曹 云 通訊作者：張 雯

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100700)

中西醫(yī)理論探討消化性潰瘍及其相關(guān)細胞因子的關(guān)系※

曹 云 通訊作者：張 雯

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100700)

消化性潰瘍；細胞因子；保護性細胞因子；損傷性細胞因子；雙重作用性細胞因子

消化系統(tǒng)潰瘍是臨床上發(fā)病率較高的一類疾病。其常見病因主要為幽門螺桿菌感染，胃酸、胃蛋白酶作用，服用非甾體抗炎藥等，另外還有應(yīng)激、心理、遺傳等因素。近年來，細胞因子在潰瘍病發(fā)病中的地位越來越受到重視。根據(jù)細胞因子生物活性不同，可將其分為保護性細胞因子、損傷性細胞因子及雙重作用性細胞因子。筆者將從中西醫(yī)不同角度分別論述潰瘍病發(fā)生及其相關(guān)細胞因子的關(guān)系。

保護性細胞因子

保護性細胞因子主要參與黏膜防御及修復(fù)的過程。其作用機制為：①利用自身生物活性提高黏膜屏障作用，防止細菌、高酸、藥物等造成的損傷；②通過細胞增殖或遷移，擴張血管，改善微循環(huán)，促進組織重建與修復(fù)，加速潰瘍愈合；③調(diào)控免疫反應(yīng)，抑制相關(guān)炎癥因子的釋放及分泌，保護黏膜。

1.表皮細胞生長因子(EGF)。EGF是一種含有53個氨基酸的多肽，主要作用于潰瘍形成及愈合兩個階段。一方面，通過EGF與壁細胞上的EGF受體結(jié)合抑制胃酸分泌，從而保護胃黏膜，預(yù)防潰瘍發(fā)生；另一方面，EGF促進表皮細胞增殖、組織修復(fù)和細胞保護，加速潰瘍愈合[1]。蘇鳳哲等[2]應(yīng)用免疫組化方法檢測胃潰瘍大鼠EGF表達，證明EGF可有效促進潰瘍愈合。

2.成纖維細胞生長因子(FGF)。FGF是一類高效的血管生成因子，存在于胃黏膜中，可促進毛細血管內(nèi)皮細胞的增殖、分化，并誘導(dǎo)血管形成。FGF通過改善微循環(huán)及組織營養(yǎng)，增加黏膜血流量，提高胃黏膜屏障功能，進而有利于潰瘍的愈合、修復(fù)。FGF有廣譜的生物學活性，其作為創(chuàng)傷愈合的組織修復(fù)因子已廣泛應(yīng)用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎等[3]。葉恒等[4]發(fā)現(xiàn)胃力康顆?？赏ㄟ^影響FGF的表達，促進大鼠實驗性胃潰瘍的愈合。

3.三葉因子家族(TFFs)。TFFs是由胃腸道黏膜細胞分泌的小分子多肽，具有保護、促進黏膜修復(fù)的作用。TFFs的作用機制主要為與黏液中的糖蛋白特異性融合，形成凝膠復(fù)合物，進而加強胃黏膜屏障作用，預(yù)防潰瘍發(fā)生。對于損傷后的黏膜，TFFs又可促使其周圍的上皮細胞向受損黏膜層遷移覆蓋，加快修復(fù)進程。周學文等[5]在檢測胃潰瘍患者胃黏膜中TFF2的表達時，發(fā)現(xiàn)病情輕重程度與TTF2的表達呈負相關(guān)。

4.轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)。TGF-β1是一種具有多種生物學功能的細胞因子，與潰瘍的發(fā)生、發(fā)展、愈合及胃黏膜的保護密切相關(guān)。TGF-β1既可趨化炎性細胞與組織修復(fù)細胞向創(chuàng)面聚集，又可直接作用于成纖維細胞，促其增殖、分化，誘導(dǎo)肉芽組織形成，促使創(chuàng)面修復(fù)。宋銀枝等[6]通過觀察康胃愈瘍湯的臨床療效，發(fā)現(xiàn)TGF-β1表達水平與創(chuàng)面愈合的速度和質(zhì)量密切相關(guān)。

損傷性細胞因子

損傷性細胞因子參與潰瘍的發(fā)生、發(fā)展過程，可延緩潰瘍愈合，誘導(dǎo)其復(fù)發(fā)。其主要作用機制為：①誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進炎癥因子的釋放及分泌；②促進血管收縮，引起血小板聚集，改變血管通透性，加速血栓形成，從而導(dǎo)致黏膜微循環(huán)障礙。兩種機制均可造成胃黏膜的損傷及潰瘍的形成。

1.白細胞介素類(IL)。白介素是細胞因子中最主要的、具有多種生物活性的一組淋巴因子,在免疫細胞的發(fā)育、分化及免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[7]。目前公認的可造成黏膜損傷、并發(fā)炎癥、引起潰瘍的白細胞介素主要有IL-1、IL-6和IL-8等。IL-1由巨噬細胞釋放，可介導(dǎo)潰瘍發(fā)生，并反作用于巨噬細胞和T細胞，促進炎癥介質(zhì)的釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Szkaradkiewicz[8]發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者血清IL-1β水平明顯高于健康對照組。IL-6是由活化的T淋巴細胞和成纖維細胞分泌的促炎癥因子，主要通過促進免疫細胞的增殖、分化參與炎癥反應(yīng)，其過度表達是造成炎性細胞浸潤、誘導(dǎo)潰瘍形成的重要機制。宋春輝等[9]觀察發(fā)現(xiàn)，胃潰瘍(GU)患者血清IL-6濃度明顯升高，說明GU患者IL-6過表達。IL-8主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，可介導(dǎo)炎性細胞參與炎癥反應(yīng)，加速潰瘍形成。研究發(fā)現(xiàn)[10],在實驗性大鼠胃潰瘍形成過程中，伴隨IL-8的釋放與合成,胃黏膜炎癥反應(yīng)加重,潰瘍指數(shù)增加。

2.內(nèi)皮素(ET)。ET是一種活性多肽，具有較強的收縮血管和促進血管增殖的作用，主要由內(nèi)皮細胞分泌，與胃黏膜保護性因子一氧化氮(NO)共同調(diào)節(jié)血管功能，屬于胃黏膜侵襲因素[11]。ET損傷機制除促進血管收縮，減少血流量，導(dǎo)致微循環(huán)障礙而引發(fā)胃黏膜防御功能降低外，還可并發(fā)因胃黏膜缺血所致的黏膜內(nèi)能量耗損，引起H+-K+ATP泵障礙，H+逆行性擴散增加，胃清除胃酸功能降低，最終導(dǎo)致胃黏膜糜爛、潰瘍甚至出血[12]。

3.血小板活化因子(PAF)。PAF是迄今發(fā)現(xiàn)的作用最強的血小板聚集劑，亦是多種內(nèi)源性介質(zhì)中致潰瘍作用最強的一種。其損傷機制主要與以下幾個方面有關(guān)：①收縮黏膜下血管，使血管通透性增加，血漿滲出和血流量降低，進而導(dǎo)致黏膜水腫；②活化血小板，引起血小板聚集，導(dǎo)致血管高凝狀態(tài)，血栓形成，微循環(huán)障礙，進一步加重黏膜下瘀血及壞死；③釋放并促進炎性因子的分泌，引起血小板聚集，激活中性粒細胞，產(chǎn)生白三烯、活性氧等大量炎性介質(zhì)，加重黏膜損傷；④與細菌內(nèi)毒素、TNF等因子結(jié)合，共同造成組織損傷，誘發(fā)潰瘍的形成。

4.血清腫瘤壞死因子(TNF-α)。TNF-α是促炎癥細胞因子的一種，在調(diào)節(jié)機體炎癥和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。TNF-α通過釋放血小板活化因子，生成白三烯和氧自由基，產(chǎn)生大量的NO，引起黏膜血管擴張，微血栓形成，循環(huán)障礙，使血管缺血、缺氧、加重黏膜損傷。TNF-α既能促進免疫細胞的增殖、分化，誘導(dǎo)其與血管內(nèi)皮細胞的黏附，增強吞噬能力；又能刺激淋巴細胞，上調(diào)趨化因子的表達，尤其是IL-8的表達，從而加強中性粒細胞的趨化作用，進一步加重炎癥反應(yīng)[13]，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生。資料顯示，在乙酸誘發(fā)的大鼠胃潰瘍模型中，胃潰瘍的底部和邊緣部位的單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞中可以檢測到TNF-α，提示其與潰瘍發(fā)生密切相關(guān)[14]。

雙重作用性細胞因子

雙重作用性細胞因子，指既有保護黏膜屏障，促進潰瘍修復(fù)，防止組織損傷的功能；又可因其位置、含量等不同，而表現(xiàn)出其損傷特性。其致病機制主要通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成黏膜微循環(huán)障礙從而引起組織損傷。臨床上應(yīng)針對不同疾病，辨病施治。

1.血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)。VEGF是一種功能性糖蛋白，具有強烈的促血管生成作用。正常生理條件下，VEGF主要由血管內(nèi)皮細胞分泌，可促進血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移，提高血管通透性，改善微循環(huán)，供給氧及營養(yǎng)物質(zhì)，加速潰瘍愈合。大量實驗表明，通過上調(diào)胃潰瘍大鼠胃黏膜VEGF mRNA等生長因子的表達，可促進血管新生、胃黏膜組織的修復(fù)，改善潰瘍愈合質(zhì)量[15]。樊錦河等[16]通過觀察胃潰瘍患者內(nèi)鏡下潰瘍愈合瘢痕的形態(tài)，證實胃潰瘍愈合質(zhì)量與潰瘍邊緣黏膜VEGF的表達量密切相關(guān)。VEGF因作用部位不同，其生物活性也各有差異。病理條件下，VEGF多由炎性細胞分泌和釋放，既能促進炎癥組織血管增生，趨化白細胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)；又可活化血小板，形成微血栓，導(dǎo)致黏膜微循環(huán)障礙，加重組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在潰瘍性結(jié)腸炎動物模型中，通過抑制VEGF的表達水平可有效減輕疾病的嚴重程度[17]。劉寶海等[18]通過檢測老年UC患者病灶組織中VEGF的轉(zhuǎn)錄水平及其表達陽性細胞率，證明VEGF是UC發(fā)病的危險因素。故臨床使用VEGF相關(guān)制劑時應(yīng)根據(jù)病因、病位、病性三因制宜，忌盲目使用。

2.一氧化氮(NO)。NO是一種雙重作用性細胞因子，對胃黏膜具有一定的保護作用，但是大劑量的NO卻能造成黏膜損傷。NO作為內(nèi)源性血管擴張因子，既可通過擴張血管，增加血流量，改善黏膜微循環(huán)；又可抑制血小板黏附、聚集，為組織的修復(fù)、重建提供必要的營養(yǎng)和穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。NO的黏膜屏障保護機制還包括：①抑制中性粒細胞對血管內(nèi)皮細胞的損傷；②抑制胃酸分泌，清除氧自由基；③促進黏液和黏蛋白的形成。鄒慶偉[19]通過比較治療前后消化性潰瘍患者與健康對照組血清中NO水平，發(fā)現(xiàn)隨治療過程的推進，NO水平穩(wěn)步升高。但亦有研究表明，在潰瘍性結(jié)腸炎中，鈣非依賴型NO合酶易受IL-1、TNF-α及內(nèi)毒素等細胞因子的誘導(dǎo)，合成并釋放大量的NO，引起腸道黏膜毛細血管舒張，血流瘀積，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終出現(xiàn)局部黏膜出血性損傷，引起潰瘍[20]。楊依祚等[21]通過比較UC患者與正常人血清中NO含量，認為NO水平與UC病情程度相關(guān)。故NO的生物學效應(yīng)可因疾病種類、作用部位、濃度之不同，呈現(xiàn)相反趨勢。

潰瘍病細胞因子之中醫(yī)正邪辨

《素問遺編·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”正氣是機體對外界的適應(yīng)、抗邪及康復(fù)能力的總稱，是疾病發(fā)生發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵之處?！靶爸鶞?，其氣必虛?！毙皻夥褐敢磺兄虏∫蛩?，按中醫(yī)病因?qū)W分為外感、內(nèi)傷兩大類。中醫(yī)經(jīng)典理論認為，人之所以發(fā)病，主要是由于正邪相爭，陰陽失調(diào)所致。潰瘍發(fā)病亦不例外。

胃潰瘍屬于中醫(yī)學“胃瘍”“胃痛”等范疇。中醫(yī)辨證以脾胃虧虛為本，氣滯、血瘀、痰阻為標，病性多屬本虛標實。胃瘍之“正”即人身之根本，是抗邪及自身修復(fù)的力量，包括了保護性細胞因子及雙重作用細胞因子的黏膜保護作用；“邪”即造成潰瘍形成發(fā)展的另一個方面，涵蓋損傷性細胞因子及雙重作用細胞因子的黏膜破壞作用。

近年來，中醫(yī)藥治療潰瘍類疾病取得較好療效，在扶正祛邪上作用明顯。大量臨床試驗證明，單味中藥、中藥復(fù)方的作用機制與細胞因子有較為密切的關(guān)系。文國容等[22]通過觀察胃樂散對胃潰瘍大鼠EGF、EGFR、TGF-β1的影響，證明胃樂散促進潰瘍愈合的機制是通過上調(diào)EGF及其受體EGFR的表達及TGF-β1的釋放，引起上皮細胞增殖、黏膜再生，從而誘導(dǎo)肉芽組織形成、潰瘍愈合。林源等[23]應(yīng)用健胃愈瘍顆粒健脾益氣、疏肝祛濕，實驗顯示健胃愈瘍顆粒可以抑制黏膜IL-1β mRNA的表達、釋放，促進bFGF表達，優(yōu)化黏膜重建過程，提高愈合質(zhì)量。因此可以看出，這些藥物通過作用于相應(yīng)的細胞因子，調(diào)控其生物活性，進而更好地發(fā)揮細胞因子靶向性的治療作用。

中醫(yī)用藥特點主要以培補正氣、祛除邪氣為主。補虛培本以扶正，從而提高機體抗病能力，更有效地祛除邪氣；活血止痛、利濕消腫、化瘀止血，清除機體病理產(chǎn)物，使已生之邪得以消散，促進潰瘍愈合。活血化瘀，防止血栓形成，瘀血散，則血脈通暢，胃腑得養(yǎng)，胃痛自消；利濕消腫，改善潰瘍活動期黏膜充血、水腫、糜爛狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)；止血生肌，一方面預(yù)防潰瘍并發(fā)癥所致的活動性出血，另一方面可誘導(dǎo)新生組織形成，促其愈合。綜合而言，中醫(yī)藥既可通過激發(fā)細胞因子的生物活性治療潰瘍，又可直接改善潰瘍病的相關(guān)癥狀。其“扶正”機制與保護性細胞因子的作用機制有一定的相似之處，均是在保護黏膜的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)，加強黏膜下營養(yǎng)供應(yīng)，促進潰瘍愈合，提高黏膜屏障作用，預(yù)防復(fù)發(fā)。祛邪思想則通過抑制損傷性細胞因子生物活性，減輕炎癥反應(yīng)，祛除病理產(chǎn)物，改善潰瘍狀態(tài)，從而促進黏膜修復(fù)，組織重建，潰瘍愈合。

結(jié)語

細胞因子學說為潰瘍病的治療拓展了新思路，無論是對保護性細胞因子的激發(fā)亦是對損傷性細胞因子的預(yù)防及治療，都是今后需要探索的。相比西藥的更新?lián)Q代，中醫(yī)藥在保持其傳統(tǒng)理念的同時，亦在不斷發(fā)展、創(chuàng)新。恪守衷中參西之理念，勤求古訓，博采眾方，中醫(yī)藥的發(fā)展前景則會更加廣闊。

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北京中醫(yī)藥大學校級課題(2015-JYB-JSMS079)

2017-05-20)