fā)病機制中具有免疫調(diào)節(jié)劑的作用。Fukuda等[33]發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特在角膜成纖維細(xì)胞中抑制IL-8的釋放以及由TNF-α或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的IL-8 mRNA的上調(diào)，也抑制了TNF-α與IL-4聯(lián)合誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin-1，ccl-11)在蛋白和mRNA水平上的表達。此外，瑞巴派特減弱了由LPS或 TNF-α誘導(dǎo)的NFκB抑制劑IκBα的降解。結(jié)果證實瑞巴派特通過角膜成纖維細(xì)胞中NFκB信號通路的抑制，從而減少趨化因子的合成，提示瑞巴派特可能有望治療過敏或細(xì)菌感染相關(guān)的角膜基質(zhì)炎癥。

Kam等[34]研究發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt (phosphatidylinositol-3-kinase/Akt, AKT)信號通路從而促進細(xì)胞存活，進而緩解瞼板腺功能障礙與干眼，并非直接影響人瞼板腺上皮細(xì)胞增殖和分化。

還有病例報道角膜結(jié)膜上皮持續(xù)缺損、角膜緣缺血范圍超過1/3的嚴(yán)重堿燒傷患者，在傳統(tǒng)治療上加用2%瑞巴派特可有效修復(fù)角膜結(jié)膜上皮且表現(xiàn)出抑制炎癥的作用[35]。

1.7 瑞巴派特的安全性 瑞巴派特治療干眼的臨床試驗中暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[18]，其中，瑞巴派特治療最常見的不適為味覺障礙(苦味)，約有9.7%。

2 吉法酯

吉法酯(gefarnate)原是用于治療胃潰瘍，亦是一種胃黏膜保護劑，為人工合成的異戊間二烯化合物，通過促進胃杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白,增加PGE2的合成，增強胃黏膜屏障作用從而保護胃黏膜上皮，其中PGE2誘導(dǎo)MUC5AC的基因表達。

有研究[36]顯示吉法酯可刺激培養(yǎng)的大鼠角膜分泌黏蛋白樣的糖蛋白，吉法酯滴眼液可增加健康兔結(jié)膜、兔與猴堿燒傷結(jié)膜中過碘酸-希夫(PAS)陽性細(xì)胞的密度，改善實驗兔由于干燥導(dǎo)致的角膜損傷[37-39]。提示吉法酯可以促進結(jié)膜杯狀細(xì)胞增殖，促進黏蛋白合成和釋放，從而保護角膜上皮。

Dota 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，通過酶聯(lián)免疫法發(fā)現(xiàn)吉法酯可以明顯促進兔離體培養(yǎng)的結(jié)膜組織分泌黏蛋白樣糖蛋白，且該促進作用與藥物劑量有關(guān)；在去除淚腺、副淚腺、瞬膜的兔干眼模型中，淚液高滲透壓且結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度下降。模擬黏蛋白缺乏型干眼，應(yīng)用吉法酯眼膏每天1次連續(xù)7 d可減少角膜的虎紅染色，且該保護作用也與藥物劑量有關(guān)。當(dāng)濃度高于0.3%時效果顯著。在去除淚腺與瞬膜的貓干眼模型中，淚液分泌試驗值接近于0 mm/min。模擬水液缺乏型干眼，應(yīng)用吉法酯眼膏每天1次連續(xù)4周可顯著減少角膜熒光染色評分。實驗提示吉法酯刺激角膜與結(jié)膜細(xì)胞分泌黏蛋白樣糖蛋白，增加杯狀細(xì)胞的密度，并在不同的干眼動物模型中增加黏蛋白樣物質(zhì)的分泌，改善角膜上皮損傷。因此，0.3%吉法酯有可能成為有效治療干眼的藥物之一。但是，目前仍然缺乏吉法酯治療干眼相關(guān)的臨床試驗，故需要進一步研究其療效及安全性。

綜上所述，根據(jù)干眼的發(fā)病機制，淚膜的質(zhì)以及淚液的量均是治療的關(guān)鍵。臨床上，淚膜不穩(wěn)定直接導(dǎo)致干眼癥狀、眼表損傷以及視覺障礙。因此，穩(wěn)定淚膜對于改善干眼的癥狀及體征非常重要。造成淚膜穩(wěn)定性下降的重要原因之一就是黏蛋白分泌減少導(dǎo)致的眼表潤滑性下降[41]，因此深入研究眼表黏蛋白的合成調(diào)控機制、淚膜穩(wěn)定性的相關(guān)影響因素具有重要意義。黏蛋白分泌激動劑增加眼表黏蛋白的表達分泌與改善淚膜的穩(wěn)定性密切相關(guān)[5]，可望作為臨床治療干眼以及其他黏蛋白相關(guān)眼表疾病的選擇之一。

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2017-01-25)

(本文編輯 諸靜英)

Recentadvancesinmucinsecretionagonistforthetreatmentofdryeye

WANGXin,KEBi-lian.

DepartmentofOphthalmology,ShanghaiGeneralHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China

KE Bi-lian, Email: kebilian@126.com

Mucin is the major component of the tear film. They form a hydrophilic barrier for protection and lubrication of the eye. Mucin deficiency can lead to tear film instability, dry eye and ocular surface damage. Mucin secretion agonist, also called mucosal protective agent (including 2% rebamipide ophthalmic suspension and 0.3% gefarnate), is a novel drug for the treatment of dry eye. They can increase the ocular surface mucin expression and production, improve the symptoms and signs of dry eye and accelerate the ocular surface injury repair, and inhibit the inflammation. The recent advance in the mechanism, clinical application and safety of mucin secretion agonists for the treatment of dry eye were reviewed. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:427-430,435)

Dry eye; Mucin secretion agonist; Mucosal protective agent; Rebamipide; Gefarnate

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院眼科 上海 200080

柯碧蓮(Email: kebilian@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.014