王楠楠，白英龍

·新進(jìn)展·

與肥胖相關(guān)的慢性炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

王楠楠，白英龍*

肥胖是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，而肥胖相關(guān)的慢性炎癥是胰島素抵抗以及脂質(zhì)代謝類疾病發(fā)病的關(guān)鍵因素，其發(fā)生機(jī)制已成為目前的研究熱點(diǎn)。脂肪組織慢性炎癥的特征主要包括促炎因子表達(dá)量增多而抗炎因子表達(dá)量下降以及脂肪組織巨噬細(xì)胞大量浸潤。本文就肥胖慢性炎癥狀態(tài)及與其相關(guān)聯(lián)的幾種慢性炎癥機(jī)制進(jìn)行簡單綜述。

肥胖癥；脂肪組織；炎癥

王楠楠，白英龍.與肥胖相關(guān)的慢性炎癥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(12)：1527-1530.[www.chinagp.net]

WANG N N,BAI Y L.Recent developments in the pathogenesis of obesity-associated chronic inflammation[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1527-1530.

肥胖是一種危害人類健康的慢性疾病，被世界衛(wèi)生組織列為威脅人類健康的十大疾病之一，已成為越來越不能被忽視的重大公共衛(wèi)生問題。肥胖可以引起脂質(zhì)代謝紊亂，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝等，同時(shí)其也是胰島素抵抗的重要誘因[1]。這些疾病的發(fā)生多由慢性炎癥引起，本文主要就肥胖的慢性炎癥狀態(tài)以及與其相關(guān)聯(lián)的幾種慢性炎癥機(jī)制加以綜述。

1 肥胖與脂肪組織

肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過多和/或分布異常而引起體質(zhì)量增加，是一種多因素的慢性代謝性疾病[2]。體內(nèi)脂肪組織不僅包括脂肪細(xì)胞，還包括基質(zhì)前脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)[3]。而哺乳動物體內(nèi)脂肪組織主要有兩大類，即白色脂肪組織和褐色脂肪組織。白色脂肪組織的特點(diǎn)是以三酰甘油的形式儲存能量，而褐色脂肪組織以擁有數(shù)目眾多的線粒體并可以高效產(chǎn)熱為主要特點(diǎn)。當(dāng)肥胖發(fā)生時(shí)，機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)被激活，糖皮質(zhì)激素水平升高，類固醇激素誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致白色脂肪組織進(jìn)一步生長堆積，從而加劇肥胖的發(fā)生。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為體內(nèi)脂肪組織只是單純的儲存器官，具有貯存脂肪、供能等功能，在調(diào)節(jié)全身脂肪酸動態(tài)平衡的過程中扮演著至關(guān)重要的角色。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅是一個(gè)能量貯存庫，還可分泌許多激素、細(xì)胞因子和趨化因子等[4]，具有多種特異生物功能，對脂肪組織、免疫系統(tǒng)起著不可忽視的作用。通過對各種細(xì)胞因子生理功能、作用機(jī)制的不斷深入了解，人們逐漸認(rèn)識到肥胖不僅是脂肪組織的過度聚積，同時(shí)也是一種低水平的慢性炎癥狀態(tài)[5]。在發(fā)生肥胖的惡性循環(huán)中，白色脂肪組織的不斷擴(kuò)增導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子分泌量增多，常見的有腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6(interleukin 6，IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等，最終誘發(fā)慢性炎癥[6]。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

肥胖及其并發(fā)癥對機(jī)體健康危害深遠(yuǎn)，人們對肥胖的研究是多方面的，其中肥胖引起的慢性炎癥理論被普遍接受。本文概述了慢性炎癥的幾種發(fā)生機(jī)制及其與肥胖的關(guān)系，有助于加深對肥胖的理解與認(rèn)識，為疾病的治療提供新思路。

2 肥胖慢性炎癥狀態(tài)

肥胖引起的慢性炎癥區(qū)別于傳統(tǒng)炎癥，并不出現(xiàn)“紅、腫、熱、痛”的癥狀，研究者將其命名為“低度慢性炎癥”[7]。從其被發(fā)現(xiàn)到被普遍接受，經(jīng)過了近十年的時(shí)間。HOTAMISLIGIL[8]發(fā)現(xiàn)脂肪組織可以分泌TNF-α并確定其對胰島素信號傳導(dǎo)有負(fù)調(diào)節(jié)作用，這是人們首次認(rèn)識到血漿炎性因子的增加與胰島素抵抗有關(guān)。TNF-α則成為聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的關(guān)鍵所在。1994年，瘦素作為一種脂肪特異性細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)，其對身體能量平衡的調(diào)節(jié)作用，使人們認(rèn)識到脂肪組織是一個(gè)強(qiáng)大的內(nèi)分泌器官[9]。隨后數(shù)年，更多參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如脂聯(lián)素[10]、抵抗素[11]。直到Y(jié)UDKIN等[12]在1999年首次提出肥胖作為一種低水平的慢性炎癥狀態(tài)，可以誘發(fā)胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙，人們才開始接受肥胖是由不同炎性因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性的低水平慢性炎癥狀態(tài)。近年來新的細(xì)胞因子被不斷發(fā)現(xiàn)，如網(wǎng)膜素[13]、Adipolin[14]、顆粒前體蛋白(progranulin，PGRN)[15]、色素上皮細(xì)胞衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)[16]、Wnt1誘導(dǎo)信號通路蛋白-1(Wnt1-inducible signaling pathway protein-1，WISP1)[17]等。

肥胖引起的慢性炎癥具有兩方面的表型特征，首先是肥胖者血液中一些炎性標(biāo)志物的水平呈現(xiàn)不同的變化，其中促炎因子WISP1、IL-6、TNF-α、瘦素、抵抗素水平明顯上升，而抗炎因子脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、Adipolin等水平卻顯著下降。這些脂肪因子能夠調(diào)節(jié)脂肪組織與代謝器官之間的相互作用。以肝臟為例，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)通常與腹型肥胖相伴存在，并可能增加肝硬化和肝癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)[18]。NAFLD與肥胖誘導(dǎo)的肝臟胰島素抵抗均會使IL-6、TNF-α等水平上升[19]。而隨后有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與肝癌的發(fā)展緊密相連，通過應(yīng)用TNF-α拮抗劑對肝癌進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)其可以抑制肝癌的進(jìn)展[20]。這進(jìn)一步證實(shí)了TNF-α作為一種脂肪因子能夠調(diào)節(jié)脂肪組織與肝臟之間的相互作用。其次是脂肪組織中巨噬細(xì)胞能夠浸潤并吞噬凋亡的脂肪細(xì)胞[21]。

值得注意的是，越來越多的研究表明脂肪組織分泌的炎性因子恰恰是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的[22-24]。脂肪組織具有獨(dú)特的異質(zhì)性，除含有大量的脂肪細(xì)胞之外，還包括巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等[25]。巨噬細(xì)胞屬于單核吞噬細(xì)胞，主要功能是抵抗外來有機(jī)體以及清除細(xì)胞碎片。隨著肥胖的發(fā)生，血液中的單核細(xì)胞遷入到脂肪組織中，并分化成駐留型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬壞死的脂肪細(xì)胞。此外巨噬細(xì)胞還通過自分泌、旁分泌激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子κB(NF-κB)通路，干擾周邊組織的胰島素信號以促進(jìn)胰島素抵抗[26]。駐留在脂肪組織中的巨噬細(xì)胞存在兩種表型：M1型巨噬細(xì)胞(classically activated，有促炎作用)和M2型巨噬細(xì)胞(alternatively activated，有抗炎作用)。M1型巨噬細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-6、TNF-α、一氧化氮合酶等[27]，而M2型巨噬細(xì)胞主要產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子。肥胖會使脂肪組織巨噬細(xì)胞類型從M2型激活為M1型，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高，誘導(dǎo)胰島素抵抗[28]。

3 慢性炎癥的發(fā)生機(jī)制

近年來，國內(nèi)外學(xué)者投入大量的時(shí)間、精力研究肥胖引起的慢性炎癥，旨在從根本上了解肥胖的發(fā)生機(jī)制，目前普遍認(rèn)為與以下幾種機(jī)制相關(guān)。

3.1 脂肪細(xì)胞增生肥大 肥胖發(fā)生過程中，隨著脂質(zhì)積累，脂肪細(xì)胞體積不斷增大，當(dāng)超出細(xì)胞可承受范圍時(shí)，脂肪細(xì)胞就會破裂凋亡。凋亡的脂肪細(xì)胞被擁有特殊“冠狀結(jié)構(gòu)”的巨噬細(xì)胞所圍繞，同時(shí)細(xì)胞碎片被清除干凈[29]，并最終引發(fā)慢性炎癥。增生肥大的脂肪細(xì)胞本身也可以產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子以及趨化因子[30]，其也會引起或促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)。同樣，增生肥大的脂肪細(xì)胞會分泌更多的趨化物與免疫相關(guān)基因，如血清淀粉樣蛋白A、跨膜蛋白4L家族1蛋白和CXC趨化因子修飾性配體2[31]，而其可能進(jìn)一步募集巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織。SPALDING等[32]研究顯示，肥胖患者比非肥胖者擁有數(shù)量更多的脂肪細(xì)胞，相應(yīng)的，肥胖患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞數(shù)目也會增多，而這些適應(yīng)性免疫細(xì)胞均會對慢性炎癥狀態(tài)起到一定的促進(jìn)作用。

3.2 組織局部缺氧 隨著肥胖的發(fā)生，脂肪組織不斷生長，此過程伴隨著新的血管不斷生成。然而脂肪組織生長速度過快時(shí)，血液循環(huán)系統(tǒng)不足以維持各處的氧供應(yīng)，且當(dāng)脂肪細(xì)胞直徑≥120 μm時(shí),增生肥大的脂肪細(xì)胞會形成一道屏障阻止氧氣擴(kuò)散到脂肪組織的遠(yuǎn)端區(qū)域[33]，最終導(dǎo)致局部組織缺氧。而缺氧與炎性細(xì)胞因子有一定的因果聯(lián)系，GROSFELD等[34]研究顯示，缺氧可以激活瘦素基因。除此之外，IL-6[35]、低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor -1α，HIF-1α)[36]、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[35]和apelin[33]也因低氧而增多相應(yīng)基因的表達(dá)。這些細(xì)胞因子直接參與肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)，因此可以說組織局部缺氧是慢性炎癥的基礎(chǔ)。通常情況下脂肪組織局部缺氧會通過上調(diào)HIF-1基因的轉(zhuǎn)錄增多巨噬細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glucose transporter 1，GLUT1)的表達(dá)[37]。但值得注意的是，肌肉組織的GLUT1表達(dá)并不增多，這就提示缺氧導(dǎo)致的慢性炎癥是有組織特異性的，對于肥胖誘導(dǎo)的全身性、系統(tǒng)性的炎性反應(yīng)，其還并不能進(jìn)行全面的解釋。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個(gè)特殊的胞質(zhì)細(xì)胞器，其負(fù)責(zé)分泌蛋白、膜蛋白的產(chǎn)生與折疊并對脂質(zhì)代謝起重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對組織缺氧、肥胖、能量不足等原因?qū)е碌募?xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變非常敏感[38]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)對抗損傷進(jìn)而對機(jī)體實(shí)施保護(hù)。標(biāo)準(zhǔn)的UPR由3個(gè)分支組成，分別由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的3種跨膜蛋白介導(dǎo)，分別為蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、肌醇需求激酶1和轉(zhuǎn)錄激活因子6[39]。由這3者介導(dǎo)的信號通路與炎癥和壓力信號系統(tǒng)存在交叉作用，包括JNK-AP1與NF-κB-IκB信號通路的激活，同樣還有ROS和一氧化氮的產(chǎn)生。值得注意的是，這些信號通路和機(jī)制對肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥以及代謝異常均發(fā)揮著重要作用。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥的關(guān)系并不是單方面的，炎性遞質(zhì)和細(xì)胞應(yīng)激通路的激活,如IKK、JNK應(yīng)激通路，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能可能有負(fù)面影響。LI等[40]通過細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)UPR反應(yīng)發(fā)現(xiàn)白介素8(IL-8)、IL-6、TNF-α、MCP-1等促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多。然而肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥有多大程度可以歸因于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，仍有待于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

3.4 巨噬細(xì)胞浸潤 脂肪組織與巨噬細(xì)胞的關(guān)系非常微妙，近年來巨噬細(xì)胞浸潤機(jī)制作為引發(fā)炎癥的可能機(jī)制已受到廣泛關(guān)注。在肥胖患者和肥胖大鼠模型的脂肪組織中均發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象[41-45]。首先脂肪組織分泌的瘦素、MCP-1等可以吸引巨噬細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織；其次，脂肪組織與巨噬細(xì)胞之間通過旁分泌環(huán)可以形成一個(gè)惡性循環(huán)，脂肪組織釋放過量飽和脂肪酸激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可以釋放多種物質(zhì)影響脂肪形成[44]，從而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞進(jìn)一步增生肥大。此外，組織局部缺氧也有利于巨噬細(xì)胞浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖個(gè)體的脂肪組織中，局部缺氧刺激產(chǎn)生的趨化因子表達(dá)量增高[46-47]，這有利于脂肪組織進(jìn)一步募集巨噬細(xì)胞。更有趣的是在肥胖者的脂肪組織中，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出從M2型到M1型的轉(zhuǎn)變[28]，這為巨噬細(xì)胞加速脂肪組織慢性炎癥的發(fā)生提供了更加有力的證據(jù)。

4 小結(jié)

肥胖引起的慢性炎癥涉及一系列復(fù)雜但又相互關(guān)聯(lián)的過程，而慢性炎癥又會進(jìn)一步誘發(fā)胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病等。作為聯(lián)系肥胖與其相關(guān)并發(fā)癥的紐帶，慢性炎癥機(jī)制的研究可以為疾病的治療提供新的思路。增生肥大的脂肪細(xì)胞分泌的抗炎、促炎因子是慢性炎癥狀態(tài)發(fā)生的基礎(chǔ)，隨之發(fā)生的巨噬細(xì)胞浸潤加劇了這種炎癥狀態(tài)。本文僅概述了肥胖引起慢性炎癥的幾種機(jī)制，還有更多未解的領(lǐng)域有待于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，從根本上闡明慢性炎癥的機(jī)制將是未來肥胖研究工作的重點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：王楠楠進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文及對文章的修訂；白英龍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔莎)

Recent Developments in the Pathogenesis of Obesity-associated Chronic Inflammation

WANGNan-nan,BAIYing-long*

DepartmentofChildandAdolescentHealthandMaternalandChildHealthCare,SchoolofPublicHealth,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China

*Correspondingauthor:BAIYing-long，Associateprofessor；E-mail:ylbai@cmu.edu.cn

Obesity is a chronic disease which poses great threat to human health.As obesity-associated chronic inflammation is the key factor leading to insulin resistance as well as lipid metabolism disorders,the study of its pathogenesis has become a focus currently.Chronic inflammation of adipose tissue is characterized by increased expression of proinflammatory cytokines,decreased expression of anti-inflammatory cytokines,and massive macrophage infiltration in adipose tissue.This article summarized the features of chronic inflammation in obesity,and pathogeneses of several obesity-associated chronic inflammations.

Obesity;Adipose tissue;Inflammation

R 723.14

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.024

2016-12-25；

2017-01-26)

110122遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)教研室

*通信作者：白英龍，副教授；E-mail:ylbai@cmu.edu.cn