唐衛(wèi)明 薛耀華 鄭和平

510000廣州，北卡羅來納州大學教堂山分校醫(yī)學院北卡羅來納大中國項目辦（唐衛(wèi)明）；南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 廣東省皮膚病醫(yī)院（薛耀華、鄭和平）

·專論·

生殖道沙眼衣原體感染的挑戰(zhàn)與應(yīng)對

唐衛(wèi)明 薛耀華 鄭和平

510000廣州，北卡羅來納州大學教堂山分校醫(yī)學院北卡羅來納大中國項目辦（唐衛(wèi)明）；南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 廣東省皮膚病醫(yī)院（薛耀華、鄭和平）

2016年6月，在《柳葉刀-傳染病》（The Lancet Infectious Diseases）雜志上發(fā)表的一篇有關(guān)生殖道沙眼衣原體感染危害的文章，將長久以來學術(shù)界對衣原體危害的討論再次升溫［1］。如何有效地預(yù)防、控制沙眼衣原體感染，降低其感染的危害及疾病負擔再次成為了熱門話題?，F(xiàn)從生殖道沙眼衣原體感染的預(yù)防和控制中面臨的挑戰(zhàn)及如何應(yīng)對進行概述。

一、預(yù)防和控制中面臨諸多挑戰(zhàn)

1.生殖道沙眼衣原體感染已成為全球熱點的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織報道每年約有1.31億新感染者［2-3］。美國疾病控制中心報告2015年新發(fā)病例達152萬，較2014年增長5.9%［4］。歐洲2004—2013年報告的沙眼衣原體感染發(fā)病率增幅高達68%［5］。我國105個性病監(jiān)測點報告生殖沙眼衣原體感染發(fā)病率由2008年的32.48/10萬增長到2015年的37.18/10萬，以年均2%的比例持續(xù)增長［6］。此外，生殖道沙眼衣原體感染也是HIV感染的重要協(xié)同因素［7］，進一步促進了HIV廣泛經(jīng)性傳播。然而，目前對生殖道沙眼衣原體感染的認識薄弱，預(yù)防意識不足，患者主動求醫(yī)行為與醫(yī)生主動檢測的意識尚未建立，這在一定程度上造成衣原體的傳播。

2.不及時診治常導致嚴重的并發(fā)癥。約50%～70%沙眼衣原體感染者表現(xiàn)為無癥狀感染，可導致病原體的逆行感染并對組織產(chǎn)生持續(xù)性破壞［8］，引起嚴重的并發(fā)癥。既往的研究表明，生殖道沙眼衣原體感染與宮頸炎、不孕、不育、異位妊娠、輸卵管堵塞和早產(chǎn)等密切相關(guān)，嚴重影響人類的生殖健康［1，9-10］。而重復(fù)感染或再感染會進一步加劇對生殖健康的危害。數(shù)學模型研究進一步表明，22%未經(jīng)治療沙眼衣原體感染的女性1年內(nèi)將發(fā)展成盆腔炎［11］，其中8%將導致異位妊娠，11%發(fā)生不孕。

3.目前廣泛使用的單劑量阿奇霉素治療無并發(fā)癥生殖道沙眼衣原體感染的療效已受質(zhì)疑［12］。英國報道16～24歲女性中每年復(fù)發(fā)感染率為29.9%［13］，美國則達34%［14］。澳大利亞對1 116例衣原體感染年輕女性治療隨訪，3個月后18%治療女性再次出現(xiàn)沙眼衣原體陽性［15］。為進一步排除重復(fù)感染，Golden等［16］發(fā)現(xiàn)，盡管使用了推薦治療方案且患者治療期間無性行為，依然有8%的患者治療失敗。Batteiger等報道女性生殖道沙眼衣原體感染患者在治療期間嚴格執(zhí)行醫(yī)囑且無性行為，13.7%仍出現(xiàn)治療失?。?5］。一項基于不同患者人群的研究發(fā)現(xiàn)，沙眼衣原體感染經(jīng)規(guī)范化治療后失敗率為5%～23%［17］。直腸沙眼衣原體感染的隊列研究報道，阿奇霉素治療失敗率高達22%［18］。

4.檢測技術(shù)敏感性低致漏檢率高。在我國，大多數(shù)的實驗室采用快速膠體金方法檢測沙眼衣原體，該方法具有及時性的優(yōu)點，但檢測陰道樣本與宮頸樣本的敏感性分別僅為32.8%和49.7%［19］。盡管高敏感性的核酸擴增檢測技術(shù)在發(fā)現(xiàn)生殖道沙眼衣原體方面取得了長足的進步，但目前臨床實驗室檢測采用該方法仍不普及。在生殖道沙眼衣原體所造成的疾病診斷方面仍困難重重，例如，對盆腔炎的診斷上仍主要依賴于臨床表現(xiàn)［20］。

二、如何應(yīng)對挑戰(zhàn)

面對這些挑戰(zhàn)，需要從預(yù)防、危害評估、診斷與治療、性伴通知及疫苗研制等角度出發(fā)，提出預(yù)防、控制沙眼衣原體感染的應(yīng)對策略，綜合防控生殖道沙眼衣原體感染及其引起的并發(fā)癥。

1.加大宣傳教育，擴大篩查。在做好一級預(yù)防的基礎(chǔ)上，進一步擴大對易感人群（如性活躍的女性）的篩查，從而增加病例的發(fā)現(xiàn)和管理，控制傳染源，預(yù)防疾病進一步傳播。鑒于現(xiàn)階段生殖道沙眼衣原體感染的廣泛流行，可以在臨床診療指南中增加對有較大感染風險的人群的篩查，從而促進無癥狀感染者的發(fā)現(xiàn)。目前，一些發(fā)達國家（如美國、加拿大、澳大利亞等國）已建議對所有性活躍的女性或其他有高度感染風險的女性進行篩查。如美國指南中建議，對性活躍的女性或其他有高度感染風險的女性每年進行一次篩查，并強調(diào)對治療后3～6個月患者進行定期復(fù)查［21］。定期復(fù)查不僅能夠評估治療的效果，還能夠及早發(fā)現(xiàn)重復(fù)感染或再感染的患者，降低重復(fù)感染對該患者的危害，從而預(yù)防生殖道沙眼衣原體的進一步傳播。

2.評估沙眼衣原體感染對女性生殖健康的危害：既往的研究表明，生殖道沙眼衣原體感染和盆腔炎、不育、異位妊娠、早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎等有密切的相關(guān)性［1，9，22-24］。丹麥 Davies等［1］的研究也表明，曾經(jīng)感染過生殖道沙眼衣原體的婦女罹患盆腔炎的危險較未感染者增加了50%，異位妊娠的風險增加了31%，輸卵管功能不全的風險增加了37%。鑒于目前國內(nèi)尚無大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)，開展沙眼衣原體感染對女性生殖健康危害的評估研究，對評估疾病負擔、引導政策的制定和實施方面有著重要的作用。

3.推廣和應(yīng)用高敏感性檢測技術(shù)：要推廣與普及核酸擴增檢測技術(shù)，特別是沙眼衣原體與淋球菌聯(lián)合雙檢，一方面可以提高檢測的敏感性，同時避免混合感染中淋球菌的漏檢。2014年，美國疾病預(yù)防控制中心推薦實驗室檢測沙眼衣原體與淋球菌采用高敏感性的核酸擴增技術(shù)［25］，可采用無創(chuàng)傷性的女性陰道拭子和男性尿液樣本，檢測有癥狀與無癥狀的生殖道沙眼衣原體感染。2014年，中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心聯(lián)合中華醫(yī)學會皮膚性病學分會性病學組和中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會性病亞專業(yè)委員會發(fā)布指南［26］，推薦采用核酸擴增技術(shù)為實驗室檢測方法。2010年，原衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2010］194號）要求嚴格的分區(qū)檢測。隨著全自動核酸擴增檢測平臺的發(fā)展，將進一步促進該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。在擴大核酸擴增檢測技術(shù)的同時，仍需進一步加強對快速、簡便、準確的檢測方法的研究，以滿足不具備開展核酸擴增檢測技術(shù)條件的實驗室需要。

4.評估不同治療方法的效果，落實性伴通知和配偶治療：目前推薦使用的單劑量阿奇霉素治療沙眼衣原體感染的療效已受質(zhì)疑［12］。既往的研究表明單劑量（1 g）的阿奇霉素比多日的多西環(huán)素（100 mg，每天2次，用7 d）在治療生殖道沙眼衣原體感染方面療效較差［27-28］。如在治療泌尿生殖道沙眼衣原體感染方面，兩者的治愈率分別為94%和97%；在治療直腸沙眼衣原體感染方面，這兩種治療的治愈率分別為83%和99%［27-28］。為此，歐盟2015年頒布的指南中提及阿奇霉素5 d療法，其在治療生殖道沙眼衣原體感染中有較好的療效，治愈率為98.8%［29］。我國目前尚缺乏療效的研究數(shù)據(jù)，仍需要運用臨床隨機對照試驗進一步評估不同藥物與不同治療方法的療效，探討阿奇霉素多次用藥的效果。除此以外，規(guī)范化治療尚需進一步加強，并開展阿奇霉素治療失敗的機制研究。

性伴通知和配偶治療是性傳播疾病防治的一個重要工具，也是促進病例發(fā)現(xiàn)與截斷傳染源的有效手段［30］。目前性伴通知方法成功運用于多種性傳播疾病的防控。生殖道沙眼衣原體感染者的性伴或配偶有較大可能已經(jīng)感染了沙眼衣原體，特別是無癥狀生殖道沙眼衣原體感染。因此，促進性伴通知可以有效促進病例的發(fā)現(xiàn)，從而為性伴雙方都提供有效的治療，預(yù)防重復(fù)感染。

5.促進生殖道沙眼衣原體感染疫苗的研制與開發(fā)。有效的疫苗可以克服在衣原體防治方面的諸多困難。世界衛(wèi)生組織及美國國立衛(wèi)生研究院對沙眼衣原體疫苗研發(fā)制定了策略：①獲得更多更好的流行病學資料，強化開發(fā)疫苗的理由；②通過模型預(yù)測疫苗在控制沙眼衣原體感染方面的理論影響力；③進一步加強基礎(chǔ)研究；④定義預(yù)期的第一代疫苗的主要特征；⑤加強對疫苗研制的投入［31］。雖然衣原體疫苗的特征尚待確定，但有兩個方面值得優(yōu)先考慮：①能夠建立高水平的免疫預(yù)防感染；②能在上生殖道保護方面起到重要的作用。目前重組主要外膜蛋白亞單位疫苗的研究已顯示，較強的中和抗體和Th1反應(yīng)，可保護豬陰道衣原體感染和小鼠上生殖道感染［32］。未來幾年內(nèi)，預(yù)計將有幾種衣原體疫苗能夠進入一期臨床。為此，我國在衣原體疫苗的研制方面需加快腳步，早日研發(fā)出有效的疫苗。

三、結(jié)語

生殖道沙眼衣原體感染是一種重大的性傳播疾病，應(yīng)重視對其的防治工作。進一步深化政策倡導，加快相關(guān)政策和策略的制定與頒布，加強對防治人員和臨床醫(yī)務(wù)人員的專業(yè)技能培訓，提高對生殖道沙眼衣原體危害的認識，運用預(yù)防、治療、性伴通知和治療，疫苗研制等方面的綜合干預(yù)工具，有效控制生殖道沙眼衣原體的傳播，降低其危害。

［1］Davies B,Turner KM,Fr?lund M,et al.Risk of reproductive complications following chlamydia testing:a population-based retrospective cohort study in Denmark［J］.Lancet Infect Dis,2016,16（9）:1057-1064.DOI:10.1016/S1473-3099（16）30092-5.

［2］Rekart ML,Gilbert M,Meza R,et al.Chlamydiapublic health programs and the epidemiology of pelvic inflammatory disease and ectopic pregnancy［J］.J Infect Dis,2013,207（1）:30-88.DOI:10.1093/infdis/jis644.

［3］World Health Organization.Global health sector strategy on sexually transmitted infections,2016-2021［M］.Geneva:World Health Organization,2016:7-11.DOI:WHO/RHR/16.09.

［4］Centers for disease control and prevention.2015 sexually transmitted diseases surveillance［J/CD］.Available online at:https://wwwcdcgov/std/stats15/chlamydiahtm-foot-2.（accessed at February 8,2017）.

［5］European Centre for Disease Prevention and Control.Sexually transmitted infections in Europe 2013［M］.Stockholm:European Centre for Disease Prevention and Control,2015:7-10.DOI:10.2900/910982.

［6］岳曉麗,龔向東,滕菲,等.2008-2015年中國性病監(jiān)測點生殖道沙眼衣原體感染流行特征分析［J］.中華皮膚科雜志,2016,49（5）:308-313.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.05.002.

［7］Schust DJ,Ibana JA,Buckner LR,et al.Potential mechanisms for increased HIV-1 transmission across the endocervical epithelium duringC.trachomatisinfection［J］.Curr HIV Res,2012,10（3）:218-227.

［8］Peipert JF.Clinical practice.Genital chlamydial infections［J］.N Engl J Med,2003,349（25）:2424-2430.DOI:10.1056/NEJMcp030542.

［9］Haggerty CL,Gottlieb SL,Taylor BD,et al.Risk of sequelae afterChlamydia trachomatisgenital infection in women［J］.J Infect Dis,2010,201（Suppl 2）:S134-155.DOI:10.1086/652395.

［10］Mylonas I.Female genitalChlamydia trachomatisinfection:where are we heading?［J］.Arch Gynecol Obstet,2012,285（5）:1271-1285.DOI:10.1007/s00404-012-2240-7.

［11］Herzog SA,Heijne JC,Althaus CL,et al.Describing the progression fromChlamydiatrachomatisandNeisseria gonorrhoeaeto pelvic inflammatory disease:systematic review of mathematical modeling studies［J］.Sex Transm Dis,2012,39（8）:628-637.DOI:10.1097/OLQ.0b013e31825159ff.

［12］Handsfield HH.Questioning azithromycin for chlamydial infection［J］.Sex Transm Dis,2011,38（11）:1028-1029.DOI:10.1097/OLQ.0b013e318227a366.

［13］Scott Lamontagne D,Baster K,Emmett L,et al.Incidence and reinfection rates of genital chlamydial infection among women aged 16-24 years attending general practice,family planning and genitourinary medicine clinics in England:a prospective cohort study by theChlamydiaRecall Study Advisory Group［J］.Sex Transm Infect,2007,83（4）:292-303.DOI:10.1136/sti.2006.022053.

［14］Batteiger BE,Tu W,Ofner S,et al.RepeatedChlamydia trachomatisgenital infections in adolescent women［J］.J Infect Dis,2010,201（1）:42-51.DOI:10.1086/648734.

［15］Walker J,Fairley CK,Urban E,et al.Maximising retention in a longitudinal study of genitalChlamydia trachomatisamong young women in Australia［J］.Bmc Public Health,2011,11:156.DOI:10.1186/1471-2458-11-156.

［16］Golden MR,Whittington WL,Handsfield HH,et al.Effect of expedited treatment of sex partners on recurrent or persistent gonorrhea or chlamydial infection［J］.N Engl J Med,2005,352（7）:676-685.DOI:10.1056/NEJMoa041681.

［17］Pitt RA,Alexander S,Horner PJ,et al.Presentation of clinically suspected persistent chlamydial infection:a case series［J］.Int J STD AIDS,2013,24（6）:469-475.DOI:10.1177/095646241247 2815.

［18］Khosropour CM,Dombrowski JC,Barbee LA,et al.Comparing azithromycin and doxycycline forthe treatmentofrectal chlamydial infection:a retrospective cohort study［J］.Sex Transm Dis,2014,41（2）:79-85.DOI:10.1097/OLQ.0000000000000088.

［19］Yin YP,Peeling RW,Chen XS,et al.Clinic-based evaluation of ClearviewChlamydiaMF for detection ofChlamydia trachomatisin vaginal and cervical specimens from women at high risk in China［J］.Sex Transm Infect,2006,82（Suppl 5）:v33-v37.DOI:10.1136/sti.2006.022475.

［20］Simms I,Warburton F,Westr?m L.Diagnosis of pelvic inflammatory disease:time for a rethink［J］.Sex Transm Infect,2003,79（6）:491-494.DOI:10.1136/sti.79.6.491.

［21］Centers for Disease Prevention and Control.2015 STD Treatment Guidelines［S］.https://www.cdc.gov/std/tg2015/chlamydia.htm（accessed at February 28,2017）.

［22］Baud D,Regan L,Greub G.Emerging role ofChlamydiaandChlamydia-like organisms in adverse pregnancy outcomes［J］.Curr Opin Infect Dis,2008,21（1）:70-76.DOI:10.1097/QCO.0b013e3282f3e6a5.

［23］Howie SE,Horner PJ,Horne AW.Chlamydia trachomatisinfection during pregnancy:known unknowns［J］.Discov Med,2011,12（62）:57-64.

［24］Baud D,Goy G,Jaton K,et al.Role ofChlamydia trachomatisin miscarriage［J］.Emerg Infect Dis,2011,17（9）:1630-1635.DOI:10.3201/eid1709.100865.

［25］Centers for Disease Prevention and Control.Recommendations for the laboratory-based detection ofChlamydia trachomatisandNeisseria gonorrhoeae—2014［J］.MMWR,2014,63（RR02）:1-19.https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6302a1.htm（accessed at February 28,2017）.

［26］中國疾病控制中心性病控制中心,中華醫(yī)學會皮膚性病學分會性病學組,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會性病亞專業(yè)委員會:梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（5）:365-372.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.05.022.

［27］Lau CY,Qureshi AK.Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections:a meta-analysis of randomized clinical trials［J］.Sex Transm Dis,2002,29（9）:497-502.

［28］Kong FY,Tabrizi SN,Fairley CK,et al.The efficacy of azithromycin and doxycycline forthe treatmentofrectal chlamydia infection:a systematic review and meta-analysis［J］.J Antimicrob Chemother,2015,70（5）:1290-1297.DOI:10.1093/jac/dku574.

［29］Lanjouw E,Ouburg S,de Vries HJ,et al.2015 European guideline on the management ofChlamydia trachomatisinfections［J］.Int J STD AIDS,2016,27（5）:333-348.DOI:10.1177/0956462415618837.

［30］Cowan FM,French R,Johnson AM.The role and effectiveness of partner notification in STD control:a review［J］.Genitourin Med,1996,72（4）:247-252.

［31］Gottlieb SL,Deal CD,Giersing B,et al.The global roadmap for advancing development of vaccines against sexually transmitted infections:Update and next steps［J］.Vaccine,2016,34（26）:2939-2947.DOI:10.1016/j.vaccine.2016.03.111.

［32］Gottlieb SL,Johnston C.Future prospects for new vaccines against sexually transmitted infections［J］.Curr Opin Infect Dis,2017,30（1）:77-86.DOI:10.1097/QCO.0000000000000343.

鄭和平，Email：hpzheng@21cn.com

廣東省自然科學基金（2015A030313895）；廣東省科技計劃項目（2013B021800169）；美國國立衛(wèi)生研究院基金（NIAID：1R01AI114310、FIC：1D43TW009532和FIC：R25TW0093）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.001

2017-02-09）

（本文編輯：吳曉初）