黃強(qiáng) 周梁

·綜述·

缺氧誘導(dǎo)因子-1α的生物學(xué)功能及與喉鱗狀細(xì)胞癌化療耐藥性的關(guān)系

黃強(qiáng) 周梁

缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是腫瘤引起局部組織缺氧效應(yīng)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，能介導(dǎo)諸如血管生成、細(xì)胞凋亡抑制以及糖代謝異常等各種生物學(xué)行為，其與喉鱗狀細(xì)胞癌化療耐藥性密切相關(guān)。本文就目前關(guān)于 HIF-1α的基本結(jié)構(gòu)、功能與喉鱗狀細(xì)胞癌化療耐藥性的關(guān)系以及靶向治療等方面作一綜述。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2017，17：449-452)

缺氧誘導(dǎo)因子-1α；喉癌；化療；耐藥性；靶向治療

眾所周知，各種實(shí)體腫瘤在異常生長(zhǎng)到一定程度時(shí)(直徑gt;2 mm)會(huì)引起組織的相對(duì)缺氧，造成局部形成缺氧微環(huán)境，使得機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列缺氧效應(yīng)，其中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是介導(dǎo)細(xì)胞缺氧效應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1α能介導(dǎo)多種缺氧效應(yīng)(即激活其下游靶基因)，包括血管生成、細(xì)胞凋亡抑制以及糖代謝異常等各種生物學(xué)行為，同時(shí)也增加了腫瘤對(duì)于化療的抵抗。本文就目前HIF-1α的基本生物學(xué)特性、在腫瘤中的表達(dá)與作用、與喉癌化療耐藥性的關(guān)系以及靶向HIF-1α治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HIF-1α的基本生物學(xué)特性

1.1 結(jié)構(gòu) HIF-1于1992年由Semenza等[1]作為一個(gè)核因子首先被報(bào)道。HIF-1以由HIF-1α和HIF-1β 2個(gè)亞單位構(gòu)成的異源二聚體的形式存在[2]，其基因分別定位于人類染色體14q21～q24和1q21。HIF-1β是芳香烴受體核轉(zhuǎn)位子基因產(chǎn)物，具有789個(gè)或774個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為91×103或94×103，是HIF-1的結(jié)構(gòu)性亞基。HIF-1α含826個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為120×103，是HIF-1的功能性亞基，是HIF的限速因子。HIF-1α分子由位于N末端的轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain, DBD)、位于C末端的2個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain, TAD)及位于中間的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域(oxygen-dependent degradation domain, ODD)組成。HIF-1α激活的下游基因稱為HIF-1α的靶基因,其啟動(dòng)子或增強(qiáng)子中含有HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)；核心堿基序列為5′-TACGTGCT-3′,稱為缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element, HRE)[3]。

在組織氧濃度低下時(shí),細(xì)胞核產(chǎn)生激活的HIF-1α，進(jìn)而與其靶基因(包括血管生成、細(xì)胞凋亡等相關(guān)基因)中的HRE相結(jié)合,使得靶基因轉(zhuǎn)錄的效率更高,從而引起細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)，調(diào)整局部組織的氧平衡[4]。

1.2 調(diào)節(jié)機(jī)制 正常氧濃度下, 位于HIF-1α中間的ODD氨基酸序列內(nèi)的保守性脯氨酸殘基被羥基化,隨后Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白(protein von Hippel-Lindau, pVHL)辨認(rèn)并結(jié)合到含羥基化脯氨酸殘基的ODD上,誘導(dǎo)HIF-1α通過(guò)泛素依賴的蛋白酶體途徑快速降解[5-6]。因此正常情況下組織及細(xì)胞內(nèi)HIF-1α的水平極低。

在缺氧及氧濃度降低時(shí),HIF-1α與pVHL的結(jié)合受到限制，導(dǎo)致HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)快速集聚及激活[5-6]，并與HIF-1β結(jié)合成異源二聚體HIF-1。在此過(guò)程中，絲裂原蛋白激活酶(MAPK)激活HIF-1α，從而抑制TAD內(nèi)保守性天冬酰氨羥基化過(guò)程。HIF-1可抵抗泛素依賴的蛋白酶體途徑對(duì)HIF-1α的水解,并進(jìn)一步使HIF-1α在缺氧細(xì)胞中積聚。HIF-1隨后與靶基因序列上的HRE結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生一系列效應(yīng)以應(yīng)對(duì)缺氧。

2 HIF-1α在腫瘤中的表達(dá)與作用

腫瘤細(xì)胞在惡性生長(zhǎng)的同時(shí)伴隨著局部組織缺氧，而HIF-1α在其中扮演了關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子角色。目前報(bào)道[7-10]在很多惡性腫瘤，如胰腺癌、舌鱗狀細(xì)胞癌、絨毛膜上皮癌及甲狀腺癌等存在HIF-1α的過(guò)表達(dá)，其通過(guò)激活下游靶基因介導(dǎo)血管生成，抑制細(xì)胞凋亡、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等各種生物學(xué)行為的發(fā)生。

2.1 血管生成 Folkman于20世紀(jì)80年代初提出血管生成(angiogenesis)假說(shuō)，認(rèn)為各種實(shí)體腫瘤內(nèi)新生血管的形成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必要條件[11]。腫瘤組織生長(zhǎng)到1～2 mm時(shí)若沒(méi)有新生血管提供更多的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，則難以維持其繼續(xù)生長(zhǎng)的需求。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體(VEGF receptor, VEGFR)則是血管生成調(diào)控機(jī)制中最為重要的一對(duì)調(diào)節(jié)因子。較多文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道VEGF和VEGFR在惡性腫瘤中，如胃癌、腎透明細(xì)胞癌、膀胱癌等中呈過(guò)表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)VEGF水平與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Wu等[15]發(fā)現(xiàn)，選擇性敲除HIF-1α的Ben-Men-1細(xì)胞株對(duì)于缺氧等刺激產(chǎn)生VEGF的能力大大減弱，提示HIF-1α是腫瘤血管生成的“開(kāi)關(guān)”。Ahn等[16]也發(fā)現(xiàn)，與被抑制了HIF-1α表達(dá)的骨髓細(xì)胞相比，選擇性抑制VHL基因的骨髓細(xì)胞顯示出較強(qiáng)的血管生成能力和高表達(dá)VEGF能力，提示HIF-1α基因的轉(zhuǎn)錄激活可促進(jìn)VEGF的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤血管生成能力。

另外，在口腔鱗狀細(xì)胞癌[17]、喉鱗狀細(xì)胞癌[18]等頭頸部惡性腫瘤中也證實(shí)HIF-1α與血管生成密切相關(guān)。邱亞雙等[19]發(fā)現(xiàn)，喉鱗狀細(xì)胞癌組織中HIF-1α和VEGF的陽(yáng)性率以及微血管密度(micro-vessel density, MVD)均大于癌旁正常組織，提示喉鱗狀細(xì)胞癌組織中HIF-1α、VEGF過(guò)表達(dá)，且二者在腫瘤組織血管生成方面有協(xié)同促進(jìn)的重要作用。

2.2 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在正常的代謝過(guò)程中占據(jù)著重要地位，其中HIF-1α在細(xì)胞凋亡中起到雙重調(diào)節(jié)的作用，取決于HIF-1α是否被磷酸化。磷酸化的HIF-1α起到抑制細(xì)胞凋亡的作用，而去磷酸化的HIF-1α則促進(jìn)凋亡。除此之外，HIF-1α還可通過(guò)轉(zhuǎn)錄與“沉默”相關(guān)下游靶基因的表達(dá)在調(diào)控細(xì)胞凋亡中發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用。

缺氧條件下，HIF-1α主要發(fā)揮抑制凋亡作用，正常表達(dá)HIF-1α的腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力要強(qiáng)于不表達(dá)HIF-1α者。Yoshida等[20]通過(guò)siRNA技術(shù),沉默垂體腺瘤HP75細(xì)胞株中HIF-1α基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)缺失的HP75細(xì)胞株凋亡率明顯高于HIF-1α表達(dá)正常的HP75細(xì)胞株,提示 HIF-1α可使腫瘤細(xì)胞對(duì)低氧誘導(dǎo)的凋亡敏感度減弱，起到抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。Shi等[21]也同樣使用siRNA技術(shù)沉默HIF-1α表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后的乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株細(xì)胞周期被抑制、細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，并觀察到轉(zhuǎn)染細(xì)胞中存在激活的caspase3片段。推測(cè)可能是HIF-1α通過(guò)抑制半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)(caspase cascade)等途徑，從而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

2.3 糖代謝 正常組織中絕大多數(shù)ATP來(lái)源于線粒體的氧化磷酸化途徑，而只有少部分ATP來(lái)源于糖酵解途徑。而與之相反的是，腫瘤細(xì)胞中大約有50%的ATP是通過(guò)糖酵解途徑生成的[22]，即使在正常氧濃度中的腫瘤細(xì)胞依然進(jìn)行糖酵解,這種現(xiàn)象稱為瓦爾堡效應(yīng)(Warburg effect)[23]。HIF-1α水平的升高與糖酵解活動(dòng)的增強(qiáng)密切相關(guān)[24]，在食管癌[25]、膠質(zhì)瘤[26]等腫瘤中都有報(bào)道。

HIF-1α可與其Glut1等下游糖代謝相關(guān)基因的HRE結(jié)合，并在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)糖酵解酶,使得腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下糖酵解能力增強(qiáng)，維持其繼續(xù)生長(zhǎng)的能量需求；同時(shí),HIF-1α能上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶-1(pyruvate dehydrogenase-1, PDK-1)而抑制線粒體丙酮酸脫氫酶(pyruvic dehydrogenase, PDH),從而抑制三羧酸循環(huán)[27]。糖代謝通路復(fù)雜，目前關(guān)于HIF-1α與糖代謝的關(guān)系尚未徹底揭示，仍需進(jìn)一步研究。

3 HIF-1α與喉鱗狀細(xì)胞癌化療耐藥性

臨床上95%的喉鱗狀細(xì)胞癌屬于對(duì)化療敏感度較差的鱗狀細(xì)胞癌，治療失敗的原因很大程度上可歸因于腫瘤對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞處于低氧時(shí)，其化療敏感度明顯低于正常氧濃度時(shí)[28]，而HIF-1α是細(xì)胞缺氧時(shí)最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。因此有必要探討HIF-1α和喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生抵抗之間的關(guān)系，為臨床提供新的思路和手段。

Li等[29]證明，通過(guò)RNA干擾技術(shù)沉默HIF-1α基因表達(dá)的喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞在低氧條件下可以恢復(fù)對(duì)5-氟尿嘧啶、順鉑等多種化療藥物的敏感度，同時(shí)也增強(qiáng)了喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞在紫杉醇誘導(dǎo)下發(fā)生的細(xì)胞凋亡。提示HIF-1α在喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)方面可能起到重要的調(diào)節(jié)作用，推測(cè)HIF-1α通過(guò)抑制化療藥物誘導(dǎo)發(fā)生的細(xì)胞凋亡參與MDR形成的過(guò)程。敲除HIF-1α的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞MDR的形成。MDR是大多數(shù)實(shí)體腫瘤抵抗化療藥物作用最主要的機(jī)制，包括腎癌[30]、結(jié)直腸癌[31-32]、非小細(xì)胞肺癌[33]等，在喉鱗狀細(xì)胞癌中亦是如此[29, 34]。其產(chǎn)生的機(jī)制主要包括：耐藥相關(guān)膜蛋白的形成、DNA損傷修復(fù)功能的改變、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶π(glutathione-transferase-π，GST-π)活性的上調(diào)以及突變型P53抑制凋亡等途徑，而其中MDR1及其編碼的產(chǎn)物P-糖蛋白(P-glycoprotein， P-gp)在介導(dǎo)腫瘤MDR方面占有重要的地位。

MDR/P-gp為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，通過(guò)消耗能量將腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于有效治療濃度，由此獲得對(duì)藥物的耐藥性。Xie等[34]證實(shí)HIF-1α與喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞MDR/P-GP的表達(dá)呈正相關(guān)，抑制HIF-1α表達(dá)時(shí)MDR/P-gp的表達(dá)也隨之下調(diào)。提示喉鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞在缺氧時(shí)可上調(diào)HIF-1α的表達(dá)水平，參與MDR的形成，從而削弱了喉癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感度。然而HIF-1α是如何調(diào)節(jié)MDR/P-gp的具體機(jī)制等方面問(wèn)題尚未完全闡明，仍然需要進(jìn)一步的研究。

4 靶向HIF-1α的治療

鑒于缺氧是實(shí)體腫瘤中普遍存在的現(xiàn)象，而HIF-1α在缺氧效應(yīng)中又具有重要作用，因此抑制、減弱HIF-1α的表達(dá)水平，阻止缺氧效應(yīng)的發(fā)生等治療手段越來(lái)越被研究人員重視。應(yīng)用反義RNA、RNA干擾(RNA interference，RNAi)等方法可以抑制HIF-1α的表達(dá)水平或使其結(jié)構(gòu)域失活，從而破壞HIF-1α的生物學(xué)作用。Sun等[35]報(bào)道，通過(guò)轉(zhuǎn)染包含反義HIF-1α的質(zhì)粒，腫瘤細(xì)胞內(nèi)HIF-1α、VEGF的表達(dá)水平和腫瘤MVD都隨之下降。

目前報(bào)道已有多種信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑以及小分子藥物等通過(guò)作用于HIF-1α合成等不同階段抑制、阻斷HIF-1α的合成、穩(wěn)定性和活性等，從而阻斷其一系列生物學(xué)作用，如西羅莫司脂化物(Temsirolimus)、酪氨酸激酶抑制劑、FRAP/mTOR抑制劑等藥物。

5 結(jié)語(yǔ)

HIF-1α作為不同氧濃度下機(jī)體應(yīng)對(duì)缺氧效應(yīng)最重要的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與腫瘤血管生成、細(xì)胞凋亡、糖代謝、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等方面，臨床上95%的喉鱗狀細(xì)胞癌屬于對(duì)化療不敏感的鱗狀細(xì)胞癌，而HIF-1α在其化療耐藥中扮演了重要的角色。這使得破壞腫瘤組織的缺氧微環(huán)境、阻斷缺氧效應(yīng)、靶向抑制HIF-1α活性及其功能等研究熱點(diǎn)越來(lái)越得到重視，最終為臨床治療腫瘤提供新的思路和方法。

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2017-02-22)

(本文編輯 楊美琴)

Biologicalfunctionofhypoxia-induciblefactor-1αanditsrelationshipwithchemotherapyresistanceoflaryngealsquamouscellcarcinoma

HUANGQiang,ZHOULiang.

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

ZHOU Liang, Email: zhoulent@126.com

Hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α), which can mediate various kinds of biological behaviors such as angiogenesis, inhibition of apoptosis and disorder of glucose metabolism, is the key transcription factor in the hypoxia response caused by carcinoma, and is closely related to the chemotherapy resistance of laryngeal squamous cell carcinoma. In this review, the fundamental structure and functions of HIF-1α, and the relationship between HIF-1α and the chemotherapy resistance of laryngeal squamous cell carcinoma was summarized. Targeted therapy to HIF-1α was also involved. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:449-452)

Hypoxia-inducible factor-1α; Laryngeal squamous cell carcinoma; Chemotherapy; Resistance; Targeted therapy

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031

周梁(Email: zhoulent@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.019