黃濤 王坤 程蜀琳

上海交通大學(xué)體育系（上海 200240）

腸道微生物-腸-腦軸在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能中的潛在作用

黃濤 王坤 程蜀琳

上海交通大學(xué)體育系（上海 200240）

本文主要探討運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物的影響以及腸道微生物-腸-腦軸在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能中的潛在作用和可能機(jī)制。通過(guò)無(wú)菌鼠、致病菌感染和益生菌補(bǔ)充等動(dòng)物模型的研究顯示，腸道微生物可通過(guò)腸道微生物-腸-腦軸影響宿主的腦功能和行為，包括認(rèn)知功能。近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究均表明，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)和改善腸道微生物的組成和多樣性。而且，腸道微生物-腸-腦軸可能在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。這為探討運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的機(jī)制提供了新的角度和方向。今后的研究應(yīng)深入探討和明確不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)腸道微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)效應(yīng)及潛在的生物學(xué)機(jī)制和意義。

運(yùn)動(dòng)；腸道微生物；認(rèn)知功能；腸道微生物-腸-腦軸

體力活動(dòng)不足（physical inactivity）是影響大眾健康的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是多種慢性疾病的重要誘因之一，如肥胖癥、2型糖尿病和心腦血管疾病等[1]。越來(lái)越多的研究顯示，體力活動(dòng)不足還可對(duì)腦和認(rèn)知功能帶來(lái)負(fù)面影響[2]。認(rèn)知功能對(duì)日常生活、工作和學(xué)習(xí)起到至關(guān)重要的作用,它包括感知力、注意力、執(zhí)行功能和學(xué)習(xí)記憶能力等多方面的功能。認(rèn)知功能減退和老年癡呆癥嚴(yán)重影響著老年人的正常生活。而且，隨著人類預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和全球人口老齡化的進(jìn)程，老年癡呆癥給社會(huì)帶來(lái)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將超過(guò)癌癥和心腦血管疾病[3]。因此，終身保持腦健康和正常的認(rèn)知功能是一項(xiàng)重要的公共健康目標(biāo)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，適宜的體育運(yùn)動(dòng)有助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)[4]。一些隨機(jī)分組干預(yù)試驗(yàn)證明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善老年人的認(rèn)知功能[5-7]。Kramer等[6]發(fā)表于《Nature》的研究結(jié)果表明，6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)可以顯著提高老年人的認(rèn)知功能。Erickson等[7]的研究結(jié)果表明，為期1年的有氧運(yùn)動(dòng)可顯著提高老年人的記憶能力，并延緩海馬腦區(qū)腦量的下降。一些長(zhǎng)期跟蹤的前瞻性研究也顯示，較高的體育活動(dòng)水平有益于中老年人的認(rèn)知功能，并顯著降低其患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[8-11]。近年來(lái)，一些研究報(bào)道了運(yùn)動(dòng)對(duì)青少年認(rèn)知功能的影響。Lee等[12]的研究表明，經(jīng)常參與體育鍛煉的青少年比不參與鍛煉的同齡人具有更好的認(rèn)知功能。Davis等[13]的研究顯示，3個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可提高肥胖兒童的認(rèn)知功能。Hillman等[14]的一項(xiàng)為期9個(gè)月的大樣本量干預(yù)研究進(jìn)一步證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可提高兒童的認(rèn)知功能和腦功能。綜上所述，越來(lái)越多的研究從不同的角度證實(shí)了運(yùn)動(dòng)對(duì)不同年齡人群認(rèn)知功能的促進(jìn)效應(yīng)。

然而，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制尚未被闡明?，F(xiàn)有的研究顯示，運(yùn)動(dòng)可引起腦內(nèi)的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等與腦可塑性和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)分子的變化，進(jìn)而促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能[15]。然而，我們并不清楚，運(yùn)動(dòng)是通過(guò)什么途徑引起腦內(nèi)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)分子的變化？運(yùn)動(dòng)引起的腦內(nèi)分子變化的外周機(jī)制是什么？有研究顯示，腸道微生物可通過(guò)腸道微生物-腸-腦軸影響腦功能，包括認(rèn)知功能[16]。而且，新近的研究顯示，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腸道微生物的組成和多樣性[17]。因此，腸道微生物-腸-腦軸可能涉及到運(yùn)動(dòng)對(duì)腦和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)過(guò)程。本文探討腸道微生物-腸-腦軸在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能中的潛在作用和機(jī)制。

1 腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能

1.1 腸道微生物

人類腸道中寄生著大量的微生物，據(jù)估算成年人整個(gè)腸道菌群種類（species）為1000種左右[18]，總數(shù)量共計(jì)約1013～1014個(gè)[19]，這些腸道微生物所編碼的基因約為人類基因總量的150倍[18]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物不僅對(duì)機(jī)體的多種生理功能起到至關(guān)重要的作用[20]，而且腸道微生態(tài)的紊亂涉及到一系列慢性疾病的病理過(guò)程，如肥胖癥[21]，2型糖尿病[22]和心血管疾病[23]等。值得關(guān)注的是，近期的研究顯示，腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦功能也起到重要的調(diào)控作用，可能參與調(diào)控認(rèn)知功能和行為[16]。

1.2 腸道微生物調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可能途徑

腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間進(jìn)行信息交流的途徑尚未被完全闡明，可能包括免疫調(diào)節(jié)途徑、神經(jīng)調(diào)節(jié)途徑和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑等[16]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道和腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，比如腸道局部的活動(dòng)和分泌等，進(jìn)而影響腸道微生物[24]。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸可調(diào)節(jié)皮質(zhì)酮（醇）的分泌，皮質(zhì)酮可作用于腸道免疫細(xì)胞，并可影響腸道的滲透性和屏障功能，進(jìn)而影響腸道微生物。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)支配腸道活動(dòng)和代謝的同時(shí)，腸道微生物也反過(guò)來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。迷走神經(jīng)支配呼吸、消化兩個(gè)系統(tǒng)的絕大部分器官以及心臟的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)以及腺體的分泌。迷走神經(jīng)的激活可起到抗炎性反應(yīng)的作用。研究表明，腸道微生物可通過(guò)激活迷走神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而影響免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)[25,26]。腸道微生物或益生菌對(duì)腦功能（如焦慮，抑郁，認(rèn)知功能）的影響依賴于迷走神經(jīng)的激活[16,27-28]。此外，腸道微生物還可以通過(guò)影響固有免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而間接影響腦功能[16]。

腸道微生物的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（SCFA）等，可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[16]。研究顯示，SCFA可對(duì)免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，同時(shí)可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體41和43對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用[29,30]。SCFA也可穿過(guò)血腦屏障調(diào)節(jié)腦功能和行為[31]。SCFA可作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)大腦發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞代謝起到調(diào)節(jié)作用[32]。此外，SCFA可作用于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)控腸源性5羥色胺的生成[33]。腸源性5羥色胺可激活腸傳出神經(jīng)，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。除SCFA之外，腸道微生物還可產(chǎn)生其他神經(jīng)活性物質(zhì)，如γ-氨基丁酸和多巴胺等，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[16]。色氨酸是一種必需氨基酸，經(jīng)腸道吸收后，可通過(guò)血腦屏障，參與5羥色胺的合成。研究顯示，腸道微生物也可通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸代謝，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[16]。由此可見(jiàn)，腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的信息交流形成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，被稱為“腸道微生物-腸-腦軸”，而且這種信息交流是雙向的[16,24]。雖然，腸道微生物-腸-腦軸的概念已被用于解釋腸道功能和腦功能之間的關(guān)聯(lián)，但是該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，有很多問(wèn)題亟待深入地探討和解決。例如，目前并不完全清楚腸道微生物是如何將生物信號(hào)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的。今后的研究需要更深入地探討是哪一類微生物，產(chǎn)生的哪一種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，將腸道的信號(hào)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并明確其影響哪一類腦功能或行為。

1.3 腸道微生物與認(rèn)知功能

無(wú)菌（germ-free,GF）鼠、致病菌感染和益生菌補(bǔ)充等動(dòng)物模型已用于研究腸道微生物對(duì)認(rèn)知功能的影響。2011年，Gareau等[34]發(fā)現(xiàn)，與普通 SPF（specific pathogen free）級(jí)小鼠相比，無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出非空間記憶和工作記憶的損傷；當(dāng)進(jìn)一步暴露于急性心理應(yīng)激環(huán)境后，GF小鼠的非空間記憶和工作記憶未進(jìn)一步下降。Gareau等[34]進(jìn)一步研究了致病菌感染引起的腸道菌群紊亂對(duì)小鼠認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示，檸檬酸桿菌屬的Crodentium感染可引起小鼠腸道菌群的變化，并導(dǎo)致小鼠在應(yīng)激環(huán)境下的記憶能力下降。Davari等[35]的研究顯示，補(bǔ)充益生菌可改善糖尿病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，并逆轉(zhuǎn)海馬CA1區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）的缺失。LTP是研究學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞突觸電生理模型。該研究所用的益生菌包括嗜乳酸桿菌（Lactobacillus acidophilus）、乳酸雙歧桿菌（Bifidobacterium lacti）和發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus fermentum）。近年的一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充雙歧桿菌B.longum 1714可提高小鼠的恐懼記憶和空間記憶能力[36]。一項(xiàng)針對(duì)老年人的隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)也表明，補(bǔ)充3周含乳酸菌和雙歧桿菌的牛奶可改善老年人的情景記憶能力和心境狀態(tài)[37]。以上這些研究從不同的角度證明，腸道微生物與認(rèn)知功能之間存在著重要的聯(lián)系。

目前，腸道微生物影響認(rèn)知功能的分子生物學(xué)機(jī)制并不明了。業(yè)已證實(shí)，BDNF和NMDA受體是參與調(diào)控大腦可塑性和認(rèn)知功能的關(guān)鍵分子[15,38]。Gareau等[34]的研究顯示，GF小鼠認(rèn)知功能的下降同時(shí)伴隨著海馬腦區(qū)BDNF和即刻早期基因c-fos含量的下降。另兩項(xiàng)研究也證實(shí)了GF小鼠海馬和杏仁核等腦區(qū)BDNF mRNA的表達(dá)顯著性低于正常的SPF級(jí)小鼠[39,40]。此外，Sudo等[41]的研究進(jìn)一步顯示，GF小鼠不僅表現(xiàn)出BDNF表達(dá)的下降，其NMDA受體亞單位NR1和NRA在海馬腦區(qū)和皮層的表達(dá)也呈顯著性下降。Neufeld等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體亞單位NR2B在杏仁核的表達(dá)顯著性下降。使用益生菌或益生元補(bǔ)充的實(shí)驗(yàn)也顯示了腸道微生物對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。給正常大鼠補(bǔ)充雙歧桿菌B.6330可增加海馬腦區(qū)BDNF的表達(dá)[43]。類似地，當(dāng)給小鼠補(bǔ)充益生元后，海馬腦區(qū)BDNF和NMDA受體亞單位NR1 mRNA表達(dá)顯著性增加[44]。以上這些研究提示，腸道微生物可參與調(diào)控與認(rèn)知功能相關(guān)的關(guān)鍵分子BDNF、c-fos和NMDA受體等，進(jìn)而通過(guò)這些分子介導(dǎo)的信號(hào)通路影響認(rèn)知功能。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物的影響

對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)已成為將來(lái)治療和預(yù)防某些慢性疾病的潛在靶點(diǎn)。然而，如今僅有少量的研究報(bào)道了運(yùn)動(dòng)對(duì)人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物腸道菌群組成和多樣性的影響。

2.1 來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)

迄今為止，有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物影響的研究主要來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)模式以自主跑輪運(yùn)動(dòng)（voluntary wheel running）為主，也有少量研究使用跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)。Matsumoto等[45]研究發(fā)現(xiàn)，5周自主跑輪運(yùn)動(dòng)可顯著性改變大鼠盲腸部位菌群的整體結(jié)構(gòu)和組成，而且腸道短鏈脂肪酸-正丁酸鹽（n-Butyrate）的含量顯著增加。正丁酸鹽由結(jié)腸和盲腸部位的微生物分泌，可促進(jìn)宿主上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的功能。而另一項(xiàng)研究表明，6天的自主跑輪運(yùn)動(dòng)即可增加大鼠有益菌群（如乳桿菌屬和雙歧桿菌屬等）的含量[46]。Evans等[47]的研究顯示，12周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可改善高脂飲食導(dǎo)致的小鼠腸道優(yōu)勢(shì)菌群組成的變化：運(yùn)動(dòng)引起擬桿菌門（Bacteroidetes）含量增加，而硬壁菌門（Firmicutes）含量降低。Kang等[48]的研究也顯示16周自主跑輪運(yùn)動(dòng)可改變小鼠腸道菌群的組成，而且運(yùn)動(dòng)引起的菌群變化趨勢(shì)與高脂飲食導(dǎo)致的變化正好相反；但是，與Evans等[47]的結(jié)果不同的是，該研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)引起擬桿菌門含量下降，而硬壁菌門含量增加。值得注意的是，Kang等[48]的研究首次將運(yùn)動(dòng)、腸道微生物和認(rèn)知功能三者聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)自主運(yùn)動(dòng)在改變腸道菌群組成的同時(shí)可提高小鼠恐懼記憶能力。綜合以上的研究可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)可改變腸道菌群的組成和多樣性，增加有益于健康的菌群。然而，具體到特定的菌類時(shí)，這些研究結(jié)果并不完全一致。而且，Allen等[49]的研究顯示，6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠腸道菌群組成和多樣性等方面的影響與6周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)的影響不盡相同，提示不同的運(yùn)動(dòng)方式和負(fù)荷可能對(duì)腸道菌群帶來(lái)不同的影響。因此，今后的研究需要深入探討和明確不同運(yùn)動(dòng)形式和負(fù)荷對(duì)腸道微生物影響的異同及其生物學(xué)意義。

2.2 來(lái)自人群研究的結(jié)果

上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物的調(diào)控作用，然而，僅有幾項(xiàng)研究報(bào)道了運(yùn)動(dòng)對(duì)人腸道微生物的影響。 Clarke等[50]于2014年率先報(bào)道了專業(yè)橄欖球運(yùn)動(dòng)員腸道菌群與普通對(duì)照人群之間的差異，結(jié)果顯示，橄欖球運(yùn)動(dòng)員腸道菌群的多樣性顯著性高于對(duì)照組。該研究提示長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能影響腸道微生物。近期一項(xiàng)針對(duì)普通健康人群的研究支持了Clarke等的發(fā)現(xiàn)，該研究表明，在校正飲食等可能的混雜因素后，有氧體適能（心肺耐力）與腸道菌群多樣性呈正相關(guān)[51]。這種相關(guān)性體現(xiàn)在：較高的有氧體適能與腸道的功能性改善有關(guān)，而不是與特定菌群門類相關(guān)。這種功能性的改善是由于可分泌短鏈脂肪酸-正丁酸鹽的菌群門類增加。而且，較高的腸道菌群多樣性和正丁酸鹽與宿主的健康相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)。目前，僅有一項(xiàng)研究探討了運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)對(duì)腸道微生物的影響。Santacruz等[52]的一項(xiàng)干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行超過(guò)10周的飲食能量限制（10%～40%）和每周3～5天中至大強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，超重和肥胖青少年腸道菌群組成發(fā)生了顯著性變化，其中脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）及乳酸菌（Lactobacillus）的含量上升，球形梭菌（Clostridium coccoides），長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）和青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）含量降低。另外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，體重下降較多組（7.5%）的總菌群量、脆弱擬桿菌、柔嫩梭菌（Clostridium leptum）和鏈狀雙歧桿菌明顯低于體重下降較少組（1.3%）。然而，該干預(yù)項(xiàng)目包含了飲食控制，故此研究不能反映出運(yùn)動(dòng)單獨(dú)作為干預(yù)手段對(duì)腸道微生物的影響。今后轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究應(yīng)在人群研究中進(jìn)一步驗(yàn)證和確認(rèn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，并考慮到現(xiàn)實(shí)中的不同生活方式之間的交互作用，例如運(yùn)動(dòng)和飲食對(duì)腸道微生物的交互影響作用。

3 運(yùn)動(dòng)影響腸道微生物的可能途徑和機(jī)制

如上所述，運(yùn)動(dòng)可影響腸道菌群的組成和多樣性，并可能通過(guò)腸道微生物-腸-腦軸進(jìn)而影響腦和認(rèn)知功能。然而，運(yùn)動(dòng)影響腸道微生物的途徑和機(jī)制尚未被系統(tǒng)地研究。本章節(jié)根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，分析和探討運(yùn)動(dòng)影響腸道微生物的可能途徑和機(jī)制。

3.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

運(yùn)動(dòng)應(yīng)激和心理應(yīng)激均可以激活HPA軸，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和促腎上腺皮質(zhì)激素等一系列激素的分泌[53]。研究顯示，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放可改變胃酸的分泌，影響腸胃蠕動(dòng)和粘液的分泌[54,55]，而這些改變可能進(jìn)一步引起腸道菌群的改變。動(dòng)物研究已表明，慢性應(yīng)激可增加血液去甲腎上腺素水平，并導(dǎo)致腸道益生菌比例下降[56]。針對(duì)大學(xué)生的一項(xiàng)研究也顯示，慢性應(yīng)激可顯著性改變腸道微生物的活動(dòng)[57]。由此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激可能通過(guò)作用于HPA軸進(jìn)而影響腸道微生物。

3.2 短鏈脂肪酸

研究表明，運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致腸道短鏈脂肪酸-正丁酸鹽的含量顯著增加以及腸道菌群的改變[45]。正丁酸鹽由膳食纖維在腸道經(jīng)微生物發(fā)酵而生成，可抑制組蛋白乙酰酶的活性，并進(jìn)一步影響腸道的功能[58]。因此，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成進(jìn)而影響腸道微生物。

3.3 膽汁酸

以往的研究顯示，運(yùn)動(dòng)可減少腸道膽汁酸含量[59]。膽汁酸對(duì)腸道微生物有著普遍抑制作用，該作用取決于膽汁酸的組成和濃度。研究顯示，飲食添加膽汁酸可引起大鼠腸道菌群組成和多樣性的改變，導(dǎo)致厚壁菌門（主要為梭狀芽胞桿菌）的增加和擬桿菌的減少[60]。那么，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)膽汁酸進(jìn)而影響腸道微生物。

3.4 免疫球蛋白 A（IgA）

近些年的研究顯示，IgA及其相關(guān)的免疫反應(yīng)可能參與運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物的調(diào)節(jié)過(guò)程。Viloria等[61]研究發(fā)現(xiàn)，16周中等強(qiáng)度游泳訓(xùn)練可促進(jìn)小鼠腸粘膜IgA的分泌，而且涉及到IgA分泌調(diào)控過(guò)程的細(xì)胞因子在腸道的基因表達(dá)增加，如白介素-6（IL-6），IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IgA分泌增加可提高腸道對(duì)抗病原體感染的能力，及其相關(guān)共生微生物的生長(zhǎng)，進(jìn)而影響腸道菌群的組成[61,62]。因此，IgA相關(guān)的調(diào)節(jié)過(guò)程可能是運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道微生物的途徑之一。

3.5 Toll樣受體

脂多糖（LPS）是位于革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁最外層的類脂多糖類物質(zhì)，其血液含量依賴于腸道菌群的組成。研究顯示，骨骼肌Toll樣受體可以被血液循環(huán)中的LPS激活[63]，進(jìn)而通過(guò)NF-κB信號(hào)通路增加骨骼肌免疫細(xì)胞因子的分泌[64]。單次運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均可抑制肝臟、骨骼肌和脂肪組織Toll樣受體相關(guān)信號(hào)通路，并降低血液LPS含量[65]。因此，骨骼肌和腸道微生物可能通過(guò)LPS和Toll樣受體這一途徑相互作用和影響。

3.6 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

食物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間可明顯影響腸道微生物的組成[66]。研究顯示，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可減少食物腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[67]。因此，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)改變食物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間進(jìn)而影響腸道微生物的生長(zhǎng)速率和組成。

3.7 其他可能途徑

在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌可分泌白介素-6（IL-6）和Irisin等肌源性細(xì)胞因子，并在機(jī)體運(yùn)動(dòng)適應(yīng)中發(fā)揮重要作用[68]。這些肌源性細(xì)胞因子有可能作為信號(hào)分子在運(yùn)動(dòng)改變腸道微生態(tài)中發(fā)揮一定的作用，然而，目前并沒(méi)有相關(guān)的研究報(bào)道，需在今后的研究中驗(yàn)證此潛在的途徑。

4 小結(jié)

越來(lái)越多的研究證實(shí)了運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的有益作用。然而，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制和途徑尚未被完全闡明。最新的研究顯示，腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦功能也起到重要的調(diào)控作用，可影響認(rèn)知功能。腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)是通過(guò)腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（即腸道微生物-腸-腦軸）而實(shí)現(xiàn)的。近期的研究表明，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)和改善腸道微生物的組成和多樣性，增加有益于健康的菌群。而且，腸道微生物-腸-腦軸可能在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。今后的研究應(yīng)該進(jìn)一步探討和明確不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)腸道微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)效應(yīng)及潛在的生物學(xué)機(jī)制和意義。

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2017.01.03

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（31600965）

黃濤，Email：taohuang@sjtu.edu.cn