王夢婕 李雅嘉 朱夢妤 王 華 李強(qiáng)翔

(湖南省人民醫(yī)院 湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410016)

多種胰島素治療方案的研究與進(jìn)展

王夢婕 李雅嘉1朱夢妤2王 華1李強(qiáng)翔

(湖南省人民醫(yī)院 湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410016)

胰島素；優(yōu)缺點(diǎn)；個(gè)體化治療

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界糖尿病患者約有4.15億人，而我國糖尿病患者人數(shù)高達(dá)1.096億，排名世界第一，推測25年后，全世界糖尿病患者將達(dá)到6.42億，我國也將有1.51億糖尿病患者〔1〕。糖尿病的機(jī)制主要是胰島素抵抗及β細(xì)胞衰竭〔2，3〕?！吨袊? 型糖尿病防治指南(2013 版)》指出，通過多種降糖藥物共同治療且藥物劑量較大的情況下，糖化血紅蛋白(HbA1c)依舊在7%以上時(shí)應(yīng)及時(shí)應(yīng)用胰島素治療方案來控制血糖〔4〕。研究表明，糖尿病患者隨訪9年后僅有約25%對(duì)單藥治療的反應(yīng)良好，而更多患者則需要胰島素治療〔5〕。目前，為了緩解糖尿病患者高血糖癥狀，尤其是口服藥物失效的糖尿病患者，胰島素治療方式有多種，如基礎(chǔ)胰島素治療、基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療、預(yù)混胰島素治療、胰島素多次皮下注射治療、持續(xù)皮下輸注胰島素強(qiáng)化治療等。但每種治療方案都有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，本文就這些胰島素治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述比較。

1 基礎(chǔ)胰島素治療

長效胰島素類似物主要有甘精和地特胰島素，兩者在臨床上均應(yīng)用廣泛。甘精胰島素由賽諾菲-安萬特公司推出，是用甘氨酸取代人胰島素A鏈第21位的門冬氨酸，并將2個(gè)精氨酸連接在B鏈C尾端，這些結(jié)構(gòu)的改變能降低藥物溶解度，讓其緩慢吸收〔6〕；地特胰島素由丹麥諾和諾德公司推出，是用DNA 技術(shù)，將一個(gè)14碳游離脂肪酸側(cè)鏈接在B鏈的第29位賴氨酸殘基上，并剪去第30位蘇氨酸，再經(jīng)修飾后使其能與血漿白蛋白結(jié)合而延長發(fā)揮作用并延緩其吸收，但地特胰島素還具有另一延緩吸收的作用機(jī)制，它能與白蛋白可逆性結(jié)合，使其穩(wěn)定持續(xù)地釋放〔7〕。在臨床應(yīng)用方面，兩者有相同之處也有差異性：地特胰島素與甘精胰島素在降低HbA1c或空腹血糖的作用上相似，在用藥物劑量及藥物安全性方面也無明顯差異，但在降低個(gè)體內(nèi)變異、減少低血糖不良反應(yīng)及減輕體重方面，地特胰島素優(yōu)于甘精胰島素，而在藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)及依從性方面，甘精胰島素有著更好的優(yōu)勢〔8〕?；A(chǔ)胰島素每天只需皮下注射一次，對(duì)于患者來說，有著很好的依從性，但是在血糖控制方面，尤其是餐后血糖的控制，往往需要聯(lián)合口服降糖藥物一起使用。

2 基礎(chǔ)胰島素+口服藥物

《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》推薦采用胰島素聯(lián)用口服藥物的治療方式，以減少外源性胰島素用量〔9〕。根據(jù)口服藥物作用機(jī)制的不同，分為胰島素促泌劑(磺脲類和非磺脲類)、雙胍類、α-葡萄糖糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、腸促胰素類(DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑)和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)-2抑制劑。

2.1基礎(chǔ)胰島素+傳統(tǒng)口服降糖藥 對(duì)于2型糖尿病患者來說，二甲雙胍是目前最理想的降糖藥物選擇，它已被各種糖尿病指南推薦用于治療2型糖尿病，而胰島素加用二甲雙胍的治療方案也已成為2型糖尿病患者的常用降糖方式。一項(xiàng)單用胰島素治療血糖控制不佳后加用二甲雙胍對(duì)比加用西格列汀的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)〔10〕顯示，在控制血糖方面兩者無明顯區(qū)別，但在血脂及體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及不良反應(yīng)上有較大差異，聯(lián)合二甲雙胍組中有30例出現(xiàn)體質(zhì)量下降，發(fā)生比例為23.4%，較各自基線水平下降百分比為8%～10%，聯(lián)合西格列汀組中有38例出現(xiàn)體質(zhì)量下降，發(fā)生率為30.0%，較各自基線水平下降1%～5%，可以看出聯(lián)合二甲雙胍組治療前后體質(zhì)量、BMI有顯著性下降，在降低血脂方面，聯(lián)合二甲雙胍組也有著更好的優(yōu)勢，但聯(lián)合西格列汀組胃腸道不良反應(yīng)較聯(lián)合二甲雙胍組發(fā)生少。有研究〔11〕顯示，腎功能損害的患者服用二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積致乳酸酸中毒，當(dāng)腎小球?yàn)V過率lt;30 ml·min-1·1.73 m-2時(shí)應(yīng)立即停止服用。

一項(xiàng)周期3個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)〔12〕發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素聯(lián)合格列美脲與甘精胰島素聯(lián)合吡格列酮對(duì)比，兩者在改善胰島素抵抗方面基本相似，都能有效降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白，但聯(lián)合格列美脲組胰島素的用量更少、血糖達(dá)標(biāo)所需的時(shí)間更短、BMI的增加更少、低血糖的發(fā)生率更小〔12〕。另一項(xiàng)關(guān)于胰島素促泌劑無效后使用甘精胰島素聯(lián)合格列美脲及羅格列酮治療糖尿病患者的研究〔13〕顯示，該方案能顯著降低血糖和HbA1c，而且β細(xì)胞功能也能得到恢復(fù)，其治療效果跟諾和靈30R替代治療效果相似。

有研究結(jié)果〔14〕表明，地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療方案在幫助患者改善血糖的同時(shí)也能更好地恢復(fù)β細(xì)胞功能，較大程度的改善患者的血脂譜，患者低血糖發(fā)生率低且短時(shí)間內(nèi)使用不導(dǎo)致體重增加。另外有研究〔15〕顯示，甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療2型糖尿病患者，在有效降低低血糖發(fā)生率的同時(shí)還能很好地增加患者胰島素的敏感性、減少胰島素的抵抗性，同時(shí)還可以改善糖尿病患者氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡狀態(tài)。還有一項(xiàng)研究〔16〕顯示，阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可以降低初診老年糖尿病患者的全身炎癥狀態(tài)，并且能改善其血管功能及減少血管并發(fā)癥的發(fā)生。也有研究〔17〕認(rèn)為對(duì)于口服降糖藥物無效的老年2型糖尿病患者來說，地特胰島素聯(lián)合阿卡波糖的治療方案能發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，能明顯提高療效并幫助改善患者的腎功能。

2.2基礎(chǔ)胰島素+腸促胰素類 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔18〕發(fā)現(xiàn)，口服藥物治療血糖不達(dá)標(biāo)的患者單用甘精胰島素治療HbA1c降低1.6%～2.0%、低血糖發(fā)生率為15.79%，而加用西格列汀治療的患者HbA1c降低2.5%～3.0%、血糖達(dá)標(biāo)率為87%、低血糖發(fā)生率為4.76%。另一項(xiàng)歷時(shí)16 w的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔19〕發(fā)現(xiàn)，地特胰島素聯(lián)用西格列汀組血糖達(dá)標(biāo)率較對(duì)照組聯(lián)用瑞格列奈高20%，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間較對(duì)照組早2～3 d，BMI減少1～1.5 kg/m2，血脂及胰島β細(xì)胞功能均有改善，而對(duì)照組BMI及血脂有上升趨勢。有研究〔20〕認(rèn)為，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用DPP-4抑制劑的治療效果并不比基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用其他口服降糖藥物或預(yù)混胰島素30/70聯(lián)用DPP-4抑制劑的治療效果差且低血糖發(fā)生概率低，同時(shí)血糖控制平穩(wěn)、體質(zhì)量能得到有效控制、胰島素用量減少、胰島功能和胰島素抵抗指數(shù)、血壓、血脂也有所改善，并且未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎功能損害的問題。但有報(bào)道〔21〕稱，西格列汀和維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用會(huì)增加血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)納入了4 348例受試者的基礎(chǔ)胰島素與GLP-1類似物聯(lián)合應(yīng)用的薈萃分析〔22〕顯示，GLP-1類似物單藥治療組與胰島素單藥治療組相比，HbA1c進(jìn)一步下降0.1%，同時(shí)其體重平均下降5.66 kg，低血糖發(fā)生率亦明顯低于胰島素治療組。而GLP-1類似物與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用后與胰島素單藥治療的降糖療效比較，聯(lián)合治療組患者比胰島素單藥治療組的HbA1c進(jìn)一步下降0.44%，聯(lián)合治療組平均體重下降約3.22 kg，低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生概率與胰島素單藥治療組無明顯區(qū)別。所以GLP-1類似物與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用后可以在降低血糖同時(shí)顯著減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2.3基礎(chǔ)胰島素+SGLT-2 一項(xiàng)周期3～12個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析〔23〕顯示，與安慰劑對(duì)比，每種口服降糖藥物都能不同程度的降低HbA1c，且對(duì)體重、血壓、低血糖和生殖道感染的影響不同，但均沒有增加泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)調(diào)查分析還發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑在降低糖化血紅蛋白的同時(shí)還具有減輕體重、降低血壓、減少低血糖發(fā)生的優(yōu)點(diǎn)，但是卻有增加生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)。Wilding等〔24〕對(duì)達(dá)格列凈為期104 w的研究表明，對(duì)24 h注射胰島素的劑量大于30單位，加用或不加用口服降糖藥治療后，血糖仍舊欠佳的2型糖尿病患者聯(lián)用達(dá)格列凈后，在不增加低血糖發(fā)生率的同時(shí)，能達(dá)到血糖改善、體重減輕、胰島素劑量減少的目的。Neal等〔25〕一項(xiàng)周期為52 w的胰島素聯(lián)用坎格列凈加或不加用其他口服降糖藥的臨床研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

綜上，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合各種口服降糖藥物的治療方案均能有效地降低糖尿病患者的血糖、HbA1c水平，但在體質(zhì)量、BMI、血脂、胰島素劑量、低血糖風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)方面具有差異。

3 預(yù)混胰島素

目前預(yù)混胰島素被絕大部分中國2型糖尿病患者作為胰島素治療的首選方案。預(yù)混胰島素作為混合型胰島素，其制劑中含有短效胰島素和中效胰島素兩種成分，不僅可以控制餐前血糖，也可以降低餐后血糖，可發(fā)揮餐前餐后血糖雙向控制的作用〔26〕。對(duì)于老年人，每日2次注射胰島素與多次胰島素注射相比，其依從性及臨床可操作性較好，且對(duì)肝腎功能無影響。一項(xiàng)Meta分析〔27〕顯示，預(yù)混胰島素在改善餐后血糖和降低體質(zhì)量方面作用與甘精胰島素相當(dāng)，但在低血糖發(fā)生率方面，甘精胰島素組低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生概率明顯小于預(yù)混胰島素組。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)也顯示預(yù)混胰島素治療方案在低血糖發(fā)生率方面較單用胰島素或基礎(chǔ)胰島素加用口服藥治療方案高。

4 皮下多次胰島素注射與胰島素泵持續(xù)輸注

相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，胰島素泵治療是通過持續(xù)的皮下輸注胰島素來降低血糖，并根據(jù)患者的進(jìn)食需求調(diào)整負(fù)荷量，因此這種治療方式基本符合正常人胰島素的分泌模式〔28〕。一項(xiàng)Meta分析〔29〕顯示，胰島素泵治療與皮下多次胰島素注射治療的方式一樣，都能良好的控制2型糖尿病患者的空腹血糖及餐后血糖，同時(shí)還可以減少胰島素抵抗，但是使用胰島素泵治療的患者血糖合格所用的時(shí)間相對(duì)較少，對(duì)比多次胰島素注射治療的患者，平均大概少2.74 d，所用胰島素的劑量也相對(duì)較少，大概少7.78單位，而且低血糖發(fā)生率也明顯低于多次胰島素注射組，約減少了69%。胰島素泵治療不僅能有效降低血糖，還能為患者減少或避免每日多次皮下注射所帶來的疼痛和不便，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量，但是胰島素泵留置針頭的弊端也使患者的依從性降低。相關(guān)研究〔30〕也表明，與多次胰島素注射相比，采用胰島素泵的方式價(jià)格更昂貴，是多次胰島素注射治療的3.9倍。

5 結(jié) 語

總之，當(dāng)多種口服降糖藥物失效時(shí)，應(yīng)及時(shí)采用胰島素治療，不論是單用胰島素治療、胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療、預(yù)混胰島素治療還是多次皮下注射胰島素或胰島素泵治療方案均能有效降低糖尿病患者血糖，且每種胰島素治療方案有其各自的特點(diǎn)，在臨床上需要根據(jù)糖尿病患者的具體情況(如經(jīng)濟(jì)條件好的上班患者可以選擇甘精聯(lián)合西格列汀治療，體重超標(biāo)的患者可以選擇甘精聯(lián)合二甲雙胍治療，肝腎功能不全的患者可以選擇預(yù)混胰島素治療，血糖較高的住院患者可以選擇胰島素泵強(qiáng)化治療等)，綜合臨床療效、安全性、健康經(jīng)濟(jì)學(xué)等多方面因素，選擇合適的胰島素治療方案進(jìn)行個(gè)體化治療。

1International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas〔M〕.7th ed.Brussels：International Diabetes Federation，2015:5.

2Simon D.Epidemiolgical features of type 2 diabetes 〔J〕.Rev Prat，2010；60(4):469-73.

3Klein O，Lynge J，Endahl L，etal.Albumin bound basal insulin anal-ogues(insulin detemir and NN344)：comparable time-actionprofilesbut less variability than insulin glargine in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Obes Metab，2007；9(5)：1274-82.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014；30(10)：447-98.

5Turner RC，Cull CA，F(xiàn)righi V，etal.Glycemic control with diet，sulfonylurea，metformin，or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus：progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49)—UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group〔J〕.JAMA，1999；281(21)：2005-12.

6Yki-jarivnen H，Dressler A，Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes〔J〕. Diabetes Care，2000；23(8)：1130-6.

7Havelund S，Plum A，Ribel U，etal. The mechanism of protraction of insulin detemir，a long-acting，acylated analog of human insulin〔J〕. Pharm Res，2004；21(8)：1498-504.

8譚 玲，穆 林，劉 蕾.基礎(chǔ)胰島素治療藥物地特胰島素與甘精胰島素療效及安全性比較〔J〕.中國新藥雜志，2011；(21)：2119-22.

9中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)〔J〕.藥品評(píng)價(jià)，2012；9(1)：42-4.

10辛 月，祝 練.胰島素聯(lián)合西格列汀對(duì)比聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者的效果評(píng)價(jià)〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013；33(24)：2063-6.

11文明姬.二甲雙胍的不良反應(yīng)與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)〔J〕.中國藥業(yè)，2014；(16)：62-4.

12洪世華，吳菊琴，柯瑞瓊，等.甘精胰島素聯(lián)合格列美脲對(duì)比聯(lián)合吡格列酮治療新診斷2型糖尿病的療效觀察〔J〕.中國糖尿病雜志，2014；22(12)：1113-5.

13李蕊芳.甘精胰島素聯(lián)合格列美脲及羅格列酮治療磺脲類繼發(fā)性失效的2型糖尿病療效及β細(xì)胞功能變化〔J〕.臨床合理用藥雜志，2011；4(17)：4-5.

14袁 莉，黎慧清，汪 英，等.地特胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療新診斷2型糖尿病患者療效及安全性的觀察〔J〕.中華糖尿病雜志，2012；20(5)：349-51.

15區(qū)島良，陳世雄.甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者胰島功能的影響〔J〕.藥物評(píng)價(jià)研究，2016；39(1)：101-4.

16邱文娟，徐 春，楊雪梅.地特胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療口服降糖藥失效的老年2型糖尿病患者的療效分析〔J〕.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015；(2)：101-2.

17郭玉卿，張趁茹，楊愛格，等.基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合阿卡波糖對(duì)初診老年糖尿病患者血糖水平及并發(fā)癥的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016；22(9)：879-82.

18阮 勇，譚擎纓，王秀景，等.西格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病臨床觀察〔J〕.藥物流行病學(xué)雜志，2014；(5)：273-4.

19范慧潔.基礎(chǔ)胰島素與二肽基肽酶-4抑制劑聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015；(7)：913-4.

20康姚潔，王 煊.胰島素聯(lián)合治療的新選擇——基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑〔J〕.藥品評(píng)價(jià)，2015；12(23)：28-32.

21鄒大進(jìn).二肽基肽酶IV抑制劑類降糖藥的臨床認(rèn)識(shí)〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014；34(10)：952-8.

22Eng C，Kramer CK，Zinman B，etal.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2014；384(9961)：2228-34.

23Mearns ES，Sobieraj DM，White CM，etal.Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes：a network meta-analysis〔J〕.PLoS One，2015；10(4)：e0125879.

24Wilding JP，Woo V，Rohwedder K，etal.Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin：efficacy and safety over 2 years〔J〕.Diabetes Obes Metab，2014；16(2)：124-36.

25Neal B，Perkovic V，De ZD，etal.Efficacy and safety of canagliflozin，an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2，when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2015；38(3)：403-11.

26崔 岱，劉 超.預(yù)混胰島素在糖尿病治療中的現(xiàn)狀〔J〕.國際內(nèi)科學(xué)雜志，2009；36(1)：19-22.

27陳開杰，俞惠翻，房光萃，等.甘精胰島素對(duì)比預(yù)混胰島素治療2型糖尿病療效與安全性的Meta分析〔J〕.中國藥房，2016；27(3)：354-7.

28Potti LG，Haines ST.Continuous subcutaneous insulin infusion therapy：A primer on insulin pumps〔J〕.J Am Pharmac Assoc，2009；49(1)：1-13.

29賈海燕，文世林.胰島素泵與多次胰島素強(qiáng)化治療初發(fā)2型糖尿病患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010；10(8)：991-7.

30Bolli GB，Kerr D，Thomas R，etal.Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous subcutaneous insulin infusion (lispro) in type 1 diabetes：a randomized open parallel multicenter study〔J〕.Diabetes Care，2009；32(7)：1170-6.

〔2017-02-13修回〕

(編輯 郭 菁)

R589.1

A

1005-9202(2017)22-5711-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.102

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170823)；湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程培養(yǎng)項(xiàng)目資助；湖南省中醫(yī)藥管理局2015年重點(diǎn)項(xiàng)目(201533)；湖南省教育廳2016年項(xiàng)目(160546)；湖南省科技廳項(xiàng)目(2015JC3011，2015JC3018)；湖南省衛(wèi)計(jì)委2015年計(jì)劃項(xiàng)目(B2015-70)；長沙市2017年科技計(jì)劃項(xiàng)目(長財(cái)企指〔2017〕53，kq1701054)

1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院

2 湖南省兒童醫(yī)院麻醉科

李強(qiáng)翔(1970-)，男，博士后，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病研究。

王夢婕(1991-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病研究。