陳兆鑫，林海珊，俞 靜

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

·本期特稿·

分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期惡性黑色素瘤的研究進(jìn)展Δ

陳兆鑫*，林海珊，俞 靜#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.001

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)主要由產(chǎn)生黑色素的神經(jīng)鞘細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致酪氨酸代謝和黑色素生成異常所引起[1-2]。晚期MM是最具侵襲性的皮膚腫瘤，患者生存期僅為6～12個(gè)月。目前，晚期MM的內(nèi)科治療方法主要為化療。達(dá)卡巴嗪是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首先批準(zhǔn)用于晚期MM的化療藥，但其客觀緩解率(objective response rate，ORR)僅為10%～15%，主要原因是產(chǎn)生耐藥。晚期MM的其他治療方式包括達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺聯(lián)合長(zhǎng)春花堿和順鉑同時(shí)結(jié)合白細(xì)胞介素2和干擾素α等生物制劑，以上生物-化療聯(lián)合應(yīng)用的方案能略提高疾病總緩解率，但毒性反應(yīng)嚴(yán)重，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著的生存獲益。

靶向治療是近年來(lái)治療晚期MM的最大進(jìn)展，包括BRAF基因和絲裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen extracellularsignal-regulated kinase，MEK)抑制劑，以及免疫檢查點(diǎn)抑制治療，如抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)、抗程序性細(xì)胞死亡分子-1(programmed cell death-1，PD-1)和抗細(xì)胞程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)單抗等?，F(xiàn)就分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MM治療中的進(jìn)展作一綜述。

1 分子靶向治療MM的概況

>50%的MM患者的轉(zhuǎn)移與BRAF基因第600位的活動(dòng)性突變位點(diǎn)相關(guān)[1-3]。研究結(jié)果表明，BRAF基因的突變與腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤免疫逃避有關(guān)[4]。BRAF基因抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)不但能顯著提高具有BRAF基因突變的晚期MM患者對(duì)化療藥的反應(yīng)率，而且能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[5]。MEK是RAF/MAPK信號(hào)通路下游的磷酸激酶，研究結(jié)果表明，MEK過表達(dá)介導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生[1]。MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)對(duì)有BRAF基因突變者有效，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月，6個(gè)月的總生存率為81%；皮疹、腹瀉、外周性水腫是曲美替尼最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)[4-6]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制治療MM的概況

CTLA-4與抗原提呈細(xì)胞相互作用，在免疫應(yīng)答的早期階段起著重要作用。伊匹單抗(Ipilimumab)屬于抗CTLA-4抗體[7]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊匹單抗治療MM的緩解率僅為10%～20%，可能與MM的免疫逃逸機(jī)制有關(guān)[8]。

PD-1在內(nèi)源性MM的抗原特異性T細(xì)胞上高度表達(dá)，也可在MM的多肽疫苗所誘導(dǎo)的T細(xì)胞上表達(dá)，在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上也呈高水平表達(dá)[9-11]。納武單抗(Nivolumab)作為一種PD-1抗體，用于晚期MM患者的ORR為28%，在對(duì)該藥有反應(yīng)的患者中，50%的患者藥物緩解作用可以超過1年。

PD-L1為在MM中表達(dá)異常的免疫調(diào)控分子，可誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制，與臨床的不良預(yù)后密切相關(guān)。PD-L1一旦與活化的T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，就會(huì)發(fā)生此類活化的T細(xì)胞凋亡、免疫耐受。PD-L1抗體阿替珠單抗(Atezolizumab)可抑制PD-L1和PD-1的結(jié)合。用遞增給藥的方式給予45位患者阿替珠單抗1～20 mg/kg，ORR為26%，24周無(wú)進(jìn)展生存期為35%，患者對(duì)阿替珠單抗的耐受性良好并且有持久的反應(yīng)[12]。

3 分子靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)

聯(lián)合治療在腫瘤治療中并不是一個(gè)新的概念，化療、激素治療、放療等方法被證實(shí)有協(xié)同作用。對(duì)于BRAF基因V600E突變的晚期MM患者，BRAF基因抑制劑有非常好的療效，但中位耐藥時(shí)間約為1年，其原因可能為BRAF基因自身的缺失突變以及腫瘤微環(huán)境中高肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)耐藥產(chǎn)生。盡管抗CTLA-4與抗PD-1等免疫抑制劑只在少數(shù)患者中有療效，但其療效是長(zhǎng)期的獲益。因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可以將分子靶向藥物對(duì)晚期MM的強(qiáng)療效與免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，為患者爭(zhēng)取最大的臨床獲益。

一項(xiàng)ⅠB期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在初治的BRAF基因V600E/K突變的轉(zhuǎn)移性MM患者中，聯(lián)合應(yīng)用PD-L1抗體阿替珠單抗、BRAF基因抑制劑維羅非尼和MEK抑制劑考比替尼(Cobimetinib)，ORR可達(dá)76%，試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)都是可控的并且都是可逆的[12]。

另一項(xiàng)臨床研究將BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性MM患者分為三組，A組26例患者給予抗PD-L1治療，聯(lián)合BRAF基因抑制劑達(dá)拉非尼(Dabrafenib)和MEK抑制劑考比替尼，直到疾病進(jìn)展；B組20例患者給予抗PD-L1治療，同時(shí)給予考比替尼治療，直到疾病進(jìn)展；C組19例患者首先給予考比替尼治療4周，再給予抗PD-L1治療和考比替尼治療2周，之后單獨(dú)給予抗PD-L1治療，直到疾病進(jìn)展[13]。這項(xiàng)研究允許曾接受過免疫抑制治療(抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1)的患者入組，但排除曾接受過靶向藥物治療者。結(jié)果顯示，A、B、C組患者的ORR分別為69%、21%、13%，相應(yīng)的疾病控制率(包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定不再進(jìn)展)分別為100%、79%、80%；在50周的隨訪中，90%的A組患者有持續(xù)的臨床獲益[13]。

在一項(xiàng)探索性研究中，患者首先接受4周的維羅非尼治療，再接受伊匹單抗治療，但該研究被提前終止，原因是12例患者出現(xiàn)了以肝損傷為主的不良反應(yīng)，大部分患者不良反應(yīng)分級(jí)為Ⅱ—Ⅲ級(jí)，經(jīng)停止給藥并給予糖皮質(zhì)激素處理后，肝損傷得以緩解[13]。盡管這種不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，但聯(lián)合應(yīng)用維羅非尼和伊匹單抗仍需謹(jǐn)慎。

另一項(xiàng)研究將BRAF基因突變患者19例分為雙藥聯(lián)合組和三藥聯(lián)合組，雙藥聯(lián)合組給予達(dá)拉非尼(150 mg、1日2次)2周，之后加用易普利伊匹單抗(3 mg/kg、每3周給藥4次)；三藥聯(lián)合組給予達(dá)拉非尼和曲美替尼口服2周，之后給予伊匹單抗(3 mg/kg、每3周給藥4次)[12]。結(jié)果顯示，寒顫、乏力、發(fā)熱和斑丘疹是雙藥聯(lián)合組患者最常見的不良反應(yīng)，而三藥聯(lián)合組患者則出現(xiàn)了結(jié)腸炎等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至因此終止了試驗(yàn)。單用伊匹單抗嚴(yán)重的不良反應(yīng)結(jié)腸炎發(fā)生率為5%，而三藥聯(lián)合(達(dá)拉非尼+曲美替尼+伊匹單抗)方案則會(huì)大大增加結(jié)腸炎的發(fā)生概率。

4 結(jié)論

MM患者一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，5年內(nèi)病死率較高[14-15]，主要原因是轉(zhuǎn)移性MM對(duì)細(xì)胞毒性藥物耐藥[16-18]。分子靶向治療的緩解率高但容易耐藥；而免疫檢查點(diǎn)抑制治療面對(duì)的最大問題是緩解率低，但不易產(chǎn)生耐藥。將分子靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制治療聯(lián)合應(yīng)用的部分臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者有持續(xù)的臨床獲益[19-21]；但也有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合用藥會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率，且聯(lián)合用藥時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生并不是單個(gè)藥物的不良反應(yīng)疊加，而是會(huì)增加單個(gè)藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生率。分子靶向治療藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用為晚期MM的治療提供了新思路，但用藥劑量和配伍還需要更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，且用藥時(shí)要謹(jǐn)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]岳雙磊，周秋鋒，石光躍，等.黑色素瘤的靶向治療[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(6)：1172-1174.

[2]馮洪燕，蘭曉莉，張永學(xué).用于惡性黑色素瘤診斷及靶向治療的核素標(biāo)記分子探針研究進(jìn)展[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2016，36(5)：470-473.

[3]Valachis A，Ullenhag GJ.Discrepancy in BRAF status among pati-ents with metastatic malignant melanoma: A meta-analysis[J].Eur J Cancer，2017，81：106-115.

[4]Zippel D，Markel G，Shapira-Frommer R，et al.Perioperative BRAF inhibitors in locally advanced stage Ⅲ melanoma[J].J Surg Oncol，2017.doi:10.1002/jso.24744.

[5]Li SX，F(xiàn)ujita Y，Zhang JC，et al.Role of the NMDA receptor in cognitive deficits，anxiety and depressive-like behavior in juvenile and adult mice after neonatal dexamethasone exposure[J].Neuro-biol Dis，2014，62：124-134.

[6]郝佩琪，安輸，楊洋，等.MEK激酶及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37(10)：1425-1431.

[7]Brüggemann C，Kirchberger MC，Goldinger SM，et al.Predictive value of PD-L1 based on mRNA level in the treatment of stage IV melanoma with ipilimumab[J].J Cancer Res Clin Oncol，2017.doi:10.1007/s00432-017-2450-2.

[8]楊文婷，余英豪.PD-1及其配體在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2015，31(7)：791-793.

[9]Tsai KK，Zarzoso I，Daud AI.PD-1 and PD-L1 antibodies for mela-noma[J].Hum Vaccin Immunother，2014，10(11)：3111-3116.

[10]Mahoney KM，F(xiàn)reeman GJ，McDermott DF.The Next Immune-Check-point Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma[J].Clin Ther，2015，37(4)：764-782.

[11]Robert C，Schachter J，Long GV，et al.Pembrolizumab versus Ipilim-umab in Advanced Melanoma[J].N Engl J Med，2015，372(26)：2521-2532.

[12]Prieto PA，Reuben A，Cooper ZA，et al.Targeted Therapies Comb-ined With Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer J，2016，22(2)：138-146.

[13]Kim T，Amaria RN，Spencer C，et al.Combining targeted therapy and immune checkpoint checkpoint inhibitors in the treatment of metastatic melanoma[J].Cancer Biol Med，2014，11(4)：237-246.

[14]陳敬成，蘭世杰，袁長(zhǎng)吉.晚期黑色素瘤治療進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)，2015，35(2)：520-523.

[15]呂青，張戀茹，季留連，等.74例皮膚黑色素瘤的預(yù)后及影響因素分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22(3)：249-254.

[16]柴宇嘯，韓毓，王炳,等.伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者的效果研究[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2016，16(7)：896-899.

[17]Davey RJ，van der Westhuizen A，Bowden NA.Metastatic melanoma treatment: Combining old and new therapies[J].Crit Rev Oncol Hematol，2016，98：242-253.

[18]Li RH，Hou XY，Yang CS，et al.Temozolomide for Treating Malig-nant Melanoma[J].J Coll Physicians Surg Pak，2015，25(9)：680-688.

[19]Lau PK，Ascierto PA，McArthur G.Melanoma: the intersection of molecular targeted therapy and immunecheckpoint inhibition[J].Curr Opin Immunol，2016，39：30-38.

[20]Hermel DJ，Ott PA.Combining forces: the promise and peril of syner-gistic immune checkpoint blockade and targeted therapy in metastatic melanoma[J].Cancer Metastasis Rev，2017，36(1)：43-50.

[21]Sullivan RJ，Lorusso PM，F(xiàn)laherty KT.The intersection of immune-directed and molecularly targeted therapy in advanced melanoma: where we have been，are，and will be[J].Clin Cancer Res，2013，19(19)：5283-5291.

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81101737)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項(xiàng)目(No.2014-3-004)

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1009-02

2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：897443514@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，副教授。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：yujing026@163.com