曾 惠，陳 軍，張書富，林嘉文，季 敏

(1.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心病科，上海 200090； 2.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海 200090)

·綜 述·

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的中醫(yī)藥研究進展Δ

曾 惠1*，陳 軍1#1，張書富1，林嘉文1，季 敏2#2

(1.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心病科，上海 200090； 2.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海 200090)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.049

當(dāng)某一冠脈發(fā)生閉塞或嚴重狹窄時，側(cè)支血管增多，其他冠脈通過側(cè)支血管向阻塞血管遠端供血，稱為冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。其為阻塞血管所分布的心肌提供血供，是缺血心肌的重要代償方式之一[1]，可防止冠狀動脈急性閉塞時發(fā)生心肌梗死，保護左心室功能；防止心肌缺血及壞死面積的進一步擴大，降低遠期死亡率，有效改善冠心病患者的預(yù)后。目前，關(guān)于冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的研究已逐漸成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點[2-3]。近年來，中醫(yī)藥改善冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的研究不斷增加，研究成果顯著，現(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)理論研究

既往中醫(yī)經(jīng)典中雖未直接提出“冠狀動脈側(cè)支循環(huán)”的概念，但仍有不少理論為中醫(yī)藥改善冠狀動脈側(cè)支循環(huán)奠定了基礎(chǔ)。如《內(nèi)經(jīng)》明確記載：夫脈者，血之府也。營在脈中，衛(wèi)在脈外，營周不休，五十而復(fù)大會，陰陽相貫，如環(huán)無端。中醫(yī)的“生脈”理論與側(cè)支循環(huán)密切相關(guān)[4]?！懊}”即血脈，“生脈”包括3層含義：(1)管腔增粗，血流量增加；(2)處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；(3)新的血管生成。

從氣血陰陽理論來看，益氣、活血、養(yǎng)陰、溫陽均可生脈?！睹t(yī)方論》言：有形之血不能自生，生于無形之氣故也。氣既可生血又可行血，氣為血帥，氣行則血行，故益氣可生脈。中醫(yī)學(xué)認為，瘀血不去，新血不生。“祛瘀生新”理論的廣泛應(yīng)用更進一步提示，活血祛瘀不但通脈，且能生肌，故活血可生脈。津血同源，相互化生，兩者同為陰，津血不足，則脈道空虛，運行不利，故養(yǎng)陰可生脈?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云：血氣者，喜溫而惡寒，寒則澀不能流，溫則消而去之。血為陰，得溫乃行，得寒則凝，故溫陽可生脈。

從臟腑理論來看，補腎可生脈?！端貑枴の迮K生成篇》曰：心之合脈也，其榮色也，其主腎也。心主血脈，腎為先天之本而藏精，主人體的生長和發(fā)育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分赋?，機體生長壯老與腎氣衰退關(guān)系密切。腎氣漸衰，心失溫養(yǎng)，心之脈絡(luò)失用，以致心主血脈的功能受損，故補腎可生脈。

此外，現(xiàn)代醫(yī)家從風(fēng)病學(xué)說、絡(luò)病學(xué)說等方面展開研究，認為心腎陽虛、氣血失調(diào)是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)，而風(fēng)邪是冠心病重要的致病因素，脈滯風(fēng)阻是冠心病發(fā)作的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，故提出祛風(fēng)可生脈。總之，中醫(yī)的“生脈”理論與側(cè)支循環(huán)關(guān)系密切，凡利于氣血充沛、血脈通暢的治法及中藥均利于“生脈”。

2 單味中藥及其有效成分

2.1 益氣類中藥

沈藝等[5]應(yīng)用不同濃度黃芪甲苷干預(yù)體外培養(yǎng)的人外周血內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPC)，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以促進EPC的增殖遷移及體外血管生成能力。金巖等[6]發(fā)現(xiàn)在大鼠急性心肌梗死模型中，人參皂苷Rg1治療組大鼠的心肌酶水平明顯降低，心肌梗死面積明顯縮小，梗死區(qū)血管生成數(shù)量明顯增加，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA表達增加，提示人參皂苷Rg1可以上調(diào)VEGF的表達，促進心肌梗死區(qū)的血管生成。

2.2 活血類中藥

張淑娟等[7]通過研究川芎嗪注射液對心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生和缺血心肌VEGF mRNA表達的影響發(fā)現(xiàn)，川芎嗪注射液可以促進心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生，其機制可能與其增加VEGF mRNA的表達有關(guān)。Hong等[8]通過體內(nèi)和體外實驗證實，三七總皂苷可通過VEGF、KDR/Flk-1、PI3K-AKT-eNOS信號通路促進血管生成。葉松山等[9]通過研究丹參提取物對大鼠心肌梗死后缺血心肌組織VEGF表達的影響發(fā)現(xiàn)，丹參提取物可以通過上調(diào) VEGF的表達來促進大鼠心肌梗死后缺血心肌組織的血管新生。付衛(wèi)云等[10]應(yīng)用不同濃度紅景天苷對心肌梗死大鼠進行灌胃給藥，4周后發(fā)現(xiàn)心肌組織微血管數(shù)量、膠原容積分數(shù)、VEGF及CD34的mRNA和蛋白表達均顯著提高，表明紅景天苷可明顯促進大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生。姜曉斐等[11]觀察紅景天對心肌梗死大鼠心肌組織腎上腺髓質(zhì)素及其受體—降鈣素受體樣受體表達的影響，結(jié)果顯示，紅景天可上調(diào)以上兩者的表達從而起到促進心梗大鼠缺血心肌血管新生的作用。

3 中藥復(fù)方制劑的實驗及臨床研究

3.1 實驗研究

3.1.1 麝香保心丸:黃斐斐等[12]采用大鼠心梗模型研究麝香保心丸刺激血管新生的作用，結(jié)果顯示，麝香保心丸可通過20-羥二十烷四烯酸增加梗死交接區(qū)VEGF的表達及循環(huán)血中的EPC數(shù)量，從而加快血管新生及修復(fù)血管內(nèi)皮損傷。李剛等[13]觀察在剪切應(yīng)力作用下麝香保心丸對EPC功能及其修復(fù)動物血管損傷模型的作用，結(jié)果顯示，治療組動物EPC細胞的增殖能力、細胞遷移率和黏附能力明顯提高，微血管形成功能顯著增強，內(nèi)皮再生率亦顯著增加，表明剪切應(yīng)力作用下麝香保心丸能夠顯著改善EPC功能，有助于EPC修復(fù)血管損傷。

3.1.2 芪參益氣滴丸:張密霞等[14]采用三維培養(yǎng)大鼠主動脈環(huán)探討芪參益氣滴丸對主動脈環(huán)血管新生及穩(wěn)定的影響，結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸與VEGF合用可促進血管新生，亦能延緩新生血管退化。張騰等[15]通過大鼠心肌缺血模型，動態(tài)觀察芪參益氣滴丸對心肌缺血大鼠不同時間點的心臟保護作用，結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸能保護缺血的心肌，縮小心肌梗死面積，抑制左心室擴張，其機制與調(diào)節(jié)缺血后不同階段缺血邊緣區(qū)心肌組織中血管新生及成熟相關(guān)因子mRNA表達，促進梗死邊緣區(qū)血管新生及成熟有關(guān)。姚靜等[16]以不同濃度芪參益氣滴丸含藥血清干預(yù)大鼠缺血心肌微血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、成管功能，結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸干預(yù)后的內(nèi)皮細胞其細胞增殖相關(guān)蛋白激酶(ERK)mRNA較模型組顯著上升，細胞死亡相關(guān)分子(p53) mRNA內(nèi)皮細胞增殖率顯著下降，遷移率、成管率均顯著高于模型組，且高劑量組增高最明顯。鐘志英等[17]應(yīng)用雞胚絨毛尿囊膜(chick chorioallantoic membrane，CAM)模型觀察芪參益氣滴丸對血管新生的影響及其對人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞ECV34增殖的影響，結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸具有明顯的促CAM血管生成及人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖作用。

3.1.3 當(dāng)歸補血湯：謝瑞芳等[18]采用轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型比較不同配伍比例當(dāng)歸補血湯的促血管新生作用，對化學(xué)成分及促血管新生療效進行綜合分析，結(jié)果顯示，黃芪與當(dāng)歸經(jīng)典配伍比例(5 ∶1)具有更好的促血管新生作用。董海燕等[19]等選擇七種中藥材或中藥復(fù)方，利用CAM模型分別觀察各方藥提取物對血管新生的影響，結(jié)果顯示，當(dāng)歸補血湯組的血管生成最為顯著，表明其有明顯的血管新生作用。王嬪等[20]采用衰老心肌梗死大鼠模型研究當(dāng)歸補血湯對冠脈側(cè)支血管生成的影響，結(jié)果顯示，其心肌梗死面積/總面積的比值較模型組顯著降低，VEGF蛋白相對表達強度、心?、蜃友苊芏取⑽⒀苊芏?、VEGF、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平均顯著高于模型組，提示當(dāng)歸補血湯具有顯著的促進衰老心肌梗死大鼠冠狀動脈側(cè)枝血管生成作用，其作用機制可能與提高VEGF、NO水平有關(guān)。

3.1.4 血府逐瘀湯：許曉玲等[21]以不同濃度血府逐瘀湯含藥血清和空白血清干預(yù)人臍靜脈內(nèi)皮細胞48 h，結(jié)果顯示，血府逐瘀湯含藥血清皆有顯著的促內(nèi)皮細胞遷移和黏附作用，可抑制EphB4細胞的表達，可通過促內(nèi)皮細胞遷移和黏附發(fā)揮促血管新生作用，且該作用可能與EphB4/EphrinB2通路密切相關(guān)。張秋雁等[22]觀察血府逐瘀湯對急性心肌缺血大鼠心肌內(nèi)皮細胞數(shù)、微血管密度及VEGF表達，結(jié)果顯示，血府逐瘀湯顯著增加心肌梗死邊緣區(qū)內(nèi)皮細胞數(shù)和微血管數(shù)目，有明顯的促缺血心肌血管新生作用。

3.2 臨床研究

3.2.1 麝香保心丸：孫波等[23]在臨床觀察麝香保心丸對冠心病患者治療前后的肱動脈介導(dǎo)內(nèi)皮舒張功能、NO、NOS、內(nèi)皮素(ET)、超氧化物歧化酶，結(jié)果顯示，麝香保心丸能夠有效糾正ET與NO的失衡狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮功能，增加心肌血流供應(yīng)，改善心肌缺血狀態(tài)。夏小鵬等[24]臨床研究麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側(cè)支循環(huán)的影響，采用Rentrop法對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)進行分級，并測定血清二甲基精氨酸濃度。治療6個月后結(jié)果顯示，麝香保心丸可促進冠狀動脈嚴重狹窄患者側(cè)支循環(huán)的形成，具有保護缺血心肌，縮小梗死范圍的作用。

3.2.2 復(fù)方丹參滴丸：陳煥清等[25]在臨床觀察復(fù)方丹參滴丸對冠心病患者血管內(nèi)皮功能的干預(yù)及其作用機制，結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸對老年冠心病患者血管內(nèi)皮功能具有正性調(diào)節(jié)作用，其機制可能與糾正ET/NO、血栓素/前列環(huán)素的失衡有關(guān)。

目前，中醫(yī)藥改善冠狀動脈側(cè)支循環(huán)具有顯著療效，且不良反應(yīng)較少，正逐漸成為心血管領(lǐng)域的研究熱點。但現(xiàn)階段關(guān)于其的基礎(chǔ)實驗研究較多，臨床研究相對較少，且研究多局限于中藥單體或有效成分，藥物配伍和復(fù)方的相關(guān)研究并不多見。隨著科學(xué)的不斷發(fā)展、血管生成理論的不斷完善以及研究方法的不斷改進，中醫(yī)藥將會在冠狀動脈側(cè)支循環(huán)領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。

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上海市楊浦區(qū)科委、楊浦區(qū)衛(wèi)計委聯(lián)合課題(No.YP15M17)；上海市楊浦區(qū)衛(wèi)計委(No.YP16ZB08)

R932

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1672-2124(2017)08-1150-03

2017-03-01)

*住院醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病。E-mail: drzeng 810@163.com

#通信作者1：副主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病。E-mail：chenjun72514@163.com

#通信作者2：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：jimin 0518@126.com