傅青云，尹善德，王藹明

細(xì)胞自噬在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

傅青云，尹善德，王藹明

細(xì)胞自噬是真核生物體內(nèi)廣泛存在的一種自我保護(hù)機(jī)制，主要通過降解受損或有害蛋白，或清除體內(nèi)病原體等，達(dá)到保護(hù)機(jī)體免于傷害的作用。 這種類似于細(xì)胞凋亡的保護(hù)機(jī)制是否無時(shí)無刻都發(fā)揮著保護(hù)功能，細(xì)胞自噬在婦科惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等)中有著怎樣的改變，這些變化對(duì)腫瘤細(xì)胞有怎樣的影響，作者就細(xì)胞自噬和婦科惡性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行闡述，了解最新的研究進(jìn)展和方向，并探討可行的自噬治療方法。

自噬；宮頸癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌

1983 年 de Duve[1]首次提出了 “ 自噬” 這 一說法，即細(xì)胞器與溶酶體結(jié)合后出現(xiàn)崩解的過程。 根據(jù)發(fā)生方式的不同，自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬3類。通常說的自噬泛指巨自噬。巨自噬是指由細(xì)胞內(nèi)來源的單層膜形成的杯狀或新月狀雙層膜結(jié)構(gòu)，即隔離膜[2]，包裹目標(biāo)底物(受損蛋白或細(xì)胞器、病原體)封閉成熟為自噬體，再與溶酶體融合形成自噬溶酶體，將目標(biāo)底物降解為小分子物質(zhì)。細(xì)胞自噬作為真核生物體內(nèi)廣泛存在的一種自我保護(hù)機(jī)制，在人類多種疾病如神經(jīng)退行性疾病、心臟疾病、感染和腫瘤發(fā)揮保護(hù)作用[3]。 自噬在腫瘤組織既能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，又能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，呈現(xiàn) 2種不同作用。 作者主要闡述婦科惡性腫瘤中細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展。

1 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬的過程包括誘導(dǎo)、底物識(shí)別和選擇、自噬體形成、融合和降解。 最初對(duì)自噬的研究是從酵母開始的，發(fā)現(xiàn)了許多自噬相關(guān)基因(autophagy associated genes，Atgs)[4]，用 Atgs 表示其編碼蛋白。 在哺乳動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，自噬相關(guān)蛋白 Beclin-1、微管 相 關(guān) 蛋 白 輕 鏈 3(light chain 3， LC3) 和Atg16L 的類似物酵母中的 Atg6、Atg8、Atg16。

1.1 誘導(dǎo) 西 羅莫 司靶 蛋白 (target of rapamycin，TOR)為絲氨酸/蘇氨酸激酶，能夠被生長因子、葡萄糖和氨基酸等激活，形成西羅莫司靶蛋白復(fù)合物1 (target of rapamycin complex 1， TORC1) 和 TORC2，參與自噬啟動(dòng)過程。在貧營養(yǎng)狀態(tài)或使用西羅莫司時(shí)，TORC1 激活狀態(tài)被抑制，Atg1 與 Atg13 和 Atg17的親和力增加，促進(jìn) Atg1-Atg13-Atg17 復(fù)合體的形成。 該復(fù)合體是自噬體組裝位點(diǎn)的基礎(chǔ)構(gòu)架，而自噬體組裝位點(diǎn)是自噬體囊泡的構(gòu)成部分[5]。 在哺乳動(dòng)物中，Atg1 和 Atg17 的類似物分別為 Unc51 樣激酶 1/2 和 FIP200(FAK-family interacting protein of 200 kDa)。 哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白復(fù)合物 1(mammalian target of rapamycin complex 1， mTORC1) 激活狀態(tài)被抑制后，形成 Unc 樣激酶 Atg13-FIP200 復(fù)合物，該復(fù)合物在自噬啟動(dòng)中是必需的[6]。 生物體中廣泛存在著基礎(chǔ)水平自噬，它們基礎(chǔ)功能的維持，有多條通路參與其中，體內(nèi)激素水平、生長因子、葡萄糖及氨基酸，均可以激活磷脂酰肌醇-3 激酶 /蛋白激酶 B/mTOR 磷酸肌醇激酶和肝激酶 B1/腺苷酸活化蛋白激酶通路發(fā)揮自噬激活或抑制作用。

1.2 底物識(shí)別和選擇 酵母菌通過胞質(zhì)-囊泡通路完成底物的識(shí)別、選擇及運(yùn)輸。 胞質(zhì)-囊泡通路將氨基肽酶 1 前 體 (precursor form of aminopeptidase 1，preApe1)傳遞至囊泡并促進(jìn) Ape1 的成熟。 含有preApe1 的目標(biāo)底物，被受體蛋白 Atg19 識(shí)別和結(jié)合，形成 Atg19-preApe1 聚合物；再與 Atg11 結(jié)合，募集固定到前自噬體結(jié)構(gòu)膜上，最后加上 Atg8，完成目標(biāo)底物復(fù)合物的包裝[7]。 自噬還可以通過泛素結(jié)合蛋白 p62 和微管相關(guān)蛋白 LC3，將泛素化底物包裹傳遞至下一階段，最后完成降解[8]。

1.3 自噬體形成 細(xì)胞內(nèi)大部分內(nèi)膜均通過出芽方式產(chǎn)生，而自噬體的雙層膜則是在前自噬體結(jié)構(gòu)上添加新膜，并募集 Atgs 形成。 Atg20 和 Atg24 被募集到基礎(chǔ)骨架 Atg1-Atg13-Atg17 復(fù)合體上，組裝完成自噬泡，并募集 2 種必須泛素樣結(jié)合體 Atg12-Atg5-Atg16 和 Atg8-磷 脂 酰 乙 醇 胺 (phosphatidylethanolamine，PE) 形 成成熟自噬泡[9-10]。 富營 養(yǎng)時(shí)，大部分的微管相關(guān)蛋白 LC3/Atg8 都儲(chǔ)存在胞質(zhì)內(nèi)；當(dāng)自噬誘導(dǎo)后，Atg8 和 PE 結(jié)合以脂質(zhì)形式存在自噬泡內(nèi)外膜雙側(cè)[11]。 因此，可通過檢測脂質(zhì) LC3-PE 的變化，來判斷自噬水平的高低。

1.4 融合與裂解 自噬體結(jié)構(gòu)完全形成后，Atg8結(jié)合的外膜會(huì)從 PE 中分離，脫落到胞質(zhì)中[12]。 但參與過程的其他 Atgs 蛋白的回收及重新利用機(jī)制還需繼續(xù)研究。自噬體和溶酶體的融合過程與普通的囊泡之間的融合相類似。細(xì)胞內(nèi)液泡的降解依賴于一系列溶酶體酸性水解酶，將融合囊泡降解為小分子氨基酸。這部分氨基酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中合成蛋白，幫助細(xì)胞在貧營養(yǎng)條件下維持基本功能。

2 自噬和腫瘤

細(xì)胞自噬在腫瘤中既有促存活作用，又有促凋亡機(jī)制。 在腫瘤細(xì)胞形成初期時(shí)，自噬主要是腫瘤抑制作用；當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)展成熟后，自噬則可為一個(gè)腫瘤保護(hù)因子[13]。 Martinez-Outschoorn 等[14]認(rèn)為，細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生自噬具有促進(jìn)腫瘤生長作用，而腫瘤細(xì)胞本身發(fā)生自噬則為抗腫瘤特性。一些研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌、結(jié)腸癌和皮膚癌中，自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮不 同的作用[15-17]。 Liang 等[18]發(fā)現(xiàn)，自噬中的 Beclin-1(Atg6 同源類似物) 具有腫瘤生長抑制作用，40% ～ 75% 的乳腺癌或卵巢癌患者中伴有Becn1 基因(Beclin-1 蛋白編碼基因) 的缺失。 Beclin-1的高表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，反之則具有促進(jìn)功能[19]。

2.1 宮頸癌 宮頸癌作為婦科惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于乳腺癌[20]。 目前，越來越多的人關(guān)注到自噬在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展中的作用。 在對(duì)宮頸癌 HeLa 細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的 Beclin-1 可引起細(xì)胞自噬相關(guān)性死亡，并且隨著 Beclin-1 的增多，凋亡相關(guān)蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9 表達(dá)也增加，最后引起細(xì)胞死亡[21]，這表明細(xì)胞死亡的過程可能有自噬和凋亡共同參與完成。 在宮頸癌 CaSki 細(xì)胞中的研究表明，Beclin-1上調(diào)后會(huì)引起血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)減低，從而減少腫瘤細(xì)胞周圍組織血供，減少腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵入的可能[22]，這提示 Beclin-1具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

潘小虹[23]通過比較宮頸癌患者和正常人宮頸組織病理，發(fā)現(xiàn)癌變宮頸組織的 Beclin-1 和微管相關(guān)蛋白 LC3B 的陽性率較正常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞明顯減低。 Cheng 等[24]發(fā)現(xiàn)，Beclin-1 在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌組織中陽性率分別為83.9%、74.3% 和 53.3%，Beclin-1 陰性是影響無進(jìn)展生存期的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Zhu 等[25]的臨床研究表明，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)分期為Ⅰ～Ⅱ期宮頸鱗癌患者中 Beclin-1 和微管相關(guān)蛋白 LC3 高表達(dá)陽性率較正常人明顯減低；且與低表達(dá)組相比，高表達(dá)Beclin-1 組 3 年存活率較高。 腫瘤的發(fā)生和較低水平的 Beclin-1 存在相關(guān)性，可以用 Beclin-1 表達(dá)水平來預(yù)測發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后?；瘜W(xué)藥物治療腫瘤時(shí)，自噬可能會(huì)降低藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。 Xu 等[26]發(fā)現(xiàn)，敲除 Beclin-1 蛋白編碼基因能夠增強(qiáng)紫杉醇對(duì)于 HeLa 細(xì)胞的殺傷效果；可通過抑制細(xì)胞自噬水平，增加化療藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞的敏感性，提高生存率。

2.2 卵巢癌 近幾年我國卵巢癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，卵巢癌早期很難被發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)多為晚期，病死率排在婦科惡性腫瘤首位。卵巢癌患者中部分伴有 Becn1 基因的缺失，該基因位于 17p21 上[27]。 微管相關(guān)蛋白 LC3 作為自噬體囊泡重要組成結(jié)構(gòu)，其編碼基因微管相關(guān)蛋白 LC3 位于 16q24.1 上，在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌中容易缺失[28]。 Zhao 等[29]發(fā)現(xiàn)，Beclin-1 在卵巢交界性或惡性腫瘤中表達(dá)要明顯高于正?；蛄夹圆∽兟殉步M織。 Cai 等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢惡性和交界性腫瘤中 Beclin-1 表達(dá)較良性腫瘤及正常人高，且惡性腫瘤患者 Beclin-1高表達(dá)組的存活率明顯高于低表達(dá)組。 可見 Beclin-1在卵巢腫瘤的作用和在宮頸癌中的作用有所不同，這可能與不同組織病理類型有一定關(guān)系。

Katagiri 等[31]在研究卵巢透明細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)，Beclin-1 陽性表達(dá)組在行細(xì)胞減滅術(shù)后，其無進(jìn)展生存時(shí)間要明顯長于 Beclin-1 陰性表達(dá)組。 在治療卵巢癌時(shí)，輔以藥物化療，通過阻滯自噬增強(qiáng)達(dá)到封鎖腫瘤細(xì)胞自身逃避的作用[32]。 腫瘤發(fā)生后，腫瘤細(xì)胞可能利用自噬來抵御各種不良條件，如缺血、缺氧及化療藥物的殺傷等，不同分型的卵巢癌對(duì)于不良環(huán)境的耐受也各不相同[33]。

2.3 子宮內(nèi)膜癌 目前對(duì)于自噬的研究主要集中于前兩者，自噬和子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究相對(duì)較少。Dong 等[34]發(fā)現(xiàn)激素依賴型子宮內(nèi)膜癌中自噬通路處于高度激活狀態(tài)，有利于癌細(xì)胞生長。 高水平表達(dá)微管相關(guān)蛋白 LC3 內(nèi)膜癌患者的存活率較低表達(dá)者明顯降低[35]。 Giatromanolaki 等[36]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜癌組織中 Beclin-1 高水平表達(dá)，且 Beclin-1 的水平和肌層浸潤程度呈正相關(guān)，和5年生存率呈負(fù)相關(guān)。錢學(xué)茜和萬小云[37]認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌的自噬水平均較正常子宮內(nèi)膜及不典型增生內(nèi)膜低。趙劍虹等[38]發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜組織、增生子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜癌組織中 Beclin-1 陽性率分別為 99.3%、58.82%、34.18%，Beclin-1 表達(dá)程度和內(nèi)膜癌細(xì)胞分化和組織學(xué)類型有關(guān)，與手術(shù)病理分期及肌層浸潤程度無關(guān)。這種不同的研究結(jié)果，可能與內(nèi)膜癌的不同分期有關(guān)。 在治療內(nèi)膜癌時(shí)，紫杉醇引起的自噬作用有利于癌細(xì)胞部分逃避藥物的殺傷；自噬抑制劑治療，可降低自噬水平，提高藥物效果[39]。

細(xì)胞分裂增殖過程本是一個(gè)有序的過程，當(dāng)有序被破壞，而體內(nèi)監(jiān)測系統(tǒng)也未能發(fā)現(xiàn)這些錯(cuò)誤，這時(shí)極易出現(xiàn)蛋白分子或細(xì)胞的異型性改變。自噬在細(xì)胞增殖生長過程中，與細(xì)胞凋亡一起發(fā)揮著調(diào)控的作用越來越受到矚目。 目前，婦科腫瘤的發(fā)病率呈增高趨勢，主要的治療方式是手術(shù)，再輔以化療。如在化療過程中，給予促進(jìn)或抑制自噬的藥物，或許可以高效地殺傷腫瘤細(xì)胞[40]。 還可以利用自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平評(píng)估療效，甚至是預(yù)測5年生存率。相對(duì)于治療腫瘤，預(yù)防腫瘤顯得更有價(jià)值。 自噬水平檢測，了解組織的健康狀況，并根據(jù)情況給予有針對(duì)性措施，可以做到早期發(fā)現(xiàn)，并給予及時(shí)治療。

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A review of autophagy and gynecologic cancers

FU Qingyun1，2， YIN Shande1， WANG Aiming1
(1.Department of Obstetrics and Gynecology， Navy General Hospital， Beijing 100048，China；2.Postgraduate School， Anhui Medical University， Hefei Anhui 230032， China)

Autophagy is a common self-defended mechanism in all the eukaryotes， and it protects cells or organs from the noxious protein and the pathogen by degrading.Does the autophagy plays positive effect in the tissue all the time that similarly to the apoptosis， what happens between autophagy and gynecologic cancers(cervical cancer， ovarian cancer， endometrial cancer) ， and the influence on the tumorigenesis and progression were unknown.This review illustrates the function of autophagy in the gynecologic cancers， and describes the latest development and therapy schedule about autophagy.

Macroautophagy； Cervical cancer； Ovarian cancer； Endometrial cancer

R737.3

A

2095-3097(2017)01-0051-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.014

2015-12-24 本文編輯:徐海琴)

“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI32B05)

100048 北京，海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(傅青云，尹善德，王藹明)；230032 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)研究生院(傅青云)

王藹明，E-mail:one＿army＠sina.com