戴甜甜綜述，魏清陽審校

(1.中日友好醫(yī)院放射腫瘤科，北京 100029； 2.北京科技大學自動化學院，北京 100083)

質子和重離子治療在線監(jiān)測成像技術的研究進展

戴甜甜1綜述，魏清陽2*審校

(1.中日友好醫(yī)院放射腫瘤科，北京 100029； 2.北京科技大學自動化學院，北京 100083)

不同于傳統的高能電子線和光子線治療，質子/重離子治療利用重帶電粒子與物質作用的布拉格曲線特性，將主要能量沉積在癌變組織上，從而最大限度地保護正常組織和器官。由于質子/重離子在治療過程中的射程和劑量存在不確定性，因而對其射程和劑量的監(jiān)測和驗證尤為重要。治療過程中質子/重離子與組織相互作用能夠釋放出正電子和瞬發(fā)γ光子。對這些粒子進行探測成像可實時反映質子/重離子的能量沉積情況。目前在線監(jiān)測成像技術尚處在研究和初步臨床試驗階段，其中主要的3種技術包括：in-beam PET、準直單光子成像和康普頓散射成像。本文介紹這3種技術的原理、優(yōu)缺點和研究進展，并對質子/重離子治療在線監(jiān)測成像技術的發(fā)展方向進行展望。

質子/重離子治療；在線成像監(jiān)測；正電子發(fā)射斷層成像；準直單光子成像；康普頓散射成像

質子/重離子治療是一種有別于傳統電子線和光子線的先進放射治療技術[1]。原理是利用重帶電粒子與組織作用在射程末端形成能量沉積峰(布拉格峰)的特性,使其在到達癌細胞之前殺傷力較低，在癌細胞達到最大劑量，并且對射程外的細胞無傷害[2]。因此質子/重離子相比于電子線和X線具有巨大的優(yōu)勢，可實現更好的治療計劃，大幅提高腫瘤治愈率、降低并發(fā)癥。

布拉格峰的突變特性使治療效果更加依賴于治療計劃實施的精確度，因此需要對質子/重離子在人體內的布拉格峰和劑量進行更為嚴格的控制。根據在線監(jiān)測結果實時調整治療計劃和治療過程，可有效地提高治療的效果。隨著質子/重離子治療的進步和推廣，在線監(jiān)測設備的研發(fā)十分必要。本文針對成像技術在質子/重離子治療在線監(jiān)測領域的應用和研究進展進行綜述。

1 在線監(jiān)測方法

質子/重離子與人體組織作用過程中有一定概率產生γ光子。主要包括兩類：①產生的放射性同位素衰變發(fā)射的正電子湮滅后形成一對511 keV的γ光子[3]；②受激發(fā)的目標原子核退激，發(fā)出瞬發(fā)γ光子[4]。

第一類可采用PET進行成像。PET成像技術早在1992年就被提出可用于質子/重離子治療的離線監(jiān)測[5]，也是目前商業(yè)系統上主要采用的監(jiān)測方式。通常需要將患者從治療室轉移至PET掃描室，或將PET置于治療機房[6]，但均會產生數十分鐘或數分鐘的延時。而治療產生的正電子放射性同位素的半衰期較短，在延時內的衰變將導致活度降低；另一方面生物代謝效應使得大部分正電子發(fā)射同位素遠離了其初始位置。上述原因導致離線PET監(jiān)測的效果不佳，且無法用于當次治療的調整，因此有必要發(fā)展在線監(jiān)測技術，如基于正電子成像的在束PET(in-beam PET)。對于第二類γ光子，相比于正電子發(fā)射同位素，其產生條件中質子/重離子的能量下閾低，且不存在物理衰變和生物代謝因素，因此能很好地反映質子/重離子能量沉積情況，與實際劑量分布相關性強。其另一個優(yōu)點是產生的概率高于正電子發(fā)射同位素，模擬研究[7]表明質子/重離子治療產生的瞬發(fā)γ光子比正電子發(fā)射同位素平均高一個數量級，再考慮正電子發(fā)射核素的物理衰變和生物代謝情況甚至可差別近兩個數量級。因此探測瞬發(fā)γ光子的準直單光子成像以及康普頓散射成像技術也具有重要的應用前景。以下將分別介紹上述3種在線監(jiān)測成像技術。

1.1in-beam PET in-beam PET的概念早在1996年由Pawelke等[3]提出，目前國際上多個團隊正開展相關研究，其中包括國內中國科學院應用物理所[8]。in-beam PET在硬件上的一個挑戰(zhàn)是需要將PET探測器與質子/重離子治療機架相互集成和兼容。不同于常規(guī)臨床PET的全環(huán)型結構，為不阻擋治療粒子束，通常采用異形PET探測器，如平板型[8]、C形環(huán)[9]、傾斜環(huán)形[10]或多環(huán)形[11]。異形設計存在數據截斷的問題，可能導致重建圖像的偽影和變形，因此需要開發(fā)適用的重建算法；其還將導致探測的立體角減小，系統靈敏度降低。質子/重離子治療產生的正電子發(fā)射同位素中，半衰期為2～20 min的主要包括11C、15O、13N、30P和38K，還有部分更短半衰期的同位素如10C、12N、29P和38mK等[12]。常規(guī)PET成像通常需要數分鐘，而in-beam PET由于靈敏度的降低將不利于對短半衰期核素的實時在線監(jiān)測。

近年來飛行時間(time of flight， TOF)技術有了極大的發(fā)展。TOF技術的應用提高了重建圖像信噪比，等效于提高了系統靈敏度，因此TOF-PET也成為in-beam PET的首選[13]。近幾年還有研究組進行電阻板式新型TOF-PET探測器用于質子/重離子在線監(jiān)測的研究[14]，相比傳統閃爍探測器，其具有更優(yōu)的時間分辨率，目前已報道實現200 ps符合時間分辨率，且還有進一步提升的空間[15]。主要缺點是探測效率低，能量分辨率差，散射影響大。

由于不同組織產生的正電子發(fā)射同位素的種類和比例不同、初始分布與布拉格曲線不一致、具有不同的物理和生物半衰期，因此正電子發(fā)射同位素監(jiān)測的是一個復雜的過程。雖然可以建立正電子發(fā)射同位素分布與布拉格峰的相關性，用于劑量分布的監(jiān)測，但其準確性有限，而且很難用于劑量大小的監(jiān)測。最近在in-beam PET基礎上進一步提出的on-beam PET概念[12]，有望可以實現劑量的定量監(jiān)測。on-beam PET是在筆形束的治療方式下，僅在出束時探測，進行快速重建(ms級)，實現對超短半衰期核素的測量；這種情況下短半衰期的核素占主要成分，因此可以通過重建時間區(qū)分出一些特別短半衰期的核素，排除上述多個不確定性，從而用于估算劑量及其分布，但是實時在線重建算法面臨較大的挑戰(zhàn)。

1.2準直單光子成像 基于物理準直的單光子成像技術探測瞬發(fā)γ光子在2006年首次被應用于質子治療監(jiān)測[4]，其優(yōu)點是定位精度高。研究[16]表明該成像技術對質子/重離子射程的測量達到亞毫米精度。不同于核醫(yī)學領域的SPECT(主要能量100～400 keV)，質子/重離子監(jiān)測面對的是更高能量的γ光子，能量范圍主要在MeV級別(2～15 MeV)[2]，因此需要使用相當厚度的高密度準直器。

準直單光子成像方式在臨床應用中的主要困難是平行孔或針孔等準直器的設計極大降低了系統的探測效率，導致精度下降，且無法得到有效的劑量監(jiān)測。一個改進的方法是采用刀形線縫準直器的設計，提高探測立體角[17]，基于治療出束方向的先驗知識，將準直器線縫與射束垂直，實現一維深度監(jiān)測。然而該技術仍需要較小的立體角來準確定位瞬發(fā)γ光子的發(fā)生位置，并且需要權衡探測效率與定位精度。基于線縫準直器的單光子成像技術于2016年首次應用于臨床人體質子治療的在線監(jiān)測[18]，實現了2 mm的測量精度。

準直單光子成像的另一個關鍵挑戰(zhàn)是存在大量的背景噪聲，特別是高能散裂中子束流產生的干擾[4]。降噪的主要方法包括：①探測器上增加中子屏蔽，如采用多層屏蔽材料先慢化快中子，后吸收慢中子，再屏蔽其產生的次級γ光子[4]；②背景扣除法，通過長時間測量準直器在線縫關閉狀態(tài)下的噪聲本底，對實際測量進行校正[19]；③使用TOF技術區(qū)分瞬發(fā)γ光子和中子[20]，Lopes等[20]將探測器的采集電路時鐘與質子治療加速器的106 MHz的時鐘相符合，采用1.5 ns符合時間窗可將信噪比提高1.6倍。因此通過先驗知識，采用縫隙準直器來提高探測效率，并有效去除干擾噪聲，準直單光子成像技術有望在臨床取得較大應用。

1.3康普頓散射成像 康普頓散射成像是基于電子準直的技術，最早應用于天體物理研究。傳統技術為康普頓相機(由1個散射探測器和1個吸收探測器組成)，基于康普頓散射原理，利用2個探測器上的能量沉積和作用位置估計γ光子的入射方向，將其定位到一個圓錐面,無需轉動探測器即可重建出放射源的三維分布[21]。

由于質子/重離子產生的瞬發(fā)γ光子為寬能譜[22]，入射光子初始能量未知，又由于光子能量大，能量全部沉積的概率較小，因此僅通過2個探測器無法準確估計粒子入射方向。在放射治療領域通常采用多個散射探測器的康普頓望遠鏡[23-25],利用雙散射事件實現較為精確的重建,另一方面多級探測器也進一步提高了探測效率。

與準直單光子成像相比，康普頓成像技術的優(yōu)勢是可以顯著提高探測效率，因此基于康普頓散射成像的實時監(jiān)測可行性大，甚至可實現單個射束成像。目前康普頓散射成像技術存在的問題主要有：①空間分辨率較差；②隨機符合概率高；③精確實時重建算法有待進一步開發(fā)?？灯疹D散射成像技術的空間分辨率主要取決于探測器的固有空間分辨率和能量分辨率，因此需要使用具有良好位置和能量分辨率的探測器。康普頓散射成像設備的高探測效率也導致了較高概率的隨機符合事件，與準直單光子成像技術一樣可以采用TOF技術降低背景噪聲[25]，以及采用電子跟蹤康普頓相機(electron tracking Compton camera, ETCC)[26]，但ETCC的散射探測器使用氣體電離室，具有較低的探測效率。對于圖像重建算法，由于大部分高能射線未能在探測器上沉積全部能量，因此無法直接采用解析重建，需要進行較為復雜的迭代重建，即實時重建存在挑戰(zhàn)[24]。

2 小結與展望

近年來以in-beamPET、準直單光子成像和康普頓散射成像為代表的3種在線監(jiān)測成像技術成為了研究的熱點。質子/重離子治療方案選擇的粒子、能量、出束方式以及治療對象不同，其產生的正電子放射性同位素和瞬發(fā)γ光子不盡相同，因此不同的治療方案對應的最佳成像方式不同。目前質子/重離子在線監(jiān)測成像技術仍處于前期探索預研階段，包括仿真模擬、樣機開發(fā)和體模實驗；僅有少數組開展了初步的臨床實驗，但均尚未成熟應用于臨床。今后質子/重離子在線監(jiān)測成像技術仍將是研究的熱點，更加精確和可靠的在線監(jiān)測技術亟待開發(fā)。

上述3種成像技術的發(fā)展方向均基于探測器性能的提升以及重建算法的優(yōu)化。對于in-beam PET，隨著新型閃爍晶體的發(fā)現以及光電器件性能的改進，PET靈敏度、空間分辨率將進一步提升，短時動態(tài)成像和重建的應用將有望實現真正在線實時監(jiān)測射程及劑量；對于準直單光子成像技術，其優(yōu)點是可達到亞毫米精度，但靈敏度有待提高，一方面進一步降低噪聲的干擾，另一方面結合治療粒子束的先驗條件進行優(yōu)化的探測和重建；對于康普頓散射成像，其優(yōu)勢是高靈敏度探測，發(fā)展方向在于提高系統的空間分辨率和開發(fā)實時重建算法。另外，3種成像技術的發(fā)展還將得益于其他輻射探測領域的進步，如核醫(yī)學[27]和天體物理學。

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Research progresses of on-line imaging technologies for proton and heavy ion therapy monitoring

DAITiantian1,WEIQingyang2*

(1.DepartmentofRadiationOncology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China； 2.SchoolofAutomaticandElectricalEngineering,UniversityofScienceTechnologyBeijing,Beijing100083,China)

Compared with conventional electron and photon radiotherapy, proton and heavy ion therapy utilizing the Bragg curve characteristic of heavy charged particles, can deposit the main energy to the tumor, while maximally protecting the surrounding normal tissues and critical organs. Because of the range and dose uncertainties in the course of proton/heavy ion therapy treatment, monitoring and verification of the range and dose is particularly important. During dose delivery, heavy charged particle interaction with tissue could emit positrons and prompt gammas. Therefore, real-time detection and imaging of these particles could show the distribution of energy deposition. So far, online monitoring imaging technologies have still been in research and initial clinical study stage, and the main three technologies include in-beam PET, collimated single photon imaging and Compton imaging. The principle, advantages, disadvantages and research progresses of these three technologies, and the future direction of on-line imaging technology for proton/heavy ion therapy monitoring were reviewed in this article.

Proton/heavy ion therapy; On-line imaging monitoring； Positron-emission tomography； Collimated single photon imaging； Compton imaging

國家自然科學基金(11505300)、中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金(FRF-TP-15-114A1)。

戴甜甜(1985—)，女，河南鶴壁人，博士，研究實習員。研究方向：放射治療物理。E-mail: maxinedtt@163.com

魏清陽，北京科技大學自動化學院，100083。E-mail: weiqy@ustb.edu.cn

2016-07-14

2016-12-06

綜述

10.13929/j.1003-3289.201607064

R730.55; R817

A

1003-3289(2017)02-0312-04