買合木提·買買提 熱比耶姆·毛拉托合提 吐遜古麗·撒塔爾 艾克白爾·買買提*

(1．烏魯木齊醫(yī)都克生物科技有限公司，新疆 烏魯木齊 8300011；2.新疆阿克蘇地區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院藥物研究所，新疆 阿克蘇 8430002)

傳統(tǒng)維藥石榴皮的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展△

買合木提·買買提1熱比耶姆·毛拉托合提2吐遜古麗·撒塔爾2艾克白爾·買買提2*

(1．烏魯木齊醫(yī)都克生物科技有限公司，新疆 烏魯木齊 8300011；2.新疆阿克蘇地區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院藥物研究所，新疆 阿克蘇 8430002)

石榴皮是傳統(tǒng)維藥，主含鞣質(zhì)類、黃酮類、生物堿類成分，在維醫(yī)臨床上廣泛應(yīng)用于細(xì)菌性痢疾、阿米巴痢疾、感染性炎癥，并能治療癌癥。其藥理作用往往與藥物的化學(xué)成分有關(guān)。文本在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)石榴皮的化學(xué)成分和藥理有關(guān)研究進(jìn)行了綜述，簡要概述了其成分及藥理研究進(jìn)展。

石榴皮；石榴多酚；鞣質(zhì)類；藥理作用；抗癌

石榴是新疆果樹之一，維吾爾語稱“阿娜爾”，在南北疆均有廣泛栽培。其品種有酸石榴、甜石榴、大籽甜石榴、實(shí)生石榴和酸甜石榴[1]，主要分布在喀什地區(qū)的疏附、疏勒、葉城三縣及和田地區(qū)的皮山、策勒兩縣[2]。

石榴皮是傳統(tǒng)維藥石榴的干燥果皮，藥性干旱，味酸澀。具有明顯的生干生寒、燥濕固澀、清熱消炎、止瀉止帶、消除痔瘡等功效，用于久瀉、久痢、 便血、 脫肛、 崩漏、白帶、蟲積腹痛[3]。隨著化學(xué)及藥理科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)石榴皮有關(guān)的研究報(bào)道日益增多，近年來研究發(fā)現(xiàn)，石榴皮所含的化學(xué)成分非常多，主要包括鞣質(zhì)類、黃酮類、氨基酸類、生物堿類等化合物。這些化學(xué)成分在臨床上療效非常好，對(duì)人體健康也有保健作用。石榴是天然植物，對(duì)人體無害，具有安全、可靠、多功效、營養(yǎng)價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)。因此，對(duì)石榴皮的化學(xué)成分和藥理作用的進(jìn)一步研究勢在必行，這能為后期的維醫(yī)藥研究提供參考依據(jù)。

1 石榴皮的化學(xué)成分研究

隨著化學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們不斷地利用UV、IR、TLC、HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR等多種化學(xué)技術(shù)手段，對(duì)石榴皮進(jìn)行了化學(xué)成分研究。并發(fā)現(xiàn)石榴皮含鞣質(zhì)類、黃酮類、氨基酸類、生物堿類以及糖類等多種成分。

1.1 鞣質(zhì)類化合物：石榴皮中的鞣質(zhì)類成分含量約為10.4%[4]，是石榴皮的主要成分。鞣質(zhì)類成分能結(jié)合蛋白，起到收斂止瀉、止血作用。據(jù)2007年新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院帕麗達(dá)·阿不力孜等教授的新疆石榴皮和石榴籽化學(xué)成分預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，此研究分別采用香草醛 - 鹽酸試驗(yàn)和明膠試驗(yàn)等預(yù)試方法，結(jié)果兩個(gè)試驗(yàn)都呈陽性，表明石榴皮中含有酚類鞣質(zhì)[5]。

據(jù)2005年石榴皮萃取物抗氧化和降血脂作用與成分研究文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)學(xué)者程霜從石榴皮乙酸乙酯萃取物甲醇洗脫液中初步分離得到別石榴(punicalin)、石榴林(punicalagin)和雙六羥基聯(lián)苯二?；咸烟擒?di-hexahydroxydiphenoyl glucoside)[6]。2007年劉延澤等在含水丙酮中分離得到安石榴林(punicalin)、安石榴苷(punicalagin)和逆沒食子(ellagic acid)[7]。Tanaka T[8]等分到石榴皮亭A(granatin A)和石榴皮亭B(granatinB)。除此之外，2013年，滕碧蔚等學(xué)者在石榴皮的研究與應(yīng)用進(jìn)展文獻(xiàn)報(bào)道顯示，石榴皮中的鞣質(zhì)類成分還包括鞣云實(shí)精、鞣花酸、木麻黃寧、沒食子酸、鞣花單寧、沒食子單寧、沒食子酰雙內(nèi)酯、 2，3-(S)-六羥基聯(lián)苯二甲?；?- D - 葡萄糖、兒茶素、花色素、綠原酸、阿魏酸和櫟精等物質(zhì)[9]

1.2 黃酮類化合物：黃酮類化合物廣泛分布于石榴皮中，類型也比較多，是石榴皮抗菌抗病毒的主要藥效組分。據(jù)2007年新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院帕麗達(dá)·阿不力孜等教授的新疆石榴皮和石榴籽化學(xué)成分預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，采用鹽酸鎂粉試驗(yàn)、熒光試驗(yàn)和三氧化鋁試驗(yàn)等鑒別方法，結(jié)果都呈陽性反應(yīng)，初步確定為石榴皮含有黃酮類化合物，并進(jìn)一步采用色譜及光譜法對(duì)其成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，確定石榴皮中黃酮類成分有芹菜素槲皮素、異槲皮苷、木犀草素、蘆丁、兒茶素、山奈酚、天竺葵素、表兒茶素等成分，這些成分主要以苷的形式存在于果皮中[10]。黃酮類化合物的生理活性比較廣泛，具有抗腫瘤、延緩衰老、增強(qiáng)心血管功能、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)和抗病毒等功能，是一類安全可靠、成本低、來源廣和具有強(qiáng)抗氧化性活性的抗氧化劑。黃酮的需求量越來越大，已研究與開發(fā)的黃酮類產(chǎn)品仍屬極少數(shù)。因此，石榴皮有很好的開發(fā)應(yīng)用前景。

1.3 生物堿類化合物：生物堿是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物。林勇總結(jié)了石榴皮的化學(xué)成分[11]，石榴中主要含吡咯哌啶類和哌啶類等生物堿，且石榴的各個(gè)部位所含生物堿的種類有所不同，如石榴皮中所含的生物堿主要是石榴皮堿、偽石榴皮堿、異石榴皮堿、N-甲基異石榴皮堿等[12]。近年來，對(duì)石榴皮中生物堿藥用價(jià)值的研究開發(fā)已成為中草藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

1.4 其他類：包括五環(huán)三萜類化合物(烏索酸和齊墩果酸)、氨基酸(天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸等)、有機(jī)酸(熊果酸、白果酸、蘋果酸、白樺脂酸 )、蠟0.8%，樹脂肪4.5%，甘露醇1.8%，粘液質(zhì)0.6%，沒食子酸4.0%，蘋果酸、果膠和草酸鈣4.0%，樹膠3.2%，菊糖1.0%，非結(jié)晶糖2.7%等[13]。

2 石榴皮的藥理作用研究

2.1 抗菌作用：石榴皮所含的鞣質(zhì)類、黃酮類成分是發(fā)揮抗菌作用的有效組分，這些化合物對(duì)機(jī)體的多種細(xì)菌和病菌具有比較強(qiáng)的抵抗作用，石榴皮經(jīng)提取分離后所得到的化合物對(duì)痢疾桿菌有抗菌作用[14]。這些化合物在體外發(fā)揮不同程度的抗菌活性，抗菌譜廣。

周本宏等報(bào)道的石榴皮中鞣質(zhì)對(duì)淋球菌敏感性實(shí)驗(yàn)，石榴皮中的鞣質(zhì)類成分對(duì)淋球菌的生長和增多具有阻止作用。國內(nèi)學(xué)者進(jìn)行了石榴皮的抑菌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)過程中提取分離了2種化合物，并經(jīng)理化鑒別確定為鞣質(zhì)類和黃酮類成分，再進(jìn)行這兩類化合物的抑菌實(shí)驗(yàn)，采用了試管兩倍稀釋法對(duì)大腸桿菌、福氏痢疾桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和白色念珠菌等6種菌株進(jìn)行體外抑菌實(shí)驗(yàn)[15]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，石榴皮中的黃酮和鞣質(zhì)類化合物對(duì)前4種細(xì)菌的生長都有抑制作用，而都有量效關(guān)系，鞣質(zhì)類化合物的作用更明顯，由此可以推斷石榴皮中的鞣質(zhì)和黃酮類化合物是治療腸炎、痢疾、抗菌消炎的有效組分。后面的綠膿桿菌是易出現(xiàn)多重耐藥性[16]，此藥中的鞣質(zhì)類化合物對(duì)綠膿桿菌的最低抑菌濃度(MIC)是31.20μg/mL，而黃酮類化合物沒有抑菌活性。石榴皮中對(duì)白色念珠菌具有抑菌作用的化合物仍是鞣質(zhì)類成分，最低抑菌濃度為62.50μg/mL，黃酮類成分對(duì)白色念珠菌無抑菌作用。以上體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果中可以看出，石榴皮中的鞣質(zhì)類成分具有抗耐藥菌的特性。

2.2 抗氧化活性：據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，鞣質(zhì)類化合物是石榴皮中的具有強(qiáng)大的抗氧化作用的活性成分之一，其抗氧化活性與成分含量成正相關(guān)。學(xué)者王丹苗、黃炳鈺等進(jìn)行了石榴皮提取物抗氧化作用研究，研究石榴皮提取物對(duì)食物中常見的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗氧化活性，分別進(jìn)行羥自由基清除能力測定、超氧陰離子自由基(O-2·)清除能力測定和DPPH·清除能力測定試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示石榴皮甲醇提取物對(duì)溶液體系中產(chǎn)生的羥自由基、超氧陰離子自由基都具有清除作用，并表現(xiàn)出半抑制濃度(LC50)越小，清除自由基的能力越強(qiáng)[18]。

2.3 抗癌活性

2.3.1 抗胃癌活性：孫澤敏等進(jìn)行石榴皮醇提物對(duì)胃癌SCG-7901細(xì)胞增殖的影響實(shí)驗(yàn)，體外培養(yǎng)人胃癌SCG-7901細(xì)胞作為研究對(duì)象，石榴皮用醇提有效成分，應(yīng)用四唑鹽(MTT)試驗(yàn)、集落形成實(shí)驗(yàn)、光鏡、流式細(xì)胞儀等方法研究其對(duì)人胃癌SCG-7901細(xì)胞增殖的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示石榴皮提取物濃度10～100μg/mL范圍內(nèi)明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，呈量效關(guān)系，最低和最高抑制率分別為10.21%和75.27%。同時(shí)觀察到胃癌細(xì)胞形態(tài)飽滿，貼壁明顯，細(xì)胞數(shù)目減小，細(xì)胞壞死等變化。集落形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石榴皮醇提物對(duì)人胃癌細(xì)胞克隆形成具有明顯的抑制能力[19]。

2.3.2 抗前列腺癌活性：王春梅、馬桂芝[20]等進(jìn)行石榴皮多酚對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖及凋亡的影響實(shí)驗(yàn)，采用MTT法測定了石榴皮多酚對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞的影響，分別檢測最小濃度(0.065mg/mL)、最大濃度(4mg/mL)、最短時(shí)間(24h)、和最長時(shí)間(72h)的抑菌效應(yīng)，結(jié)果表明，純度為61.72%的石榴皮多酚濃度在4mg/mL，時(shí)間在72h的抑菌效果最強(qiáng)，這表明石榴皮多酚對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞的抑制作用呈時(shí)間依賴性和濃度依賴性，質(zhì)量濃度越高，作用時(shí)間越長，對(duì)PC-3的增殖抑制作用也越強(qiáng)。

有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，石榴皮抑制人前列腺癌的作用機(jī)制有多種途徑，呈現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多組分協(xié)同作用，國內(nèi)學(xué)者李佳[21]等經(jīng)研究報(bào)道，石榴皮所含的有效成分抑制前列腺癌的作用機(jī)制主要有如下：① 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：人前列腺癌細(xì)胞經(jīng)石榴皮提取物處理后，促進(jìn)細(xì)胞凋亡因子Bax和Bak的表達(dá)水平升高，凋亡抑制因子Bcl-XL和Bcl-2的表達(dá)水平降低，從而達(dá)到抑制前列腺癌增殖的目的。② 抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲：國外學(xué)者Albrecht M[22]2004年發(fā)現(xiàn)石榴皮萃取物能顯著抑制PC-3透過人造基質(zhì)膜(Matrigel TM 膜)，有效抑制癌細(xì)胞在體內(nèi)的移植生長。③ 抑制癌細(xì)胞新血管生成：有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，石榴皮所含的鞣花單寧和石榴多酚在體內(nèi)和體外均能抑制腫瘤細(xì)胞新生血管的形成，能顯著降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的蛋白表達(dá)量。④ 抑制前列腺癌細(xì)胞色素P450活性和基因表達(dá)。⑤ 抑制雄激素和雌激素受體間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長、 分裂、 分化和死亡過程中都起著重要作用， 隨著對(duì)腫瘤研究的深入， 人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)， 導(dǎo)致細(xì)胞無限增值[23]。石榴多酚、富含鞣質(zhì)的萃取物能有效地阻斷雄激素將激活雌激素基因表達(dá)，阻斷癌細(xì)胞在雄雌激素之間的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.4 抗消化性潰瘍的作用：史李娜[24]等進(jìn)行石榴皮多酚有效部位抗消化性潰瘍的藥效學(xué)研究，分別采用無水乙醇導(dǎo)致胃潰瘍大鼠模型和幽門結(jié)扎法建立胃潰瘍大鼠模型，并觀察不同劑量的石榴皮多酚有效部位對(duì)胃潰瘍大鼠模型的潰瘍抑制作用及保護(hù)作用，研究結(jié)果顯示：與正常組比較，胃潰瘍模型組大鼠的胃潰瘍指數(shù)明顯升高；石榴皮多酚有效部位高劑量和中劑量組大鼠的胃潰瘍指數(shù)降低，均能明顯抑制大鼠乙醇型胃黏膜損傷，潰瘍抑制率高。此外，研究表明石榴皮多酚有效部位可增加無水乙醇致胃潰瘍模型大鼠中前列腺素(PGE2)的含量、提高一氧化氮(NO)水平、增強(qiáng)超氧物歧化酶(SOD)活性及降低丙二醛(MDA)含量，說明石榴皮多酚有效部位對(duì)無水乙醇致大鼠胃潰瘍模型具有胃黏膜保護(hù)作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)胃潰瘍上皮細(xì)胞合成，增加胃黏膜防御功能，減少攻擊因素，進(jìn)而減少自由基生成、降低抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)酶的消耗和調(diào)控 NO 水平有關(guān)。

3 結(jié)語

石榴是新疆，尤其是喀什有名的果樹之一，石榴根、葉、花、果實(shí)、果皮、種子均含有多種藥理活性成分。石榴皮是石榴的干燥果皮，主要包括鞣質(zhì)類、石榴多酚、黃酮類、生物堿以及氨基酸等多種成分。石榴皮的藥理活性往往由它所含的化學(xué)成分決定，石榴皮的藥理作用很廣泛，尤其是在抗菌抗病毒、抗氧化、改善心血管系統(tǒng)作用很明顯。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，石榴皮有關(guān)抗前列腺癌、抗胃癌、抗乳腺癌等方面的研究報(bào)告也不斷地增多，這些研究為石榴皮的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。各種研究都證實(shí)了石榴皮對(duì)人體健康有很大的益處，雖然人們?cè)谄綍r(shí)生活中常食用石榴，卻忽略果皮竟然有這么大的藥理活性，也沒有完全意識(shí)到石榴果皮的真正的藥用價(jià)值。因此很有必要宣傳石榴皮的開發(fā)應(yīng)用前景，應(yīng)該對(duì)石榴皮進(jìn)行深入研究。

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2016年9月20日收稿

石榴皮的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展 項(xiàng)目：一種抗陰道炎用洗劑的應(yīng)用于開發(fā)，編號(hào)：2013CHYFH23 新疆生物醫(yī)藥化基金(2013.01—2015.01)復(fù)方?jīng)]食子抗陰道炎外用洗劑的臨床前研究，編號(hào)：2014531084 新疆科技廳(2013.10—2016.10)

R291.2

A

1006-6810(2017)01-0054-04

* 通訊作者：艾克白爾·買買提，男，北京大學(xué)博士，新疆阿克蘇地區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院藥物研究所所長，研究方向?yàn)榉肿铀幚韺W(xué)；akpar15@163.com]